家族性高膽固醇血癥家系成員血脂水平與冠心病的相關(guān)性

林裕鋒 黃幸紅 陳冬玲 黎楊楊 許秋桂

作為臨床常見的脂類代謝異常疾病，家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）主要指的是遺傳因素、單基因所致的血漿膽固醇水平升高病理現(xiàn)象，患者表現(xiàn)為不同程度角膜弓、皮膚黃色瘤等，部分合并動脈粥樣硬化[1]。FH病因機(jī)制復(fù)雜，考慮是遺傳、環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果[2]。FH具有家族聚集性的特點，為常染色體顯性遺傳，是早發(fā)冠心病患者的主要原因。絕大多數(shù)的家族性高膽固醇血癥患者是單一等位基因突變所致。FH患者多伴隨血清TC與LDL-C的升高，突變基因及基因突變嚴(yán)重程度不同，其臨床表型也不同，患者多會出現(xiàn)角膜弓、肌腱黃色瘤。根據(jù)基因型的不同可以將FH分為純合子型與雜合子型，前者全球發(fā)病率高達(dá)1/100萬，癥狀較后者重，多數(shù)患者經(jīng)藥物治療或血漿分離置換后效果不佳，預(yù)后較差。大多數(shù)患者在較小年齡便會出現(xiàn)心血管疾病，若治療不及時或處理方案不當(dāng)將會加速患者死亡。近年來有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)FH患者多伴隨膽固醇代謝途徑相關(guān)受體缺陷及酶基因異常，引起高膽固醇血癥，進(jìn)而誘發(fā)一系列相關(guān)癥狀，在動脈粥樣硬化癥及冠心病中有著重要的參與作用[3]，為冠心病的預(yù)測及防治提供了新的思路。為探究FH家系成員血脂水平與冠心病的相關(guān)性，收集于2019年7月—2021年7月期間我院FH 9個家系共102名成員進(jìn)行研究，如下為獲得的研究結(jié)果及相關(guān)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

102名FH 9個家系成員均來源于2019年7月—2021年7月，根據(jù)診斷結(jié)果將患者分為正常組（n=36）、高膽固醇組（n=45）與冠心病組（n=21）。FH家系成員一般資料如表1所示，與正常組及高膽固醇組相比，冠心病組年齡明顯較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；冠心病組與高膽固醇組BMI均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與正常組相比，冠心病高血壓發(fā)生率更高。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有入組研究對象均為FH家系成員；（2）交流無障礙，可配合研究；（3）資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴隨重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷；（2）合并精神類疾?。唬?）癌癥患者；（4）合并全身性感染疾病者；（5）配合度差或未能堅持到研究結(jié)束者；（6）存在免疫系統(tǒng)疾病或凝血障礙者；（7）存在大量飲酒史患者；（8）藥物因素所致的血脂異常。研究前為患者及家屬介紹目的與意義，在知情并了解的基礎(chǔ)上征得患者同意，在知情同意書簽字，醫(yī)學(xué)倫理會查閱申請及相關(guān)項目表示認(rèn)可，并予以支持。

表1 FH家系成員一般資料分析

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）成人血清TC＞7.76 mmol/L，＜18歲血清TC＞6.72 mmol/L；（2）先證或親屬伴隨黃色瘤、角膜弓等癥狀，TC＞15.52 mmol/L同時存在黃色瘤為純合子FH，反之則為雜合子[4]。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 臨床醫(yī)師按照要求對研究對象進(jìn)行病史資料采集及體格檢查。為所有入組對象發(fā)放調(diào)查問卷，調(diào)查項目包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓，了解有無吸煙史、飲酒史及家族史情況。吸煙史：每天吸煙1支以上且持續(xù)1年以上或存在長期吸煙史戒煙時間＜6個月；飲酒史：飲酒頻率每周3次以上，持續(xù)超過1年。

1.3.2 血脂檢測 檢測前患者按照以往飲食習(xí)慣及作息規(guī)律，避免進(jìn)行劇烈運動，檢查前一晚保持清淡飲食，20:00后禁止使用任何食品。指導(dǎo)患者清晨保持空腹?fàn)顟B(tài)，接受外周靜脈血采集，以5 mL為宜。所用賽默飛高速冷凍離心機(jī)Micro17R購自濟(jì)南來寶醫(yī)療器械有限公司，將離心儀處理速率設(shè)置為3 000 r/min，對采集樣本進(jìn)行處理，共處理10 min，對血清予以分離。檢測項目包括血脂指標(biāo)包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）。采用氧化酶法測定TC、TG指標(biāo)，直接一步法測定LDL-C、HDL-C水平，脂蛋白a（lipopolysaccharide protein a，LP a）（免疫比濁法）檢測，檢測試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析及檢驗均在SPSS 22.0軟件包上完成，研究涉及的計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗和秩和檢驗，計量資料以（±s）表示，行F檢驗，采用Spearman相關(guān)性分析對血脂及冠心病關(guān)系予以分析，繪制受試者工作特征曲線，計算AUC，檢驗結(jié)果評估以0.05為衡量界限，P＜0.05則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血脂水平比較

檢測三組血脂指標(biāo)，結(jié)果顯示冠心病組、高膽固醇組TC、TG、LDL-C、LP（a）均高于正常組，冠心病組與高膽固醇組比較前者高于后者，三組HDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳細(xì)結(jié)果如表2所示。

表2 三組血脂水平比較 （±s）

表2 三組血脂水平比較 （±s）

注：與正常組比較，*P＜0．05，與高膽固醇組比較，^P＜0．05。

2.2 血脂水平與冠心病相關(guān)性分析

經(jīng)過Spearson相關(guān)性分析，可以發(fā)現(xiàn)LDL-C、LP（a）與冠心病呈現(xiàn)出明顯正相關(guān)（r=0.535，0.529，P＜0.05）。

3 討論

作為常染色體顯性遺傳性疾病，F(xiàn)H多在發(fā)生角膜弓后就診，機(jī)制如下：細(xì)胞膜上LDL-C受體缺乏或嚴(yán)重不足，導(dǎo)致LDL代謝異常，常伴隨皮膚多部位黃色瘤。我國人群中FH患病率為0.18%，以雜合子FH較為常見。臨床診斷多需要與家族史、臨床檢查結(jié)果及表現(xiàn)等進(jìn)行綜合分析，早發(fā)冠心病家族史、存在黃色瘤、角膜弓等人群是可疑患病人群。臨床針對FH尚無特效根治手段，強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)，并予以血脂控制，延緩并改善血管病變進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)FH雜合子在50歲后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險明顯升高[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，角膜弓的形成多與脂質(zhì)成分在角膜毛細(xì)血管基質(zhì)中的沉積有關(guān)，由于脂質(zhì)成分中含有大量膽固醇，容易形成動脈粥樣硬化，其發(fā)生機(jī)制與冠心病具有一定的相似性[6]。從本研究結(jié)果看，不同組別間冠心病組年齡最高、且BMI高于其他兩組，提示年齡及體質(zhì)量為FH 冠心病的高危因素，與以往學(xué)者研究結(jié)果一致。

目前臨床普遍認(rèn)為肝臟過度生成極低密度脂蛋白是FH的主要發(fā)病機(jī)制，其會引起脂質(zhì)沉積、胰島素抵抗，影響到機(jī)體對LDL顆粒、殘粒的清除能力，誘發(fā)血漿TG、TC升高，使得HDL-C降低。研究對比了三組血脂指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)與正常組相比高膽固醇及冠心病組TC、TG及LDL-C、LP（a）明顯較高，體現(xiàn)了上述血脂指標(biāo)在冠心病中的參與作用。經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)LDL-C、LP（a）與冠心病呈現(xiàn)出明顯正相關(guān)（r=0.535，0.529，P＜0.05），提示FH家系成員血脂與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。作為血脂指標(biāo)重要組成，LDL-C主要功能為膽固醇的轉(zhuǎn)運，在動脈粥樣硬化行程中有著重要的作用，LDL-C高表達(dá)會損傷到心血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞將LDL-C吞噬，經(jīng)過氧化形成氧化型的低密度脂蛋白，長此以往會沉積于血管壁，誘發(fā)心血管疾病的產(chǎn)生[7]。冠心病風(fēng)險隨LDL-C累積暴露增加而增加，幾乎呈線性關(guān)系，且獨立于中年LDL-C水平；冠心病風(fēng)險在時間加權(quán)平均LDL-C水平為100 mg/dL時開始增加，明顯低于目前的治療閾值。因此，延遲輕中度LDL-C水平升高的年輕成人的降脂治療（目前指南認(rèn)可），不僅不利于心血管疾病預(yù)防，還可能導(dǎo)致心血管風(fēng)險累積。雖然目前尚未在年輕成人中進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗，以明確在降脂治療后動脈粥樣硬化性心血管疾病事件風(fēng)險是否會減少，但孟德爾隨機(jī)化研究表明這種益處是存在的。此外，對家族性高膽固醇血癥患者的研究表明[8]，他汀類藥物對預(yù)防年輕成人的動脈粥樣硬化是安全有效的。如果能對年輕成人的高脂血癥進(jìn)行更積極的干預(yù)，就可能更有效地降低冠心病的發(fā)病率。以往有學(xué)者認(rèn)為LDL-C單純評估血脂異常敏感性低，存在一定的局限性[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)LDL-C中存在載脂蛋白ApoAI及ApoB，其能夠從組織中對膽固醇進(jìn)行逆向轉(zhuǎn)運，參與了抗動脈粥樣硬化，對FH冠心病有著較高的預(yù)測價值，評估FH冠心病風(fēng)險的作用優(yōu)于TC、TG[10]。將LDL-C水平控制在指南推薦的理想范圍內(nèi)患者仍存在心血管事件殘留風(fēng)險。近年來研究表明，Lp（a）升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病，包括冠心病、缺血性腦卒中、外圍血管疾病及鈣化性主動脈瓣狹窄等疾病的獨立危險因素。高Lp（a）水平與更高的心血管殘留風(fēng)險相關(guān)，成為近年來備受關(guān)注的血脂干預(yù)潛在新靶點之一。Lp（a）主要在肝臟中合成，與ApoB結(jié)合后進(jìn)入血液，既往研究證實其是心血管疾病的獨立影響因素[11]。血清Lp（a）水平升高會導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加，本研究對比各組Lp（a）水平顯示冠心病組、高膽固醇組LP（a）均高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），體現(xiàn)了Lp（a）評估冠心病的價值。在晚期穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中，Lp（a）與冠脈低衰減斑塊（壞死核心）的加速進(jìn)展有關(guān)。這可以解釋Lp（a）與心肌梗死高殘留風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，為Lp（a）作為動脈粥樣硬化的治療靶點提供了進(jìn)一步的支持。Lp（a）的促血栓形成和促炎作用被認(rèn)為可導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，引起斑塊破裂和動脈粥樣硬化血栓形成事件。當(dāng)FH患者LP（a）＞240.50 mg/L，提示心血管疾病風(fēng)險明顯增加，這是因為與非FH相比，F(xiàn)H患者遺傳易感性更強(qiáng)[12]。研究[13]認(rèn)為冠心病多由冠狀動脈管腔狹窄、閉塞所致，患者多伴隨心肌缺血,與遺傳因素、年齡、糖尿病以及精神壓力大等因素相關(guān)。通常對于高脂蛋白血癥患者經(jīng)他汀類藥物治療后能夠降低LDL-C水平，但患者仍存在心血管疾病風(fēng)險即殘余危險，有學(xué)者[14]建議加強(qiáng)LDL-C指標(biāo)尤其是其主要成分載脂蛋白的檢測能夠評估冠心病風(fēng)險。冠心病常表現(xiàn)為家族聚集性。冠心病患者其子女發(fā)生冠心病的危險性比無冠心病者的子女高5～7倍，且子女發(fā)生冠心病的時間比父母早。但這并不意味著有冠心病家族史的人群均會發(fā)生冠心病。針對FH家族史人群，要定期體檢，及早對癥治療，同時要積極地控制危險因素，科學(xué)運動防止冠狀動脈粥樣硬化的形成，降低血壓以及患病的風(fēng)險。但基于研究時間及現(xiàn)有條件的限制，收集樣本量較少，有待進(jìn)一步大規(guī)模研究，且觀察指標(biāo)相對單薄，后續(xù)研究應(yīng)引入載脂蛋白指標(biāo)，挖掘其臨床價值，更好的服務(wù)于臨床。

由上可知，F(xiàn)H家系成員血脂水平與冠心病密切相關(guān)，其中LDL-C、LP（a）對冠心病預(yù)測價值更高，應(yīng)加強(qiáng)血脂指標(biāo)監(jiān)測，及早干預(yù)治療，降低FH家系成員冠心病風(fēng)險。