羅沙司他治療老年維持性血液透析患者腎性貧血的療效和安全性

劉瑩瑩 劉 磊 李祖海 萬佑平 白友為

慢性腎臟病(chronic kidneydisease，CKD)已成為全球繼高血壓、糖尿病后的一大慢性疾病，中國(guó)CKD患者約有1.2億[1]，其中老年人群CKD患病率可達(dá)19.25%[2]。腎性貧血是慢性腎臟病的主要并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制是由于各種腎臟疾病所造成的的促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)相對(duì)或絕對(duì)缺乏，同時(shí)體內(nèi)尿毒癥毒素的累積也影響了紅細(xì)胞的生成和代謝過程[3]。在血液透析患者中，腎性貧血患病率高達(dá)98.2%[4]。貧血會(huì)引起頭暈、乏力、胸悶氣促等不適，降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者住院率和死亡率增加。老年血液析患者常合并多種疾病，當(dāng)伴有腎性貧血時(shí)，更容易導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，因此積極治療該類人群的腎性貧血非常重要。既往臨床上主要應(yīng)用紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、鐵劑[5]治療腎性貧血，但因存在炎癥、鐵的吸收和利用障礙等影響，導(dǎo)致貧血治療達(dá)標(biāo)率仍比較低。研究[6]發(fā)現(xiàn),低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)通路是氧感應(yīng)和氧調(diào)節(jié)的重要途徑，HIF通路可以調(diào)節(jié) EPO合成和鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)。羅沙司他是新一代低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，通過促進(jìn)HIF通路的表達(dá)來改善患者的貧血狀態(tài)，降低鐵調(diào)素水平，增加鐵的吸收和利用，還能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[7]。本研究以接受長(zhǎng)期血液透析合并腎性貧血的老年患者為研究對(duì)象，比較羅沙司他和紅細(xì)胞生成刺激劑治療的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年1～12月在六安市人民醫(yī)院進(jìn)行維持性血液透析的老年腎性貧血患者50例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組(采用羅沙司他膠囊干預(yù))和對(duì)照組(采用重組人促紅素注射液干預(yù))，每組25例，兩組患者年齡、性別、身高及體質(zhì)量等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理號(hào)：2020LL024)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65周歲；②根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為腎性貧血[8]；③病情平穩(wěn)，無難以控制的高血壓；④規(guī)律性血液透析持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因引起的急慢性失血及骨髓造血功能異常；②血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)>800 μg/L和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)>50%[8]；③存在嚴(yán)重的心、腦、肝臟、肺等重要臟器疾病；④預(yù)期壽命<6個(gè)月；⑤合并活動(dòng)性感染；⑥有肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤病史；⑦對(duì)羅沙司他或重組人促紅素注射液過敏或不能耐受；⑧精神異常不能配合的患者。

1.2 研究方法 觀察組口服羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024]，可在透析前或透析后服用，羅沙司他起始劑量為100 mg(體質(zhì)量45～60 kg)或120 mg(體質(zhì)量 ≥60 kg),每周3次，起始治療階段每2周監(jiān)測(cè)1次血紅蛋白水平直至達(dá)到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測(cè)1次，根據(jù)血紅蛋白水平每4周進(jìn)行一次劑量調(diào)整，按照預(yù)設(shè)的劑量階梯增加或減少劑量，劑量階梯為20、40、50、70、100、120、150、200 mg，最大劑量為2.5 mg/kg。

對(duì)照組靜脈注射重組人促紅素注射液(山西威奇達(dá)光明制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20053103)，每周100～150 IU/kg，分2～3次給藥，根據(jù)患者血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積水平的增長(zhǎng)情況進(jìn)行劑量調(diào)整。兩組患者均口服琥珀酸亞鐵片(成都奧邦藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083003)，0.1 g，3次/日。血紅蛋白達(dá)標(biāo)的靶目標(biāo)范圍是110～120 g/L，最大不超過130 g/L[8]。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) ①貧血指標(biāo)[9]：使用真空抽血管采集兩組患者治療前、治療24周后空腹靜脈血5 mL，應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit,Hct)指標(biāo)水平。②鐵代謝指標(biāo)[10]: 采集兩組患者治療前、治療24周后空腹靜脈血，使用醫(yī)用離心機(jī)離心，取上層清液為待測(cè)標(biāo)本，采取全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清鐵(serum iron,SI)、總鐵結(jié)合力(total iron binding capacity,TIBC)、TSAT、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)、SF指標(biāo)水平。③炎癥因子[11]：采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)兩組患者治療前、治療24周后C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)指標(biāo)水平。④血脂代謝指標(biāo)[12]：使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組患者治療前、治療24周后總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)指標(biāo)水平。⑤不良反應(yīng)情況：觀察記錄兩組患者治療期間血壓升高、嘔吐、頭痛、血栓形成等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后貧血指標(biāo)比較 治療前，兩組Hb、Hct比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周時(shí)，觀察組Hb、Hct高于治療前，且高于對(duì)照組(P均<0.05)；觀察組Hb、Hct干預(yù)前后差值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后貧血指標(biāo)的比較

2.2 兩組患者治療前后鐵代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者SI、TIBC、TSAT、TF、SF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周時(shí)，觀察組SI、TIBC、TF高于治療前，TSAT、SF水平低于治療前(P<0.05)；觀察組SI、TIBC、TSAT、TF干預(yù)前后差值高于對(duì)照組，SF干預(yù)前后差值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后鐵代謝指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者治療前后CRP水平比較 治療前，兩組CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周時(shí)，觀察組CRP低于治療前，且低于對(duì)照組(P均<0.05)；觀察組CRP干預(yù)前后差值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后CRP指標(biāo)的比較(mg/L)

2.4 兩組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組TC、TG、HDL、LDL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周時(shí)，觀察組TC、TG、HDL、LDL低于治療前，且低于對(duì)照組(P均<0.05)；觀察組TC、TG、HDL、LDL干預(yù)前后差值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)的比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討論

近些年來，慢性腎臟病患病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)，腎性貧血是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥。在患有慢性腎臟病的群體中，老年患者貧血發(fā)病較早，貧血患病率也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，CKD疾病以及貧血都與老年患者死亡危險(xiǎn)性密切相關(guān)[13]。過去廣泛使用EPO替代療法、補(bǔ)充鐵劑來改善腎性貧血，但是隨著長(zhǎng)期臨床使用研究，發(fā)現(xiàn)其存在很多的應(yīng)用局限性，外源性注射ESAs會(huì)引起血管通路血栓的形成，靜脈補(bǔ)鐵存在過敏風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此，改善老年患者的腎性貧血仍然是目前亟需解決的問題。

羅沙司他是一種口服HF-PHI類藥物，可抑制低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase,HIF-PHD)的活性，使HIF不被降解從而發(fā)揮作用[15]。本研究結(jié)果顯示，治療24周后，觀察組患者的血紅蛋白水平高于照組，接受羅沙司他治療的患者Hb水平較基線提高(27.56±5.03)g/L， Hct水平提高(10.16±0.75)%，觀察組血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積干預(yù)前后差值均高于對(duì)照組，表明了相較于ESAs治療方案，羅沙司他能夠改善老年血液透析患者的腎性貧血，且治療效果更佳。這與Chen等[16-17]2項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致，其中一項(xiàng)針對(duì)未接受透析的患者研究顯示，試驗(yàn)組接受8周羅沙司他治療方案后，其血紅蛋白相對(duì)于基線水平增加了(1.9±1.2)g/dL，而安慰劑組減少了(0.4±0.8)g/dL，試驗(yàn)組患者平均血紅蛋白明顯高于安慰劑組。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，針對(duì)接受透析的患者，口服羅沙司他治療腎性貧血優(yōu)于阿法依泊汀。羅沙司他是可逆的HIF-PHD抑制劑，模擬人體對(duì)缺氧環(huán)境的反應(yīng)，暫時(shí)結(jié)合HIF-PHD并降低其活性，增加了HIF的轉(zhuǎn)錄活性。HIF調(diào)控的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)參與其下游靶基因EPO、EPO受體的表達(dá)[18]，從而改善血紅蛋白水平。此外，羅沙司他的口服給藥方式，不同于既往ESAs的皮下注射或靜脈注射，具有很大的優(yōu)勢(shì)，是一種更便捷的治療選擇，極大的提高了治療依從性，是替代傳統(tǒng)治療方式的新型療法。

本研究顯示，治療24周后觀察組SI、TIBC、TF水平高于治療前，TSAT、SF水平低于治療前，對(duì)照組SI、TSAT、SF水平低于治療前，TIBC、TF水平無明顯變化。觀察組SI、TIBC、TSAT、TF干預(yù)前后差值高于對(duì)照組，SF干預(yù)前后差值低于對(duì)照組。由于本院沒有開展鐵調(diào)素的檢測(cè)項(xiàng)目，所以不能直觀了解到鐵調(diào)素水平的變化。上述這些結(jié)果說明羅沙司他促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達(dá)，同時(shí)增加肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放，引起鐵蛋白水平的下降；另外，羅沙司他上調(diào)了腸細(xì)胞對(duì)鐵的吸收過程中相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加口服鐵的吸收，因此血清鐵水平升高。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是血清鐵除以總鐵結(jié)合力的百分比，受這兩個(gè)變量的影響。羅沙司他影響EPO和鐵這兩個(gè)關(guān)鍵因素，對(duì)紅細(xì)胞生成起到共同促進(jìn)作用，與既往單一的紅細(xì)胞生成刺激劑相比，對(duì)腎性貧血的治療產(chǎn)生綜合效果。

CKD患者常合并微炎癥狀態(tài)，這可能是由于微生物、免疫復(fù)合物以及尿毒癥毒素在體內(nèi)的累積共同作用所造成的。一般來說，患者并沒有明顯的炎性癥狀，只表現(xiàn)出機(jī)體內(nèi)炎癥因子的增加，具有隱匿性、持續(xù)性[19]。CRP是反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)靈敏度和特異度較高的重要指標(biāo)，這種微炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在也會(huì)影響患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后。有學(xué)者[20]研究羅沙司他在腹膜透析患者的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，連續(xù)治療4周后觀察組CRP水平低于對(duì)照組。本研究中，治療24周后觀察組CRP值小于對(duì)照組，且觀察組干預(yù)前后CRP差值低于對(duì)照組。一項(xiàng)相關(guān)基礎(chǔ)研究[21]報(bào)道了HIF通路改善微炎性狀態(tài)可能的原因：在小鼠體內(nèi)模型中，缺氧抑制腎小管上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡和體內(nèi)炎癥產(chǎn)生，體內(nèi)炎癥指標(biāo)偏高，HIF可能通過減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制體內(nèi)的炎癥標(biāo)志物，具有一定的抗炎作用。

本研究中，治療24周后接受羅沙司他治療的患者TC、TG、HDL、LDL水平較治療前減低，對(duì)照組脂質(zhì)代謝水平無明顯變化，觀察組TC、TG、HDL、LDL干預(yù)前后差值低于對(duì)照組，這與Provenzano等[22]研究結(jié)果相似。雖然筆者研究中羅沙司他對(duì)HDL的影響沒有達(dá)到預(yù)期的升高效果，HDL水平下降可能會(huì)對(duì)血脂產(chǎn)生負(fù)面影響，但總體上羅沙司他對(duì)血脂的調(diào)節(jié)是有利的，說明了羅沙司他可促進(jìn)HIF通路的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。羅沙司他對(duì)血脂的影響一方面是由于HIF影響了體內(nèi)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶，其是膽固醇合成的一種限速酶[23]；另一方面HIF還能通過介導(dǎo)脂蛋白受體基因的表達(dá)促進(jìn)脂蛋白的攝取[24]，降低脂質(zhì)水平，從而減少CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化形成，避免心腦血管事件的發(fā)生。

本研究顯示，觀察組2例患者伴有嘔吐不適，另外1例出現(xiàn)輕度頭痛，均可自行緩解，大多與患者自身疾病有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)明顯嚴(yán)重的不良事件。在總體不良反應(yīng)方面，觀察組與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究[16-17]顯示，羅沙司他常見的不良反應(yīng)主要包括高鉀血癥、代謝性酸中毒、上呼吸道感染等。本研究未發(fā)現(xiàn)上述情況，可能與本實(shí)驗(yàn)的病例數(shù)偏少有關(guān)，尚未觀察到潛在的不良反應(yīng)，但在臨床的使用中也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，減少高鉀食物的攝取。另外，本研究也存在局限之處，納入的樣本量偏少且為單中心研究，隨訪時(shí)間較短，在今后的研究中可開展多中心、大樣本的調(diào)查，進(jìn)一步探討羅沙司他治療老年血液透析患者腎性貧血的長(zhǎng)期療效。

綜上所述，羅沙司他可通過抑制低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶的作用，促進(jìn)HIF通路的表達(dá)，改善老年血液透析患者的腎性貧血，促進(jìn)鐵的吸收和利用，在臨床使用中，羅沙司他還可以改善炎癥狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，與既往的ESAs相比，羅沙司他具有更好的使用價(jià)值，可以為老年腎性貧血患者提供新的治療方案。