細(xì)菌病原體的興起

編譯 劉迪一

科學(xué)家能否在下一場(chǎng)大流行形成以前就能預(yù)測(cè)致病微生物現(xiàn)身何處？

薩爾瓦多·阿爾馬格羅-莫雷諾于2017年加入美國(guó)中佛羅里達(dá)大學(xué)并建立實(shí)驗(yàn)室

新冠疫情這樣的災(zāi)難對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)并非新鮮事，而令我們頭疼的是，它們的發(fā)生通常是快速且不可預(yù)測(cè)的：無(wú)害的生物可以因突變成為致命威脅，然后如野火般蔓延，諸如奪走無(wú)數(shù)人生命的鼠疫和霍亂。這兩種疾病都由細(xì)菌引起，而細(xì)菌祖先本無(wú)毒，后代卻演化成了嚴(yán)重的禍害。

我們無(wú)法預(yù)測(cè)未來(lái)，但能通過(guò)研究病原性疾病的過(guò)往吸取許多重要教訓(xùn)。黑死病開(kāi)啟大流行模式，是在鼠疫耶爾森菌（俗稱(chēng)鼠疫桿菌）經(jīng)歷兩次重大變化之后。鼠疫桿菌的前身假結(jié)核耶爾森菌（Yersinia pseudotuberculosis）是一種相對(duì)溫和的腸道病原體，大約在5 000年前，它于歐亞大陸某地轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N致命的、能夠引發(fā)大流行的全身性病原體。演變后的黑死病病原體獲得了通過(guò)呼吸道傳播的能力。鼠疫桿菌的另一次變身則帶來(lái)了一種叫作ymt的基因，使其能通過(guò)跳蚤傳播。

看起來(lái)細(xì)微的遺傳變化讓這種細(xì)菌成功扎根人體，并開(kāi)始在人群中傳播，從而改變?nèi)祟?lèi)歷史：1347年至1351年間，黑死病肆虐歐亞大陸，導(dǎo)致歐洲損失1/3以上人口。

霍亂弧菌是一種水生細(xì)菌，能引起嚴(yán)重腹瀉，與鼠疫桿菌類(lèi)似，也經(jīng)歷了從無(wú)害祖先向“恐怖詛咒”的轉(zhuǎn)變；參與其演化史的要素比鼠疫的更多——其中大多數(shù)基因是從環(huán)境獲得的。

可能導(dǎo)致上述微生物突變的事件就像病原體本身一樣數(shù)量大且種類(lèi)多。過(guò)去幾十年間，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了眾多可調(diào)節(jié)此類(lèi)轉(zhuǎn)變的機(jī)制和因素。這些發(fā)現(xiàn)正幫助我們開(kāi)發(fā)更復(fù)雜的框架用以應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)的病原體，防止它們成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

原本不會(huì)威脅人類(lèi)健康的微生物獲得了侵占和傷害人體的能力，此過(guò)程即為“病原體涌現(xiàn)”。通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)某種微生物——無(wú)須人類(lèi)存在于它生活的環(huán)境里，或在人類(lèi)身上或體內(nèi)無(wú)害生長(zhǎng)——狀態(tài)轉(zhuǎn)變成能夠傷害人類(lèi)，病原體涌現(xiàn)的過(guò)程就算發(fā)生了。

毫無(wú)疑問(wèn)，新型人類(lèi)病原體的涌現(xiàn)是我們面臨的最緊迫的問(wèn)題之一。從業(yè)近二十年，我一直致力于揭示那套推動(dòng)微生物突變的生物學(xué)規(guī)則和演化力量。當(dāng)我還在愛(ài)爾蘭國(guó)立大學(xué)讀研究生時(shí)，我嘗試確定一些被稱(chēng)為“毒力島”（也作“致病島”）的大片段DNA，正是它們將致病性霍亂弧菌與其更無(wú)害的表親們區(qū)分開(kāi)來(lái)。

隨著研究深入，我對(duì)病原體涌現(xiàn)問(wèn)題的興趣與日俱增。此后，我開(kāi)啟了追逐這種復(fù)雜現(xiàn)象的職業(yè)生涯。

a. 細(xì)菌使通過(guò)多種機(jī)制來(lái)獲取致病DNA。“轉(zhuǎn)化”意味著直接從環(huán)境中獲取DNA。當(dāng)有機(jī)體通過(guò)稱(chēng)為共軛菌毛的特殊管狀附屬物交換遺傳信息時(shí)，就會(huì)發(fā)生“共軛”。“轉(zhuǎn)導(dǎo)”由噬菌體介導(dǎo)。b. 許多可移動(dòng)的遺傳元件也可以賦予受體細(xì)胞毒力特征。轉(zhuǎn)座子是“跳躍”基因，會(huì)導(dǎo)致基因組重排，有時(shí)還會(huì)攜帶抗生素耐藥性。毒力島（PAI）是可以編碼定植因子的大塊DNA，常現(xiàn)身于臨床病原菌株中。噬菌體還可攜帶那些編碼毒素或影響發(fā)病機(jī)制所必需因子的毒力基因。共軛轉(zhuǎn)座子（ICE）是在共軛過(guò)程中轉(zhuǎn)移并整合到宿主基因組中的元件。膜囊泡是細(xì)胞膜的擠壓物，形似小球，它們被分泌到環(huán)境中，有的會(huì)攜帶毒力基因

在我初出茅廬之時(shí)，這個(gè)領(lǐng)域也還處于起步階段。當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)是，無(wú)害微生物獲得某些離散的DNA片段，進(jìn)而賦予生物以某種特性，例如毒素產(chǎn)生，或能夠定殖于人類(lèi)宿主。多年來(lái)的新發(fā)現(xiàn)提供了更廣闊的科學(xué)基礎(chǔ)，助我們揭示了“溫良成禍害”與“微生物基因組”之間的關(guān)聯(lián)。此外，我的小組和其他研究團(tuán)隊(duì)都在嘗試確定是哪些生態(tài)因素驅(qū)動(dòng)了對(duì)致病性狀和毒株的選擇。各種新發(fā)現(xiàn)所揭示的聯(lián)系開(kāi)始給我們提供關(guān)鍵工具，有望預(yù)測(cè)導(dǎo)致新型傳染源涌現(xiàn)的事件和驅(qū)動(dòng)因素，這對(duì)于疾病的成功管理和控制至關(guān)重要。

病原體涌現(xiàn)的遺傳途徑

病原體涌現(xiàn)是一種動(dòng)態(tài)、復(fù)雜且多因素參與的現(xiàn)象，涉及各種遺傳適應(yīng)和生態(tài)驅(qū)動(dòng)因素的相互作用。微生物為演化而生，諸如霍亂弧菌和鼠疫桿菌擁有極其復(fù)雜的演化機(jī)制，能夠從環(huán)境中獲取DNA片段，積累突變，從而以人類(lèi)等多細(xì)胞生物絕無(wú)可能實(shí)現(xiàn)的方式來(lái)適應(yīng)新環(huán)境，它們甚至像是進(jìn)化機(jī)器。

通過(guò)基因水平/側(cè)向轉(zhuǎn)移獲得新基因的過(guò)程將極大影響病原體涌現(xiàn)。人類(lèi)只能將基因垂直地代代相傳，微生物卻能夠以水平傳遞方式彼此交換大量遺傳信息，加速演化。微生物從身邊“同行”或周?chē)h(huán)境獲得遺傳物質(zhì)后，會(huì)涌現(xiàn)一些毒力特征。這些特征通常被編碼于可移動(dòng)的遺傳元件里，例如質(zhì)粒、毒力島或噬菌體——它們作為水平獲得的因子，在環(huán)境中四處游走，之于病原體的涌現(xiàn)可謂意義重大。了解這些機(jī)制的復(fù)雜性和豐富性，將有助于我們找到恰當(dāng)方法探測(cè)新涌現(xiàn)的病原體，以及開(kāi)發(fā)監(jiān)測(cè)平臺(tái)。

微生物可從環(huán)境中攝取質(zhì)粒。長(zhǎng)期以來(lái)，這種環(huán)狀DNA分子的水平攝取被認(rèn)為與毒素及抗生素抗性等致病性狀的獲得有關(guān)，甚至是導(dǎo)致新型病原體涌現(xiàn)的根源，例如原本無(wú)害的環(huán)境耶爾森菌得到毒性質(zhì)粒，成為有毒菌株，它的質(zhì)粒則被稱(chēng)呼為耶爾森菌毒力質(zhì)粒（pYV），新版本毒菌能克服宿主的防御機(jī)制并定殖于淋巴組織。前文提到的大片段DNA毒力島通常編碼對(duì)定殖能力至關(guān)重要的基因。例如，引發(fā)大流行的霍亂弧菌菌株包含幾個(gè)主要的毒力島，其中一個(gè)編碼一種稱(chēng)為“毒素共調(diào)節(jié)菌毛”的重要腸道定殖因子。噬菌體是有能力感染細(xì)菌的病毒，同時(shí)也必須寄生于活菌內(nèi)，在某些情況下可整合至宿主基因組并賦予宿主細(xì)胞新的特征。有幾種病原體正是以噬菌體為主要工具實(shí)現(xiàn)致病力的。噬菌體導(dǎo)致大腸桿菌0157:H7產(chǎn)生毒性，并擁有了引發(fā)流行?。ǔ鲅阅c炎）的能力。此外，噬菌體還將霍亂毒素（腹瀉的緣由）賦予了霍亂弧菌。

并非上述所有元件都直接從周?chē)h(huán)境獲取，例如共軛轉(zhuǎn)座子（ICE）的轉(zhuǎn)移通過(guò)細(xì)菌共軛實(shí)現(xiàn)。此過(guò)程需要產(chǎn)生連接兩個(gè)細(xì)菌細(xì)胞并允許它們交換遺傳物質(zhì)的細(xì)胞外附屬物，即共軛菌毛。ICE通常編碼提供針對(duì)抗生素抗性的基因，幫助細(xì)菌在定殖過(guò)程中戰(zhàn)勝競(jìng)爭(zhēng)者，提高其在宿主內(nèi)的存活率。插入序列和轉(zhuǎn)座子是小的“跳躍”元件，可在基因組內(nèi)“跳躍”并插入不同位置。轉(zhuǎn)座子主要圍繞抗生素抗性相關(guān)基因移動(dòng)。有趣的是，插入序列不同于攜帶和轉(zhuǎn)移毒力相關(guān)基因的毒力島或質(zhì)粒，它主要通過(guò)插入基因來(lái)破壞基因。這種字面意義上的DNA移動(dòng)會(huì)導(dǎo)致基因組重排，從而改變基因表達(dá)。整合子是一種運(yùn)動(dòng)性的DNA分子，可有效捕獲和表達(dá)來(lái)自環(huán)境的外源性基因。整合子所捕獲的主要是與抗生素耐藥性相關(guān)的基因，也有一部分可增強(qiáng)毒力和定殖能力。

霍亂弧菌是霍亂的病原體，通常生活在水生生態(tài)系統(tǒng)中。人類(lèi)通過(guò)食用被其污染的食物或水而感染。一旦進(jìn)入小腸，霍亂弧菌就會(huì)生長(zhǎng)毒素共調(diào)節(jié)菌毛，分泌霍亂毒素。為取食足夠的脂肪酸，霍亂孤菌分泌更多的霍亂毒素，這會(huì)導(dǎo)致電解質(zhì)失衡，進(jìn)而引起腹瀉

除了這些典型的水平基因轉(zhuǎn)移模式，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了其他轉(zhuǎn)移機(jī)制，它們可能在細(xì)菌病原體涌現(xiàn)的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。膜囊泡是細(xì)胞膜的擠出物，外形似小球，被分泌至環(huán)境中的它們攜帶細(xì)胞內(nèi)容物，以及關(guān)鍵的DNA。近期有研究顯示，來(lái)自致病性大腸桿菌的膜囊泡可能含有編碼毒力因子的基因，這些基因可致非致病性大腸桿菌菌株的細(xì)胞毒性增加。此外，最近發(fā)現(xiàn)的基因轉(zhuǎn)移因子（GTA）還包含另一種潛在的水平基因轉(zhuǎn)移模式：GTA為細(xì)菌提供“獨(dú)家”服務(wù)，將其隨機(jī)的DNA片段包裝并注入受體細(xì)胞。

避免自我破壞

有眾多機(jī)制和載體可助細(xì)菌從環(huán)境獲得新特征，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)可能的重大飛躍，即成為病原體。但生命體的演化并非有的放矢，突變也可能將細(xì)菌引向歧途——獲得外來(lái)基因片段會(huì)破壞微生物的生理機(jī)能。鑒于此，大量研究者都致力于確定有利于微生物演化的環(huán)境和條件。

事實(shí)證明，細(xì)菌對(duì)它們獲得和表達(dá)的基因非常挑剔。這種基因改組受到各類(lèi)復(fù)雜細(xì)胞過(guò)程的控制。病原體必須小心平衡基因的獲取和表達(dá)，新獲得的基因可能有助于其定居人類(lèi)宿主，但不加選擇地?cái)z取和同化有害基因會(huì)危及它們的生存。為此，細(xì)菌設(shè)計(jì)了復(fù)雜的方法用以調(diào)節(jié)DNA獲取和基因表達(dá)。相比有利于維持和表達(dá)獲得性基因的整合子，DNA同化是會(huì)受到抑制的——要么通過(guò)CRISPR-Cas系統(tǒng)降解傳入的DNA，要么通過(guò)外源基因沉默子阻止其基因表達(dá)。CRISPR-Cas系統(tǒng)作為一種劃時(shí)代的基因編輯工具受到媒體廣泛關(guān)注，不過(guò)它們最初的功能是細(xì)菌用于降解外來(lái)DNA片段的防御機(jī)制。

有趣的是，研究人員最近發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas系統(tǒng)可以防止與病原體涌現(xiàn)相關(guān)的特定基因簇的建立。例如，在小鼠感染肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）期間，靶向莢膜多糖基因的 CRISPR-Cas 序列會(huì)阻止這一呼吸道病原體被包裝，最終使得感染無(wú)法建立。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋為什么許多主要人類(lèi)病原體的基因組內(nèi)缺少CRISPR-Cas系統(tǒng)。

基因沉默是另一種被細(xì)菌廣泛使用以控制可能與毒力相關(guān)的新基因表達(dá)的方法——細(xì)菌使用外源沉默蛋白結(jié)合新基因，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)表達(dá)的抑制。這種機(jī)制最大程度減小了與外源DNA失控表達(dá)相關(guān)的潛在負(fù)面影響。大腸桿菌內(nèi)的HN-S等蛋白質(zhì)是獲得毒力基因的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，具有相似功能和演化起源的蛋白質(zhì)也出現(xiàn)于多種主要的人類(lèi)病原體中，如結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）和銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）。

一些細(xì)菌病原體是從無(wú)害的祖先進(jìn)化而來(lái)的，例如：鼠疫耶爾森菌是腺鼠疫的病原體，它通過(guò)獲得三個(gè)質(zhì)粒 pCP1、pMT1 和 pPla 以及許多插入序列而進(jìn)化；霍亂弧菌獲得了編碼霍亂毒素的CTXphi噬菌體和兩個(gè)毒力島VPI-1和VPI-2；志賀氏菌在獲得 pINV 毒力質(zhì)粒以及三個(gè)毒力島（ SHI-1、SHI-2 和 SHI-3）后，便獲得了入侵宿主、生存和擴(kuò)散所必需的分子

毒力適應(yīng)性

如果成為病原體所需要的只是獲得一些可移動(dòng)的遺傳元件，為什么只有少數(shù)菌株會(huì)引發(fā)人類(lèi)疾?。?/p>

賦予霍亂弧菌致病性狀的可移動(dòng)遺傳元件能很容易地做交換，而且在霍亂流行地區(qū)廣泛存在。然而，許多非致病性霍亂弧菌菌株也編碼了這些遺傳元件和發(fā)展出霍亂所必需的噬菌體，可它們依然無(wú)毒無(wú)害——真正能制造大流行的霍亂弧菌就那一種，它們有何特別之處？

這個(gè)問(wèn)題困擾了我的整個(gè)研究生生涯。那會(huì)兒我正研究水平獲得的DNA在霍亂弧菌中的作用，但直到我成為達(dá)特茅斯學(xué)院的博士后研究員，我才開(kāi)始全面、細(xì)致地探索它。我基于數(shù)據(jù)做出了這樣一種推測(cè)：那些以致病菌形態(tài)出現(xiàn)的菌株具備獨(dú)特基因構(gòu)成，為可移動(dòng)遺傳元件提供了“肥沃土壤”。幾年后，我有了自己的實(shí)驗(yàn)室，并與同事發(fā)現(xiàn)，致病性霍亂弧菌擁有“毒力適應(yīng)性多態(tài)性”，此類(lèi)變異為它們提供了對(duì)毒力的“預(yù)適應(yīng)”。預(yù)適應(yīng)發(fā)生在細(xì)菌獲得定殖人類(lèi)宿主的能力之前，且不依賴(lài)遺傳物質(zhì)的水平獲取。

除了病原體基因組出現(xiàn)的特定預(yù)適應(yīng)，宿主體內(nèi)的某些突變也在幫助微生物獲得毒力適應(yīng)性特征——此類(lèi)突變被稱(chēng)為“致病適應(yīng)性突變”，通常與微生物所定殖的宿主的組織類(lèi)型、對(duì)新陳代謝所需條件的適應(yīng)或?qū)γ庖呦到y(tǒng)的逃避有關(guān)。致病適應(yīng)性突變之于病原體涌現(xiàn)的重要作用，可引用一典型案例作說(shuō)明，那就是致病性志賀氏菌出現(xiàn)的故事。

志賀氏菌是水源性和食源性的病原體，可導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，來(lái)自與其密切相關(guān)的非致病性共生大腸桿菌，后者需要一種CadA介導(dǎo)的賴(lài)氨酸脫羧酶的催化方可于腸道內(nèi)生長(zhǎng)。然而，CadA會(huì)抑制志賀氏菌毒素的活性。CadA基因的致病適應(yīng)性突變?cè)诟鞣N志賀氏菌身上獨(dú)立發(fā)生，使得其毒素活性不再受抑制，由此，共生大腸桿菌中的致病性志賀氏菌便涌現(xiàn)了。

這些突變還令致病性大腸桿菌得以在新組織中定殖并適應(yīng)新的生態(tài)位。例如，超過(guò)90%的共生大腸桿菌會(huì)表達(dá)一種稱(chēng)為“甘露糖敏感性1型菌毛”的基因，并借助此菌毛定殖腸道。該基因的致病適應(yīng)性突變有助于細(xì)菌更緊密粘附于泌尿道內(nèi)壁，從而改變大腸桿菌可定殖組織的類(lèi)型。這種變化最終導(dǎo)致從腸道共生菌向尿路感染致病菌的演化。其他主要毒力表型（包括對(duì)宿主防御機(jī)制的抗性等）的出現(xiàn)，也與致病適應(yīng)性突變有關(guān)。例如，囊性纖維化患者的肺部易感染共生膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus），后者能很好地適應(yīng)此類(lèi)肺組織，其發(fā)生了大量基因突變，進(jìn)而提高自己在巨噬細(xì)胞內(nèi)的存活率。

上述例子都強(qiáng)調(diào)了獨(dú)特基因組適應(yīng)于病原體涌現(xiàn)的意義——它們與水平獲得的DNA似乎構(gòu)成了驅(qū)動(dòng)這種復(fù)雜現(xiàn)象的主要分子因素。我的大部分研究都圍繞著一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：哪些進(jìn)化力量選擇了這些致病特征？

意外得到的致病性

致病菌進(jìn)化的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)力來(lái)自被掠食。自然環(huán)境下的細(xì)菌必須面對(duì)噬菌體、變形蟲(chóng)等原生動(dòng)物和蛭弧菌等掠食性細(xì)菌的攻擊，竭力求得生存。針對(duì)此類(lèi)威脅的各種防御機(jī)制的演變，也往往會(huì)機(jī)緣巧合地創(chuàng)造一些遺傳“紅利”，使細(xì)菌發(fā)展出有利于向人類(lèi)定殖的毒力特征。例如，嗜肺軍團(tuán)菌（Legionella pneumophila）、大腸桿菌和綠膿桿菌擁有的一部分防御機(jī)制不僅幫助它們避開(kāi)掠食者，更為其定殖人類(lèi)宿主奠定基礎(chǔ)。

由嗜肺軍團(tuán)菌引起的軍團(tuán)病是一種嚴(yán)重的肺部疾病，也是一個(gè)反映毒力“隨機(jī)演化”的典型案例。嗜肺軍團(tuán)菌在淡水水庫(kù)和潮濕土壤里的發(fā)展傳播，取決于它們?cè)谠鷦?dòng)物（如卡氏棘阿米巴原蟲(chóng)）中的生存繁衍。它們的毒力特征因其與水生原生動(dòng)物的相互作用而演化，“隨機(jī)演化”后的病原體更善于在人類(lèi)肺泡的巨噬細(xì)胞內(nèi)生存。可以這么說(shuō)，細(xì)菌大隊(duì)已經(jīng)從它們的真核宿主處獲得了大量基因。例如，嗜肺軍團(tuán)菌的鞘氨醇-1-磷酸裂解酶（LpSpi）在鞘脂生物合成中發(fā)揮著作用，而鞘脂生物合成幾乎不會(huì)出現(xiàn)于細(xì)菌身上，原生動(dòng)物倒是能進(jìn)行這項(xiàng)生化過(guò)程；LpSpi調(diào)節(jié)原生動(dòng)物宿主的新陳代謝，通過(guò)阻止感染后自然發(fā)生的細(xì)胞死亡過(guò)程，以幫助嗜肺軍團(tuán)菌生長(zhǎng)。有趣的是，該基因與它們的真核宿主相關(guān)——這表明了從卡氏棘阿米巴原蟲(chóng)到嗜肺軍團(tuán)菌的水平基因轉(zhuǎn)移。

不光是嗜肺軍團(tuán)菌，整個(gè)軍團(tuán)菌大家族都從真核生物那里獲得了基因。變形蟲(chóng)可能是未來(lái)致病菌們的訓(xùn)練場(chǎng)，因?yàn)樗鼈凅w內(nèi)正蓬勃生長(zhǎng)著多樣化（生態(tài)學(xué)和系統(tǒng)發(fā)生學(xué)意義上的）的細(xì)菌，后者得到的特征將幫助其定殖人類(lèi)，引發(fā)疾病。

鑒于上述種種，我們能夠做出可靠推斷，那就是自然環(huán)境及其居民可以成為最終導(dǎo)致病原體涌現(xiàn)的選擇性媒介。隨著人類(lèi)不斷改變自然環(huán)境，細(xì)菌向人類(lèi)“殖民”道路或許將越發(fā)寬廣。

生態(tài)干擾與病原體

人為的生態(tài)干擾，例如氣候變化或生態(tài)系統(tǒng)污染，正極大影響致病菌的傳播和擴(kuò)散，加速其獲得抗生素耐藥性，增加新病原體涌現(xiàn)的可能性。過(guò)去幾十年間，海洋變暖導(dǎo)致弧菌細(xì)菌總數(shù)及其相關(guān)感染的數(shù)量顯著增加。環(huán)境細(xì)菌中的抗生素耐藥性正急劇增加，這在很大程度上是因?yàn)槿祟?lèi)向農(nóng)場(chǎng)飼料添加抗生素，在果園里施用抗生素以防作物病害。大雨造成的化肥徑流導(dǎo)致河口與湖泊出現(xiàn)藍(lán)藻水華。我們最近發(fā)現(xiàn)，這些水華會(huì)導(dǎo)致弧菌快速增殖生長(zhǎng)。有趣的是，此前一些研究顯示，霍亂病例與孟加拉灣的藍(lán)藻水華存在直接關(guān)聯(lián)。

森林砍伐、城市化和農(nóng)業(yè)擴(kuò)張等用地變化破壞了生物多樣性和食物網(wǎng)結(jié)構(gòu)，也導(dǎo)致棲地碎裂化。人類(lèi)引起的生物棲息地喪失也將包括病原體在內(nèi)的很多非本地物種引入人類(lèi)居所，增加了宿主與病原體的相互作用，最終導(dǎo)致人類(lèi)、家畜和野生動(dòng)物遭逢新疾病。例如，秘魯亞馬孫河流域南部的森林砍伐和土地?cái)_動(dòng)與鉤端螺旋體病和巴爾通體病這兩種人鼠共患病的發(fā)展流行有關(guān)；美國(guó)東北部的森林碎裂化導(dǎo)致人類(lèi)感染萊姆病風(fēng)險(xiǎn)增加，原因在于大量白足鼠活動(dòng)于被人類(lèi)入侵的林區(qū)，而白足鼠又是蜱傳病原體伯氏疏螺旋體，即萊姆病病原體的超級(jí)傳播者；巴西的森林砍伐活動(dòng)已被證明會(huì)影響巴西斑疹熱——由媒介傳播的立氏立克次體引起——感染風(fēng)險(xiǎn)。

過(guò)去80年間的新發(fā)傳染病事件中，大多數(shù)為動(dòng)物傳染病病原體向人類(lèi)宿主的外溢，其中一半以上是由細(xì)菌導(dǎo)致的。然而，除了研究環(huán)境擾動(dòng)如何影響病原體傳播或抗生素耐藥性，很少有學(xué)者會(huì)去調(diào)查這些變化如何“影響細(xì)菌成為致病菌的可能性”或“驅(qū)動(dòng)細(xì)菌獲得新的致病特征”。這是我們當(dāng)前認(rèn)知中還欠缺的內(nèi)容，若能理解其中科學(xué)機(jī)制，我們預(yù)測(cè)和識(shí)別潛在病原體來(lái)源的能力將得到前所未有的提升。

預(yù)測(cè)病原體涌現(xiàn)

病原體的涌現(xiàn)是一種動(dòng)態(tài)而復(fù)雜的現(xiàn)象，與之相關(guān)的研究極具挑戰(zhàn)。例如，我們通過(guò)研究哪些變量來(lái)尋找關(guān)聯(lián)？我們?nèi)绻业搅艘粋€(gè)變量，又怎樣才能把相關(guān)性轉(zhuǎn)化為因果關(guān)系？我們需要多長(zhǎng)時(shí)間和多少樣本來(lái)生成準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型？最重要的是，有無(wú)可能建立一個(gè)切合實(shí)際且高性?xún)r(jià)比的監(jiān)測(cè)框架？

對(duì)環(huán)境的各種人為干擾活動(dòng)正在促進(jìn)病原體的傳播和擴(kuò)散，例如氣候變化、抗生素和化肥的過(guò)度使用以及森林砍伐

我和我的團(tuán)隊(duì)最近旨在通過(guò)踐行一種整體性的方法來(lái)回答其中一些問(wèn)題。我們結(jié)合生態(tài)學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和分子遺傳學(xué)，剖析促進(jìn)毒力性狀和致病性選擇的驅(qū)動(dòng)因素；我們聚焦創(chuàng)傷弧菌（Vibrio vulnificus）——一種會(huì)在傷口繁殖、侵蝕人肉的致命水生細(xì)菌，以其作為模型系統(tǒng)，表明了生態(tài)系統(tǒng)如何產(chǎn)生選擇壓力，促進(jìn)自然種群里出現(xiàn)具有致病潛力的特定菌株，最終研究結(jié)果發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）。這些見(jiàn)解可應(yīng)用于預(yù)測(cè)框架，以評(píng)估病原體涌現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。我們現(xiàn)在是可能做到有效預(yù)測(cè)突發(fā)事件的，公共衛(wèi)生與疾病管控事業(yè)將因此獲益。

測(cè)序技術(shù)的成本越來(lái)越低廉，它們的廣泛使用有助于解決病原體涌現(xiàn)的根源。例如，當(dāng)我們能通過(guò)技術(shù)檢查給定環(huán)境下的微生物群落及其演化，我們也就可以確定自然因素和人類(lèi)活動(dòng)對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的影響。這些方法還可用于識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素，例如某細(xì)菌種群中具有致病潛力的菌株的流行，或環(huán)境儲(chǔ)庫(kù)中已知毒力因子的可獲得性。使用這些技術(shù)獲得的數(shù)據(jù)可就新病原體涌現(xiàn)事件的可能性提供有價(jià)值的見(jiàn)解。此外，將基因組信息與目前使用的基于細(xì)胞培養(yǎng)或PCR的自然棲息地監(jiān)測(cè)相結(jié)合，有望提供一種全面、深入且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的監(jiān)測(cè)潛在病原體來(lái)源的方法。這種監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)和風(fēng)險(xiǎn)因素分析將幫助我們識(shí)別和分類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)棲息地，例如優(yōu)先選擇特定地點(diǎn)和季節(jié)來(lái)對(duì)河流和湖泊進(jìn)行采樣，識(shí)別市場(chǎng)上存在相當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)的某些動(dòng)物和肉類(lèi)，以及監(jiān)測(cè)特定的嚙齒動(dòng)物或昆蟲(chóng)種群。

除了有望幫助預(yù)測(cè)病原體涌現(xiàn)，上述方法也能于災(zāi)禍發(fā)生后發(fā)揮作用。例如，圍繞導(dǎo)致疫情的環(huán)境和遺傳因素的回顧性分析，可為預(yù)防突發(fā)事件提供信息。我們最近用這種方法分析了20世紀(jì)90年代在拉丁美洲造成數(shù)千人死亡的霍亂，并收獲重要的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這些經(jīng)驗(yàn)有助于指導(dǎo)未來(lái)的防疫抗疫工作。

資料來(lái)源 American Scientist