孕早期無癥狀稽留流產(chǎn)的識別

王欣宓，孫麗芳*，王立芳，王永軍

稽留流產(chǎn)是指胚胎或胎兒已死亡滯留宮腔內(nèi)未能及時自然排出[1]。近年來，稽留流產(chǎn)的發(fā)病率為1.34%，且呈逐年上升趨勢[2]。當(dāng)稽留流產(chǎn)發(fā)生時，雖胚胎已停止發(fā)育，但胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞可以繼續(xù)釋放人絨毛膜促性腺激素β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)等激素[3]，早期常無癥狀或僅有類似先兆流產(chǎn)的表現(xiàn)。臨床觀察中還發(fā)現(xiàn)有一部分稽留流產(chǎn)患者開始無任何癥狀，超聲提示有胎芽、胎心，當(dāng)孕12周行超聲測定胎兒頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency,NT)厚度時卻發(fā)現(xiàn)早已發(fā)生胚胎停育?；袅鳟a(chǎn)時間越長，胚胎組織機(jī)化與子宮壁粘連越緊密[1]，行刮宮術(shù)越易發(fā)生宮內(nèi)殘留、內(nèi)膜損傷、不孕等并發(fā)癥[4]；稽留時間過長可能發(fā)生凝血功能異常，嚴(yán)重時導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[1]，從而發(fā)生多器官功能衰竭等危及患者生命。因此，如何在孕早期及時識別無癥狀的稽留流產(chǎn)，對減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。本研究試圖尋找與無癥狀稽留流產(chǎn)存在相關(guān)性的孕早期血清學(xué)及超聲指標(biāo)，通過對其動態(tài)監(jiān)測以達(dá)到早診早治的目的。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2018年6月在北京積水潭醫(yī)院產(chǎn)科常規(guī)建檔的無陰道出血和腹痛等癥狀的孕婦共141例，根據(jù)超聲診斷分為稽留流產(chǎn)組70例和正常妊娠組71例(觀察至孕13周超聲提示正常宮內(nèi)活胎)?；袅鳟a(chǎn)的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：① 頭臀長≥7 mm，未見胎心搏動;② 宮內(nèi)妊娠囊平均直徑≥25 mm，未見胚胎;③ 宮內(nèi)妊娠未見卵黃囊，2周后仍然未見胚胎和胎心搏動;④ 宮內(nèi)妊娠可見卵黃囊，11 d后仍未見胎心搏動。本文孕周以整數(shù)表示，如孕9+0～9+6周稱為9周。

入組條件：① 月經(jīng)周期規(guī)律；② 年齡24～38 歲；③ 無陰道出血、腹痛等不適癥狀；④ 單胎妊娠，除外異位妊娠、經(jīng)輔助生殖技術(shù)受孕及雙胎妊娠；⑤ 無合并癥及并發(fā)癥，甲狀腺自身抗體為陰性;⑥ 無弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等感染；⑦ 婦科檢查、超聲檢查無器質(zhì)性病變和生殖器官解剖畸形;⑧ 均在孕4～5周首次化驗(yàn)，孕7～8周首次行經(jīng)腹盆腔彩超。

1.2 血清激素水平的測定與超聲指標(biāo)的測量

孕婦于孕4～5周常規(guī)抽靜脈血1次約2～3 mL，離心分離血清，采用美國貝克曼公司的DXI800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定孕酮；采用羅氏601電化學(xué)方法測定促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)；采用雅培I2000化學(xué)發(fā)光法測定β-hCG,并于48 h后再次測定β-hCG，計算出β-hCG 48 h倍增率，計算方法為(48 h后復(fù)測值-原測定值)/原測定值。于孕7～8周常規(guī)經(jīng)腹盆腔彩超檢查1次，測量胎芽長度，并測量妊娠囊大小，取3個徑線的均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組孕婦的年齡、月經(jīng)周期、既往孕次和產(chǎn)次比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)組中胚胎停育孕周為9(8～10)周，最小值7周，最大值13周，≥11周者占15.71%(11/70)?；袅鳟a(chǎn)組中有流產(chǎn)史者占60.00%(42/70),正常妊娠組為42.25%(30/71)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.442，P=0.044)。

表1 兩組一般情況的比較

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較

兩組孕酮、β-hCG、β-hCG 48 h倍增率、TSH、妊娠囊和胎芽大小比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見下頁表2?；袅鳟a(chǎn)組開始有胎心后來無胎心者占28.57%(20/70),一直無胎心者占71.43%(50/70)。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較[P50(P25，P75)]

2.3 與稽留流產(chǎn)相關(guān)性的多因素分析

將稽留流產(chǎn)相關(guān)因素的單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素(流產(chǎn)史、孕酮、β-hCG、β-hCG 48 h倍增率、TSH、妊娠囊大小、胎芽)為自變量，進(jìn)行二項(xiàng)分類Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，TSH、β-hCG 48 h倍增率、妊娠囊大小與無癥狀的稽留流產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)。其中自變量賦值方案如下：β-hCG 48 h倍增率、妊娠囊均按ROC曲線獲得的最佳截斷值分組(β-hCG 48 h倍增率cut off值為1.11，妊娠囊cut off值為2.015 cm)，TSH按2019年我國發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版)[5]中上限值4.0 mIU/L及2011年ATA發(fā)布的指南[6]中孕早期的上限值2.5 mIU/L來分組。結(jié)果顯示，孕4～5周時當(dāng)β-hCG 48 h倍增率<1.11、TSH>4 mIU/L發(fā)生無癥狀稽留流產(chǎn)的風(fēng)險明顯升高；孕7～8周時妊娠囊<2.015 cm時發(fā)生無癥狀稽留流產(chǎn)的風(fēng)險明顯升高(P<0.05)。詳見表3。

表3 與稽留流產(chǎn)相關(guān)性的多因素分析

3 討論

孕早期無癥狀的稽留流產(chǎn)往往不能及時發(fā)現(xiàn)，而當(dāng)發(fā)現(xiàn)時可能已嚴(yán)重危害女性的身心健康[7]?；袅鳟a(chǎn)的原因極其復(fù)雜，可能的原因有染色體異常、母體免疫因素、易栓因素、內(nèi)分泌因素、女性生殖道解剖異常、生殖及非生殖系統(tǒng)感染等，其中內(nèi)分泌異常越來越引起重視[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)在稽留流產(chǎn)組中有流產(chǎn)史者明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。張藝瑋等[9]發(fā)現(xiàn)在稽留流產(chǎn)患者中有人工流產(chǎn)史的明顯增多，且人工流產(chǎn)次數(shù)越多，發(fā)生稽留流產(chǎn)的可能性越大。由于流產(chǎn)使子宮內(nèi)膜受到損傷，不利于孕卵著床，胚胎發(fā)育受到限制。

孕酮在孕早期主要來自妊娠黃體，對受精卵的著床、維持子宮內(nèi)膜、松弛子宮平滑肌、改善子宮的血供和免疫調(diào)節(jié)等起著重要作用,孕酮分泌不足可能引起流產(chǎn)[10]。在孕早期孕酮水平比較穩(wěn)定，各孕周間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11],可作為判斷黃體功能和胎盤發(fā)育的一個可靠指標(biāo)。過低的孕酮水平可能預(yù)示著不良妊娠結(jié)局(如異位妊娠、自然流產(chǎn)等)[12-13]。在我們的多因素分析中孕酮與無癥狀稽留流產(chǎn)之間并無關(guān)聯(lián)，這與很多研究結(jié)果有所不同[14]。湯萍萍等[15]發(fā)現(xiàn)孕早期胚胎停育組與正常妊娠組的孕酮差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在發(fā)現(xiàn)胚胎停育前1周內(nèi)孕酮明顯低于正常妊娠組。孟晶晶等[11]發(fā)現(xiàn)在不同的孕周,單獨(dú)檢測孕酮水平并不一定是預(yù)測妊娠結(jié)局的有效指標(biāo)。因此,孕早期首次查孕酮值正常可能并不預(yù)示著此次有良好的妊娠結(jié)局，需結(jié)合其他檢查綜合判斷，必要時需再次復(fù)查孕酮。

hCG是由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，由α和β亞單位組成，孕6～8周血清β-hCG水平每天以66%的速度增長，其主要功能是使月經(jīng)黃體轉(zhuǎn)化為妊娠黃體并刺激形成孕酮，如果血清β-hCG水平不足，可引起妊娠黃體功能不良而導(dǎo)致流產(chǎn)[1]。然而在相同孕周，不同孕婦測定的β-hCG差異較大。因此我們增加了β-hCG 48 h倍增率，結(jié)果顯示只有當(dāng)β-hCG 48 h倍增率<1.11時與無癥狀稽留流產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)。杜為強(qiáng)等[16]在正常組與稽留流產(chǎn)組之間比較β-hCG 倍增率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，孕婦在孕早期首次檢測血β-hCG后建議48 h后復(fù)測，得出β-hCG 48 h倍增率，從而評估胚胎發(fā)育情況。

TSH是腺垂體分泌的重要激素，刺激甲狀腺細(xì)胞的發(fā)育、合成與分泌甲狀腺素，是評估甲狀腺功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)，甲狀腺功能減退時TSH會增高[17]。甲狀腺功能減退可致流產(chǎn)等多種不良妊娠結(jié)局[1]。TSH升高可以造成內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，影響胎盤等機(jī)體組織器官的代謝，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯、稽留流產(chǎn)的發(fā)生[18]。本研究顯示當(dāng)血清TSH>4 mIU/L時與無癥狀的稽留流產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)。很多研究表明TSH升高與稽留流產(chǎn)存在明顯關(guān)聯(lián)性[19-20]。故考慮TSH為預(yù)測稽留流產(chǎn)的重要指標(biāo)，建議在孕早期常規(guī)篩查TSH，必要時補(bǔ)充甲狀腺素，從而可能降低稽留流產(chǎn)的發(fā)生率。

3種激素間也存在著相互影響。hCG促使妊娠黃體的形成并刺激分泌孕酮[1]，hCG因其α亞單位與TSH相似，具有刺激甲狀腺的作用，增多的甲狀腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[21]；孕酮在妊娠期子宮內(nèi)膜、肌層等生理變化中起重要作用，維持正常妊娠，有利于滋養(yǎng)細(xì)胞生長，維持hCG的正常分泌[1]；TSH升高可引起內(nèi)分泌紊亂，可能影響孕酮的分泌。

超聲檢查是稽留流產(chǎn)的最終確診手段。孕6周或血清β-hCG達(dá)3 000 mIU/mL時經(jīng)腹超聲可以在宮內(nèi)探及孕囊，孕7周可檢測到胎芽及胎心搏動，經(jīng)陰道超聲可以更早幾日，如孕囊直徑>20 mm仍沒見卵黃囊或胎芽則要警惕流產(chǎn)可能[22]。張瑜等[23]提出在保胎成功組中，于孕6～10周每周測量孕囊大小均大于失敗組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)無癥狀稽留流產(chǎn)者在孕7～8周超聲檢查時部分是有胎心的(28.57%)，而在孕12周超聲測定NT厚度時才確診稽留流產(chǎn)，確診孕周≥11周者占15.71%。還發(fā)現(xiàn)孕7～8周妊娠囊≤2.015 cm時與無癥狀的稽留流產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)。故當(dāng)孕早期超聲提示妊娠囊偏小時，即便有胎芽及胎心搏動，可結(jié)合血清激素水平，必要時2周后復(fù)查超聲，以便更早地發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)。

綜上所述，孕早期測定血清孕酮、β-hCG、TSH水平及超聲測量妊娠囊大小對無癥狀稽留流產(chǎn)的早期識別發(fā)揮重要作用，后期應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，從而建立孕早期無癥狀稽留流產(chǎn)相關(guān)危險因素的預(yù)測模型。