系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心臟瓣膜病變的超聲心動(dòng)圖特征及危險(xiǎn)因素分析

廖書(shū)生，葉騰，倪顯達(dá)，屠鴻翔，賈志軍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，常常導(dǎo)致多器官的功能損害，影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間。國(guó)內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜損害是SLE 患者較為常見(jiàn)的表現(xiàn)，瓣膜受累主要表現(xiàn)為瓣膜增厚、狹窄、關(guān)閉不全，以及疣狀贅生物（Libman-Sacks 贅生物）形成[1-2]。心臟瓣膜病變較輕的患者臨床上可無(wú)癥狀，但病變嚴(yán)重者可能需要外科手術(shù)，而有贅生物形成的患者心血管栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。有研究認(rèn)為，SLE 患者血液中升高的抗磷脂抗體以及免疫介導(dǎo)的炎癥性反應(yīng)是心臟瓣膜損害的主要因素[3]；也有研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者心臟瓣膜病變的變化與病程、SLE 活動(dòng)、病變嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[4]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)SLE 患者心臟瓣膜病變的具體危險(xiǎn)因素尚缺乏系統(tǒng)研究。本研究旨在通過(guò)多元回歸分析評(píng)估SLE 患者出現(xiàn)心臟瓣膜病變的危險(xiǎn)因素，為臨床診治及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對(duì)象：回顧性納入2005 年1 月至2020 年12 月期間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的104 例SLE 患者，所有患者均符合1997 年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）制定的SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者均行超聲心動(dòng)圖檢查，明確有心臟瓣膜病變者36 例（瓣膜病變組），無(wú)心臟瓣膜病變者68 例（無(wú)瓣膜病變組）。本研究通過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

資料收集：收集患者的年齡、性別、病程、腎臟損害情況，血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體、補(bǔ)體C3 和C4、血清免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM、抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體、狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（ACL）、抗β2-糖蛋白I 抗體（β2-GPI）等實(shí)驗(yàn)室檢查以及超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。病程定義為：確診SLE 至首次超聲心動(dòng)圖檢查的時(shí)間。腎臟損害定義為：血肌酐升高和（或）病理活檢證實(shí)狼瘡性腎炎。

超聲心動(dòng)圖儀器及檢查方法：超聲心動(dòng)圖檢查采 用Philips iE33、EPIQ 7C 型，美 國(guó)GE Vivid 7、E9、E95 型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～5.0 MHz。心臟瓣膜病變的觀察包含瓣膜是否增厚、關(guān)閉不全、狹窄以及是否有贅生物。在至少1 個(gè)瓣膜瓣葉增厚，如二尖瓣、三尖瓣瓣葉厚度超過(guò)3 mm或主動(dòng)脈瓣瓣葉厚度超過(guò)2 mm，或1 個(gè)瓣膜瓣葉厚度超過(guò)上述范圍并伴有瓣葉贅生物和（或）輕度瓣膜反流時(shí)，考慮為瓣膜增厚。使用彩色多普勒血流顯像判斷有無(wú)瓣膜反流及反流程度。瓣膜贅生物定義為異常的、固定的團(tuán)塊回聲并有明確的邊緣。瓣膜狹窄通過(guò)計(jì)算瓣口面積來(lái)確定。

實(shí)驗(yàn)室檢查方法：ESR 采用定量分析毛細(xì)管光學(xué)檢測(cè)法；CRP、D-二聚體、補(bǔ)體C3 和C4、IgG、IgA、IgM 采用免疫比濁法獲得；ANA、ds-DNA 抗體采用間接免疫熒光法測(cè)定；LA 使用凝固法測(cè)定；ACL、β2-GPI 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異；方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)比較組間差異。應(yīng)用單因素和多因素Logistic 回歸分析SLE 患者出現(xiàn)心臟瓣膜病變的危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的一般臨床情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（表1）：104 例SLE 患者中，女性89 例（85.6%），男性15 例（14.4%），平均年齡（35±8）歲；病程為1 個(gè)月～20 年不等；36 例（34.6%）患者有心臟瓣膜病變（瓣膜病變組）。兩組患者的年齡、性別、腎臟損害比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），瓣膜病變組的病程長(zhǎng)于無(wú)瓣膜病變組[（8.4±6.2）年vs.（5.5±5.6）年]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。瓣膜病變組的CRP、D-二聚體水平及LA 陽(yáng)性比例均高于無(wú)瓣膜病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。ESR、補(bǔ) 體C3 和C4、IgG、IgA、IgM水平及ANA、抗ds-DNA 抗體陽(yáng)性比例，兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0 .05）。兩組間ACL、抗β2-GPI 陽(yáng)性比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），但瓣膜病變組3 個(gè)抗體（LA、ACL、抗β2-GPI）均陽(yáng)性的患者比例高于無(wú)瓣膜病變組（13.9% vs.2.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0 .03）。

表1 兩組患者的一般臨床情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（）

表1 兩組患者的一般臨床情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（）

注：ANA：抗核抗體；ds-DNA：雙鏈DNA；LA：狼瘡抗凝物；β2-GPI：β2-糖蛋白I 抗體；ACL：抗心磷脂抗體。*：2 個(gè)抗體指LA 和ACL，或LA 和抗β2-GPI 抗體，或ACL 和抗β2-GPI 抗體；△：3 個(gè)抗體指LA、ACL 和抗β2-GPI 抗體

瓣膜病變組患者的超聲心動(dòng)圖特征：瓣膜病變組36 例患者的表現(xiàn)形式多樣，其中瓣膜增厚伴反流18 例（50.0%），Libman-Sacks 贅生物13 例（36.1%），瓣膜增厚伴狹窄5 例（13.9%）。瓣膜病變以二尖瓣和主動(dòng)脈瓣受累最多見(jiàn)，三尖瓣受累少見(jiàn)，未發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈瓣受累。具體表現(xiàn)如下：（1）18例瓣膜增厚伴反流患者中，單獨(dú)二尖瓣受累10 例，單獨(dú)主動(dòng)脈瓣受累1 例，二尖瓣和主動(dòng)脈瓣同時(shí)累及4 例，二尖瓣和三尖瓣同時(shí)累及3 例；（2）13 例Libman-Sacks 贅生物，8 例位于二尖瓣，2 例位于主動(dòng)脈瓣，1 例位于三尖瓣，1 例二尖瓣和主動(dòng)脈瓣均有贅生物，另有1 例附著于左心室壁。贅生物可單發(fā)或多發(fā)，以多發(fā)粟粒狀多見(jiàn)，也有單發(fā)較大者，贅生物大小3 mm×4 mm 至9 mm×11 mm 不等。贅生物多位于二尖瓣心房側(cè)和主動(dòng)脈瓣動(dòng)脈側(cè)，少數(shù)可見(jiàn)于二尖瓣心室面和瓣下結(jié)構(gòu)。多數(shù)贅生物表面不光滑，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均，部分可因鈣化呈強(qiáng)回聲（圖1）；（3）5 例瓣膜增厚伴狹窄患者中，二尖瓣受累4 例，主動(dòng)脈瓣受累1 例；狹窄程度中度至重度。

圖1 一例存在二尖瓣Libman-Sacks 贅生物患者的超聲心動(dòng)圖特征及術(shù)中和術(shù)后病理組織學(xué)表現(xiàn)

心臟瓣膜病變的危險(xiǎn)因素分析（表2）：將年齡、病程、腎臟損害、血沉、CRP、D-二聚體、補(bǔ)體C3 和C4、IgG、IgA、IgM、ANA 陽(yáng)性、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性、LA 陽(yáng)性、ACL 陽(yáng)性、抗β2-GPI 抗體陽(yáng)性、2 個(gè)抗體（LA 和ACL，或LA 和抗β2-GPI抗體，或ACL 和抗β2-GPI 抗體）陽(yáng)性、3 個(gè)抗體（LA、ACL、抗β2-GPI 抗體）陽(yáng)性進(jìn)行單因素和多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：CRP 升高（OR=1.16，95%CI：1.02～1.30，P=0.02）、LA 陽(yáng) 性（OR=8.00，95%CI：2.15～29.15，P<0.01）、3個(gè)抗體均陽(yáng)性（OR=5.61，95%CI：1.03～30.59，P<0.01）是SLE 患者出現(xiàn)心臟瓣膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 SLE 患者心臟瓣膜病變危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

3 討論

SLE 是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性炎癥疾病，心血管系統(tǒng)是最常受累的靶器官之一，心臟損害是晚期SLE 患者的主要致死因素之一[6]。國(guó)外有研究表明，心臟瓣膜病變?cè)赟LE 患者中較為常見(jiàn)，發(fā)生率達(dá)40%，嚴(yán)重的瓣膜疾病會(huì)增加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也是造成SLE 患者預(yù)后不良的主要因素[7]。本研究104 例SLE 患者中，36 例有心臟瓣膜病變，發(fā)生率約34.6%，與既往研究結(jié)果相仿。

SLE 患者心臟瓣膜受累的主要表現(xiàn)有：瓣膜增厚、狹窄、關(guān)閉不全和Libman-Sacks 贅生物，其中以瓣膜增厚和關(guān)閉不全最為常見(jiàn)；瓣膜受累以二尖瓣和主動(dòng)脈瓣最多見(jiàn)，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道結(jié)果相似。Libman-Sacks 贅生物是SLE 患者心臟瓣膜病變的特征性表現(xiàn)，最初于1924 年由Libman 和Sacks 兩位學(xué)者所報(bào)道[8]，也被稱作非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎或非典型疣狀心內(nèi)膜炎。典型的Libman-Sacks 贅生物通常較細(xì)小，直徑1～4 mm，呈粟粒狀，多發(fā)呈排地附著于二尖瓣心房側(cè)和后瓣葉、主動(dòng)脈瓣動(dòng)脈側(cè)，也可位于瓣膜表面和交界處，很少位于腱索、乳頭肌和心室表面。當(dāng)二尖瓣前后葉均受累時(shí)，可表現(xiàn)為特殊的“對(duì)吻征”。近年來(lái)隨著對(duì)該病的認(rèn)識(shí)加深，也有一些不典型病例的報(bào)道，有累及三尖瓣和腱索的巨大贅生物[9-10]。本研究中也有1例孤立性累及二尖瓣后葉P2 區(qū)的巨大贅生物，合并二尖瓣中重度反流，導(dǎo)致患者出現(xiàn)心力衰竭表現(xiàn)，進(jìn)行外科切除術(shù)和瓣膜成形術(shù)，術(shù)后隨訪預(yù)后良好。本研究中另有1 例贅生物位于左心室腔的心內(nèi)膜表面，經(jīng)內(nèi)科治療后消除。多發(fā)細(xì)小的贅生物可經(jīng)內(nèi)科規(guī)范治療后消除或減輕。

目前SLE 患者心臟瓣膜損害的確切機(jī)制尚不清楚。有文獻(xiàn)認(rèn)為，SLE 患者血液中的抗磷脂抗體升高是心臟瓣膜受損的促發(fā)因素，這可能是ACL 和抗β2-GPI 抗體與血小板及內(nèi)皮細(xì)胞等膜磷脂發(fā)生免疫反應(yīng)，激活免疫復(fù)合物和補(bǔ)體并在心內(nèi)膜表面沉積，長(zhǎng)期反復(fù)的慢性炎癥導(dǎo)致瓣膜纖維化和鈣化，從而造成瓣膜狹窄、關(guān)閉不全等表現(xiàn)[11]。對(duì)SLE 患者心臟瓣膜病變的病理檢查也發(fā)現(xiàn)，Libman-Sacks贅生物由免疫復(fù)合物、單核細(xì)胞、蘇木素小體、纖維蛋白和血小板血栓堆積構(gòu)成。本研究中1 例患者病理組織學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)贅生物內(nèi)包含鈣化和較多的單核細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和粘液樣變性，同時(shí)還存在膽固醇結(jié)晶體，這可能是單核細(xì)胞吞噬其周圍組織后崩解的產(chǎn)物，這將增加贅生物的脆性而易于脫落，從而造成栓塞事件發(fā)生。

本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，CRP 升高、LA 陽(yáng)性、3 個(gè)抗體（LA、ACL、抗β2-GPI 抗體）均陽(yáng)性是SLE 患者發(fā)生心臟瓣膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外一項(xiàng)納入1 656 例SLE 患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體陽(yáng)性是SLE 患者發(fā)生心臟瓣膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.13，95% CI：2.31～4.24），其中又以LA陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)最高（OR=5.88，95% CI：2.92～11.84），ACL 次之（OR=3.28，95% CI：2.06～5.22）[12]。我國(guó)趙久良等[13]的研究也證實(shí)，抗磷脂抗體陽(yáng)性是原發(fā)性抗磷脂綜合征（APS）患者發(fā)生血栓事件的高危因素；該研究結(jié)果顯示，3 個(gè)抗體陽(yáng)性明顯增加APS 患者血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.17，95% CI：1.12～9.09）。這些研究結(jié)果均表明，抗磷脂抗體在SLE 患者心臟瓣膜受損過(guò)程中發(fā)揮核心作用，是預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。CRP 是體內(nèi)炎癥水平的檢測(cè)指標(biāo)，CRP 水平升高表明SLE 患者處于疾病活動(dòng)期，這與心臟瓣膜病變一致。

既往有研究認(rèn)為，SLE 心臟瓣膜病變與患者的病程和年齡有關(guān)[3]。本研究結(jié)果顯示，兩組間的性別、年齡、腎臟損害比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，瓣膜病變組的病程明顯長(zhǎng)于無(wú)瓣膜病變組，但經(jīng)多因素回歸分析后，病程不是心臟瓣膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能與本研究?jī)H回顧性分析研究資料、病例的入選尚存在一定偏倚有關(guān)；并且，本研究入選的患者是癥狀相對(duì)嚴(yán)重的住院患者，其確切的發(fā)病時(shí)期與超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)間存在差異。

綜上所述，SLE 患者中心臟瓣膜病變的發(fā)生率較高，心臟瓣膜病變的表現(xiàn)形式多樣，超聲心動(dòng)圖是觀察和隨訪心臟瓣膜病變的有效檢查手段[14]。CRP 升高、LA 陽(yáng)性、3 個(gè)抗體（LA、ACL、抗β2-GPI 抗體）均陽(yáng)性是SLE 患者發(fā)生心臟瓣膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著對(duì)SLE 的認(rèn)識(shí)加深和治療水平的提高以及SLE 患者臨床過(guò)程發(fā)生改變和生存期延長(zhǎng)，表現(xiàn)為心臟瓣膜病變的患者也可能會(huì)發(fā)生變化，亟需進(jìn)行多中心、前瞻性的大規(guī)模臨床隊(duì)列研究，以探討SLE 患者心臟瓣膜病變的發(fā)生機(jī)制和危險(xiǎn)因素，為臨床治療策略和預(yù)后評(píng)估提供證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突