恩度聯(lián)合NP與GP方案治療晚期肺腺癌的效果及對血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

劉芳芳 李笑天

（1.赤峰市醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，內(nèi)蒙古 赤峰，024000；2.赤峰市醫(yī)院腫瘤介入科，內(nèi)蒙古 赤峰，024000）

肺癌為一種常見的惡性腫瘤疾病。其中，肺腺癌為肺癌中高發(fā)疾病類型，多數(shù)肺腺癌患者確診時，已為Ⅲ-Ⅳ期，失去了好的治療時機，增加了疾病治療難度，主要治療方式是化療和對癥支持等保守治療，以延長癌癥患者的生存期。晚期肺腺癌患者以中老年居多，通常伴有各器官的衰竭，治療藥物代謝速度較慢，往往不能耐受晚期化療。因此，積極采取合理有效的治療措施，對改善患者不良的治療預(yù)后及提高生活質(zhì)量具有重要意義。目前，國內(nèi)外鉑類抗腫瘤藥物聯(lián)合其他化療藥是臨床腫瘤化療中應(yīng)用最為廣泛的一線方案。針對晚期肺腺癌的化療，往往采取吉西他濱+順鉑（Gemcitabine + cis-Dichlorodiamineplatinum，GP）方案化療，兩種藥物聯(lián)合能有效干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，聯(lián)合破壞DNA修復(fù)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而這種治療方案在化療過程中容易引發(fā)許多不良反應(yīng)，這導(dǎo)致患者耐受性降低，預(yù)后不佳。因此，需要尋找一種有效的聯(lián)合治療方案。恩度是我國具有民族自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類抗腫瘤血管靶向藥物，在腫瘤患者應(yīng)用中耐受性好，且聯(lián)合化療藥物應(yīng)用后并未明顯增加不良反應(yīng)。本研究中，臨床提出分別給予晚期肺腺癌患者實施恩度結(jié)合GP、恩度結(jié)合NP方案治療，評價不同方案的應(yīng)用效果。

1 材料與分析

1.1 臨床資料

選取2018年3月～2021年8月赤峰市醫(yī)院接受治療的晚期肺腺癌患者80例，按隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組40例。對照組中，男性20例，女性20例；年齡32～75歲，平均年齡（45.28±5.62）歲；其中高分化腺癌14例，低分化腺癌18例，未明確分化8例。觀察組中，男性19例，女性21例；年齡31～76歲，平均年齡（45.27±5.79）歲；其中高分化腺癌16例，低分化腺癌20例，未明確分化4例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者對研究知情同意，自愿簽署知情同意書。本研究獲得赤峰市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》中關(guān)于肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②預(yù)計生存期超過3個月者；③重要臟器功能檢查正常或基本正常者；④經(jīng)基因檢測后驅(qū)動基因陰性者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②存在較大手術(shù)傷口未完全愈合者；③處于哺乳期或孕期者；④存在嚴(yán)重感染者；⑤存在本研究用藥不耐受情況；⑥不能正常溝通交流者；⑦短期內(nèi)接受過化療藥物、生物免疫抑制劑或生物免疫制劑過敏者；⑧凝血功能異常者。

1.3 方法

治療前，檢查兩組患者血常規(guī)、心電圖、肝腎功能等無異常。

觀察組實施NP結(jié)合恩度方案治療，NP化療時間8 d，酒石酸長春瑞濱（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990278，規(guī)格：1 mL∶10 mg）用藥劑量25 mg/m，在第1～8天用藥；順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg×5瓶/盒）用藥劑量75 mg/m，于第2～4天用藥；第1天起給予恩度（生產(chǎn)企業(yè)：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg∶3 mL），用藥劑量15 mg/d，靜脈滴注用藥，連續(xù)給藥14 d，間隔7 d重復(fù)用藥。

對照組實施GP結(jié)合恩度治療，吉西他濱（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g×8支）用藥劑量1 000 mg/m，于第1～8天用藥，順鉑與恩度的用藥方法與觀察組相同。間隔7 d重復(fù)用藥。

兩組患者治療周期21 d，連續(xù)用藥2個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療療效：根據(jù)2015年肺癌診療指南評價化療2個周期后療效，借助PET-CT檢查。臨床療效評估分4級，完全緩解：靶病灶消失；部分緩解：靶病灶最長徑線和與基線狀態(tài)減少大于30%；病情穩(wěn)定：病灶最長徑線和與基線狀態(tài)比，減小不足30%，或增大不足20%；病情進展：靶病灶最長徑和與治療開始后記錄到最小靶病灶最長徑和比較增加20%及以上，或出現(xiàn)1個或多個新病灶?？傆行?=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療后兩組患者遠(yuǎn)期效果分析。疾病進展時長的測算以化療為起始點。中位生存期起始和終止時間分別為化療開始、死亡，取之間的平均數(shù)。③兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平改善比較。分別于患者化療前、化療2個周期結(jié)束后進行血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測，包括細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）、及癌胚抗原（CEA）3項。④比較兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)。采用免疫比濁法檢測兩組患者外周血免疫球蛋白 G（IgG）、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 M（IgA），采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者T細(xì)胞亞群CD、CD、CD、自然殺傷細(xì)胞（NK），計算CD/CD值。⑤統(tǒng)計不良反應(yīng)情況。治療后，統(tǒng)計兩組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、靜脈炎等不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率=（白細(xì)胞減少+胃腸道反應(yīng)+肝腎功能損傷+靜脈炎）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者臨床有效率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療遠(yuǎn)期效果比較

觀察組疾病進展時長、中位生存期明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平改善比較

治療前，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清腫瘤標(biāo)志物水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后免疫球蛋白、T淋巴亞群水平比較

治療前，兩組患者免疫球蛋白、T淋巴亞群水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者免疫球蛋白、T淋巴亞群水平明顯提高，且觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較

治療后，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

3 討論

近年來，恩度逐漸成為癌癥治療的人工合成新型重組人血管內(nèi)皮抑素，該藥主要針對腫瘤新生血管發(fā)揮抑制作用，抑制腫瘤的生長、減少和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。

血清腫瘤標(biāo)志物在疾病早期診斷、觀察療效、預(yù)測治療效果中發(fā)揮著重要作用和指導(dǎo)價值。目前，臨床實驗中對血清腫瘤標(biāo)志物具有高度的敏感性和良好的特異性，處于不同患病階段、不同的疾病類型，患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平也存在差異。因此，臨床可通過檢測血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)變化診斷患者病情。其中CEA本質(zhì)上是一種廣譜性的腺標(biāo)志物，肺腺癌患者血清CEA水平與病期呈正相關(guān)。CYFRA21-1是由人體肺泡上皮細(xì)胞凋亡后所含有的角蛋白碎片降解并轉(zhuǎn)化為可溶性物質(zhì)進入血液而形成，導(dǎo)致血液中的角蛋白升高，是臨床常用腫瘤標(biāo)志物。血清CA125多用于卵巢腫瘤、胰腺癌、腸癌、肺癌等多類型腫瘤疾病進展情況評估，借助CA125水平檢測可實現(xiàn)對腫瘤治療相關(guān)情況的動態(tài)觀察。非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原為細(xì)胞增殖分化等所形成物，也即是細(xì)胞角質(zhì)蛋白，在胰管及肺泡等上皮細(xì)胞中分布較多。若以上細(xì)胞癌變，組織液、血液中分泌較多的非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原，非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原是一個特異性比較高的肺鱗癌指標(biāo)，該物質(zhì)水平可對疾病發(fā)展情況進行監(jiān)測。

曲卓慧等研究中，泵注恩度結(jié)合PP方案在晚期肺腺癌患者中的應(yīng)用效果確切，證實恩度結(jié)合化療方案改善療效顯著。本研究中，治療后兩組患者近期療效基本無差異，這表明NP結(jié)合恩度、GP結(jié)合恩度治療肺腺癌的效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究表明，觀察組實施NP結(jié)合恩度方案治療，血清腫瘤標(biāo)志物低于對照組，免疫球蛋白、T淋巴亞群水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明恩度結(jié)合NP改善血清腫瘤標(biāo)志物療效確切，提高肺腺癌患者免疫功能。分析主要是因為順鉑屬于一種靶向藥物，有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖信號通路使腫瘤細(xì)胞生長靜止，這種藥物輔助治療晚期肺腺癌對腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19片段、糖類抗原125的表達有良好效果。長春瑞濱結(jié)合順鉑可優(yōu)化機體免疫功能，降低體內(nèi)淋巴細(xì)胞總數(shù)，促淋巴細(xì)胞亞群向正常過程重建，促腫瘤細(xì)胞凋亡，激活免疫應(yīng)答，降低體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，重建T細(xì)胞免疫功能。觀察組比對照組獲得了較好的遠(yuǎn)期療效 ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可能因為長春瑞濱藥物為周期特異型藥物，濃度 ＞12 nmol，可阻斷G2-M期，結(jié)合順鉑后相互協(xié)同。而且恩度藥物可直接作用于腫瘤血管有關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞，其穩(wěn)定性良好，作用于腫瘤部位可維持較高血濃度，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤標(biāo)志物水平，提高遠(yuǎn)期療效。觀察組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，本研究還對試驗中出現(xiàn)的一些不良反應(yīng)進行觀察，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這也提示NP結(jié)合恩度方案治療晚期肺腺癌十分安全，分析可能原因是順鉑通過降低毒性、及對劑量限制而減少了化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。秦海運研究中，培美曲塞聯(lián)合恩度一線治療老年晚期肺腺癌的不良反應(yīng)發(fā)生率25.00%，與本文研究結(jié)果基本相符，表明恩度結(jié)合NP治療不良作用輕微，表明恩度結(jié)合NP用藥更為安全。

綜上可知，采用恩度結(jié)合NP的化療治療方法治療晚期肺腺癌患者，臨床效果逐漸得到認(rèn)可，獲得了非常不錯的遠(yuǎn)期效果，具有更顯著臨床應(yīng)用價值。