銀屑病對女性妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局影響的系統(tǒng)評價與Meta分析

黃婉蓉，高睿，秦朗，耿龍*

銀屑病是一種由免疫、遺傳等多種因素介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，全世界的患病率約為2%～4%[1]。與歐美國家相比，我國銀屑病的患病率較低，但近年來呈持續(xù)上升趨勢。1984年我國首次展開的大規(guī)模銀屑病流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國患病率約為0.17%[2]；2008年我國開展的6省銀屑病流行病學(xué)調(diào)查則顯示患病率已上升至0.47%[3]。我國一項研究表明女性銀屑病患者首次發(fā)病年齡更早，超過半數(shù)在40歲前發(fā)病[4]，即許多患者發(fā)病時正處于育齡期。

隨著我國生育政策的逐步開放，育齡期女性的生育需求也正在逐年增加。作為一種慢性炎癥性疾病，銀屑病對女性妊娠的影響成為了亟待討論的熱點問題。然而，受研究樣本量的限制和混雜因素的影響，針對這一問題的研究結(jié)果存在矛盾。銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)又稱關(guān)節(jié)型銀屑病，是銀屑病的一種特殊亞型[5]，既往有研究關(guān)注了PsA對女性妊娠及胎兒結(jié)局的影響，但各研究結(jié)果并不一致[6-7]。近年來，針對這一問題國內(nèi)外有多篇大樣本的隊列研究發(fā)表[8-9]，需要對上述Meta分析加以更新。本研究旨在綜合現(xiàn)有研究證據(jù)，通過系統(tǒng)評價與Meta分析探究各種類型銀屑病對女性妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局的影響。

1 資料與方法

本系統(tǒng)評價與Meta分析方法參考了Cochrane手冊提供的標(biāo)準(zhǔn)化方法，結(jié)果報告根據(jù)Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA)指南進(jìn)行。

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索策略在文獻(xiàn)檢索開始之前被制訂，2名作者依據(jù)檢索策略獨(dú)立檢索PubMed，Web of Science，Cochrane Library，中國知網(wǎng)，萬方及維普數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括“psoriasis”“psoriasis vulgaris”“pregnancy”“pregnancy outcome”“銀屑病”“妊娠結(jié)局”“胎兒結(jié)局”等，方法為高級檢索，檢索時間范圍為建庫至2021年9月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 研究類型：隊列研究；② 研究內(nèi)容：探究銀屑病對妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局的影響；③ 研究對象：暴露組為患有銀屑病的妊娠期女性，有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；對照組為健康妊娠女性；④ 結(jié)局指標(biāo)：包括剖宮產(chǎn)、妊娠并發(fā)癥(如妊娠期高血壓、子癇前期/子癇、妊娠期糖尿病、胎膜早破、產(chǎn)科出血)、妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、自然流產(chǎn)、死產(chǎn))及胎兒結(jié)局(出生低體重、出生高體重、小于胎齡兒、大于胎齡兒、5 min Apgar評分<7分、先天畸形)等，排除人工終止妊娠；⑤ 文獻(xiàn)信息齊全，包含作者、發(fā)表年份、國家、暴露組和對照組納入標(biāo)準(zhǔn)、暴露組和對照組妊娠人次、明確的結(jié)局指標(biāo)及各組出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)局的人次等信息；⑥ 文獻(xiàn)語種限英文及中文，發(fā)表時間截止于2021年9月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 重要的研究數(shù)據(jù)缺失；② 主要結(jié)局指標(biāo)缺失；③ 非原始研究；④ 數(shù)據(jù)重復(fù)(如多項納入了重復(fù)的數(shù)據(jù)，則只納入數(shù)據(jù)最多的1項研究)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取

由2名作者獨(dú)立根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，分3個步驟進(jìn)行：① 閱讀標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；② 閱讀全文，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并記錄理由；③ 2名作者核對篩選結(jié)果，如存在爭議與第3位作者討論直至得出一致結(jié)果。 參考PICOS原則制作隊列研究信息提取表。內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、暴露組人群特征、暴露組妊娠人次、對照組人群特征、對照組妊娠人次、結(jié)局指標(biāo)、各組出現(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的人次、校正的混雜因素。若重要信息不明，嘗試與通信作者聯(lián)絡(luò)，如仍無法獲得則排除該文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

使用 Newcastle-Ottawa 量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對納入的隊列研究進(jìn)行質(zhì)量評價。該量表由8個條目組成，分為“選擇”“比較”“暴露”三大類，每個條目可被評1顆星，“比較”這一類最多可評2顆星。納入的研究可被評為 1～9顆星，如評分≥6顆星，為該研究質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Revman 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。選擇相對危險比(risk ratio，RR)和95%CI作為隊列研究的結(jié)局指標(biāo)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Q檢驗和I2統(tǒng)計量評估研究的異質(zhì)性。Q檢驗用來評估研究間的偶然異質(zhì)性，P<0.1認(rèn)為異質(zhì)性存在。I2<50%認(rèn)為存在輕度異質(zhì)性，I2≥50%認(rèn)為異質(zhì)性明顯。P<0.1或I2≥50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。如異質(zhì)性存在，通過亞組分析或逐個刪除納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析以判斷異質(zhì)性來源。如納入文獻(xiàn)≥10 篇，使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，如漏斗圖上的點不對稱表明發(fā)表偏倚存在，反之認(rèn)為無明顯的發(fā)表偏倚；如納入文獻(xiàn)<10篇，不進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻(xiàn)1 026篇,具體包括：PubMed(n=614)、Web of Science(n=175)、Cochrane database(n=1)、中國知網(wǎng)(n=69)、萬方(n=125)、維普(n=42)，其中英文790篇，中文236篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，獲得文獻(xiàn)726篇。其中704篇在閱讀文題、摘要后被排除，6篇在閱讀全文后被排除。共16篇文獻(xiàn)[6-21]符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，被納入Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)基本信息與質(zhì)量評價

納入的16篇文獻(xiàn)[6-21]均探究了銀屑病對妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局的影響，暴露組共包含27 185次銀屑病合并妊娠，對照組共包含7 860 643次健康妊娠(Wdowiak-Filip A等[8]的研究對照組為非銀屑病輔助生殖孕婦)。有10篇文獻(xiàn)[8-10,12-15,17,19-20]暴露組為銀屑病(不合并PsA)患者，有6篇文獻(xiàn)[6-7,11,16,18,21]暴露組為銀屑病合并PsA患者。納入的研究涵蓋7個國家，均對年齡等混雜因素進(jìn)行了校正。具體信息詳見表1。 納入的16篇文獻(xiàn)有2篇[11,17]NOS評分為5顆星；2篇[10,16]NOS評分為6顆星；5篇[7,13-15,19]NOS評分為7顆星；2篇[8,18]NOS評分為8顆星；5篇[6,9,12,20-21]NOS評分為9顆星，總體質(zhì)量較高。具體信息詳見下頁表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 銀屑病與妊娠結(jié)局

本研究共納入的16篇文獻(xiàn)涵蓋了剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、自然流產(chǎn)等10個妊娠結(jié)局，詳見表3，總體的Meta分析結(jié)果顯示，暴露組孕婦剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、子癇前期/子癇發(fā)生率高于對照組孕婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。暴露組孕婦自然流產(chǎn)、產(chǎn)科出血、羊水異常和胎膜早破發(fā)生率與對照組孕婦相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。銀屑病與剖宮產(chǎn)相關(guān)性的Meta分析結(jié)果見下頁圖2，銀屑病與子癇前期/子癇相關(guān)性的Meta分析結(jié)果見下頁圖3。在針對剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期/子癇、妊娠期糖尿病、胎膜早破的Meta分析中，均存在較為明顯的異質(zhì)性。我們采用逐步刪除每篇文獻(xiàn)的方式進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性并不來源于具體某一篇文獻(xiàn)。

圖2 銀屑病與剖宮產(chǎn)相關(guān)性Meta分析的森林圖

表3 妊娠結(jié)局的Meta分析結(jié)果匯總

本研究依據(jù)納入文獻(xiàn)暴露因素的不同，設(shè)置了不合并PsA和合并PsA兩個亞組。亞組分析結(jié)果顯示結(jié)局的異質(zhì)性明顯降低。不合并PsA亞組中暴露組孕婦剖宮產(chǎn)、子癇前期/子癇的發(fā)生率與對照組孕婦比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；合并PsA亞組中暴露組孕婦早產(chǎn)、死產(chǎn)、子癇前期/子癇的發(fā)生率與對照組孕婦比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。針對早產(chǎn)和子癇前期/子癇結(jié)局，我們通過漏斗圖進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示早產(chǎn)結(jié)局的Meta分析存在發(fā)表偏倚，子癇前期/子癇結(jié)局的Meta分析發(fā)表偏倚不明顯。

2.4 銀屑病與胎兒結(jié)局

本研究共納入的16篇文獻(xiàn)涵蓋了出生低體重、出生高體重、小于胎齡兒、大于胎齡兒等6個胎兒結(jié)局，詳見下頁表4，總體的Meta分析結(jié)果顯示，暴露組出生低體重、出生高體重、小于胎齡兒發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。暴露組大于胎齡兒、5 min Apgar評分<7、先天畸形發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。銀屑病與出生低體重相關(guān)性的Meta分析結(jié)果見69頁圖4。在針對出生低體重和大于胎齡兒的Meta分析中存在較為明顯的異質(zhì)性，采用逐步刪除每篇文獻(xiàn)的方式進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性并不來源于具體某一篇文獻(xiàn)。

圖3 銀屑病與子癇前期/子癇相關(guān)性Meta分析的森林圖

圖4 銀屑病與出生低體重相關(guān)性Meta分析的森林圖

表4 胎兒結(jié)局的Meta分析結(jié)果匯總

亞組分析結(jié)果顯示結(jié)局的異質(zhì)性明顯降低。不合并PsA亞組中暴露組出生高體重的發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；合并PsA亞組中暴露組出生低體重和小于胎齡兒的發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。由于納入的文獻(xiàn)數(shù)目少于10篇，各結(jié)局指標(biāo)均未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

銀屑病作為一種多因素導(dǎo)致的慢性炎癥性皮膚病，在育齡期女性中發(fā)病率逐年升高且呈現(xiàn)年輕化趨勢。育齡期女性生育健康是人口健康問題更是人口發(fā)展問題，近年來受到社會、國家的廣泛關(guān)注，因此銀屑病女性的妊娠期管理策略成為學(xué)界關(guān)注的熱點問題。直至目前，銀屑病對妊娠結(jié)局和胎兒結(jié)局的影響仍存在爭議，許多研究結(jié)果顯示銀屑病和不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，但仍有學(xué)者認(rèn)為銀屑病對妊娠并無影響[10]。深入探究銀屑病對妊娠的影響，精確到銀屑病的具體類型和不同的妊娠結(jié)局指標(biāo)，有利于皮膚科醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生更有針對性地對銀屑病孕婦進(jìn)行管理，從而做到早期識別、早期干預(yù)。

既往發(fā)表的一項系統(tǒng)評價與Meta分析探究了銀屑病與不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系，對剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇和子癇前期等8個妊娠結(jié)局和死胎、高出生體重、低出生體重等5個胎兒結(jié)局進(jìn)行了分析，得出了銀屑病女性剖宮產(chǎn)發(fā)生率較健康孕婦高，而子癇和子癇前期、早產(chǎn)等其他妊娠結(jié)局與健康孕婦比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論[22]。但該研究僅納入了7篇原始文獻(xiàn)，且未根據(jù)研究特征進(jìn)行亞組分析，無法反映目前針對這一問題的最新研究進(jìn)展。本研究系統(tǒng)檢索了2021年9月之前發(fā)表的所有的相關(guān)文獻(xiàn)，納入了來自7個不同國家的16篇隊列研究，排除了質(zhì)量較低或其他類型的文獻(xiàn)。針對暴露組是否合并PsA，本研究將暴露組分為兩個亞組，設(shè)立了10個妊娠結(jié)局和6個胎兒結(jié)局并對其進(jìn)行了科學(xué)的亞組分析，大大降低了研究的異質(zhì)性，提高了結(jié)論的全面性和科學(xué)性。

本研究結(jié)果顯示，銀屑病可能對女性妊娠結(jié)局和胎兒結(jié)局造成不良影響。銀屑病可增加孕婦的剖宮產(chǎn)率，增加早產(chǎn)、死產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、子癇前期/子癇等不良妊娠結(jié)局和胎兒出生低體重、出生高體重、小于胎齡兒等不良胎兒結(jié)局的風(fēng)險，但對自然流產(chǎn)、產(chǎn)科出血、羊水異常、胎膜早破、大于胎齡兒、新生兒5 min Apgar評分<7、先天畸形無明顯影響。亞組分析的結(jié)果顯示，合并PsA亞組表現(xiàn)出在某些方面更明顯的影響，如剖宮產(chǎn)、出生高體重這兩項結(jié)局指標(biāo)，但對于妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、小于胎齡兒和出生低體重，似乎不合并PsA亞組的統(tǒng)計學(xué)差異更為明顯。這可能與尋常型銀屑病和PsA的發(fā)病機(jī)制并不完全相同有關(guān)，但這一結(jié)果還需要未來的研究加以驗證。有研究將銀屑病孕婦分為輕度(定義為在孕前3個月或孕期只進(jìn)行局部治療)和重度(定義為在孕前3個月或孕期接受系統(tǒng)藥物或生物制劑治療)進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)重度銀屑病孕婦的剖宮產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇前期/子癇的比值比更高，證明了重度銀屑病和不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[16]。與輕度亞組相比，重度亞組在早產(chǎn)和胎兒低出生體重方面差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。這種差異可能是由于系統(tǒng)藥物和生物制劑的使用造成的。研究還發(fā)現(xiàn)，重度銀屑病孕婦的肥胖、吸煙、抑郁的比例更高，推測不良生活習(xí)慣與其疾病復(fù)發(fā)和不良妊娠結(jié)局有一定的關(guān)聯(lián)。此外，有研究認(rèn)為妊娠狀態(tài)下，銀屑病的嚴(yán)重程度可能會減輕，這提示銀屑病與妊娠的影響可能是相互的[23]?；诖?，銀屑病合并妊娠是一種需要皮膚科醫(yī)生與婦產(chǎn)科醫(yī)生共同關(guān)注的疾病。結(jié)合臨床，皮膚科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分關(guān)注銀屑病婦女的妊娠過程及結(jié)局并及時調(diào)整干預(yù)策略，加強(qiáng)全面管理并督促其改變生活方式，密切監(jiān)測妊娠期銀屑病的活動度，關(guān)注疾病再發(fā)風(fēng)險，盡量采用局部治療的方式以規(guī)避系統(tǒng)治療或生物制劑治療給孕婦和胎兒帶來的風(fēng)險。婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)對妊娠合并銀屑病患者做好孕期監(jiān)測，從而早期識別妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險并進(jìn)行干預(yù)。必要時應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科討論以制定最佳的管理方案。

本研究仍存在一定的局限性。一方面，對妊娠結(jié)局的分析結(jié)果存在較為明顯的異質(zhì)性，限制了結(jié)果的可信度，需要更為謹(jǐn)慎地解釋不良妊娠結(jié)局與銀屑病之間的關(guān)系。為了降低研究的異質(zhì)性，本研究對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了一一排除，結(jié)果顯示異質(zhì)性并不來源于某一具體文獻(xiàn)，遂根據(jù)是否合并PsA進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，整體異質(zhì)性得到了一定程度的降低，但組間異質(zhì)性仍較為明顯?？赡苁且驗樵佳芯康南拗疲疚臒o法對銀屑病的其他亞型(如膿皰型和紅皮病型)進(jìn)行分組研究，亞組內(nèi)仍存在一定的方法異質(zhì)性。另一方面，本研究無法對銀屑病共病等因素進(jìn)行校正，且妊娠結(jié)局受到多種混雜因素的影響，如肥胖、既往妊娠史、不良生活習(xí)慣等，這些混雜因素可能是文章臨床異質(zhì)性的來源。此外，本研究納入的部分原始研究類型不明確，本研究根據(jù)其暴露組與對照組的設(shè)置及整體分析方案將其歸為隊列研究，有造成偏倚的風(fēng)險。作為基于人群的循證醫(yī)學(xué)研究，本文同樣無法闡明銀屑病對妊娠影響的可能機(jī)制。上述問題需要未來大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步探究，高質(zhì)量的基礎(chǔ)研究也可能對解釋這一問題提供幫助。

綜上，本系統(tǒng)評價與Meta分析的結(jié)果顯示銀屑病可能增加孕婦的剖宮產(chǎn)率，增加早產(chǎn)、死產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、子癇前期/子癇等不良妊娠結(jié)局和胎兒出生低體重、出生高體重、小于胎齡兒等不良胎兒結(jié)局的風(fēng)險，對臨床工作有一定的指導(dǎo)意義。皮膚科醫(yī)生與婦產(chǎn)科醫(yī)生需要充分協(xié)作對妊娠合并銀屑病患者進(jìn)行管理。本研究結(jié)果需要未來大樣本的前瞻性臨床研究加以驗證。