地塞米松棕櫚酸酯聯(lián)合利多卡因治療膝骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛及基質(zhì)金屬蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1表達的影響

陳志禮，盧錦釗，鄧鈞中，彭紅霞

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東湛江 524000

膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）以膝關(guān)節(jié)軟骨退變和骨質(zhì)增生為特征，患者可出現(xiàn)不同程度膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和活動障礙，降低日?；顒幽芰?，嚴重影響工作和生活［1-2］。目前，臨床治療本病多以抗炎、止痛等對癥治療為主，地塞米松棕櫚酸酯（DXP）屬于緩釋劑型的糖皮質(zhì)激素，經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射后可直達病灶部位，發(fā)揮長效抗炎效果，以減輕膝關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，降低炎性損傷，阻止膝關(guān)節(jié)軟骨病變，從而改善臨床癥狀，加快病情好轉(zhuǎn)［3］。但單純抗炎對患者膝關(guān)節(jié)疼痛緩解較慢，患者治療過程中仍存在較大痛苦。利多卡因?qū)儆邗０奉惥植柯樽硭幬?，將其注入關(guān)節(jié)腔后，可快速抑制患者疼痛信號傳導(dǎo)，提高痛閾，降低機體疼痛感，且利多卡因還可延遲超氧化物產(chǎn)生，減輕膝關(guān)節(jié)組織病變。鑒于此，本研究旨在分析DXP聯(lián)合利多卡因治療KOA的臨床價值，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2018年8月—2020年8月收治的KOA患者88例，按隨機數(shù)表法分為對照組（44例）和觀察組（44例）。對照組男27例，女17例；年齡46-75歲，平均年齡（58.43±4.36）歲；病情Kellgren分級：25例Ⅰ級、19例Ⅱ級；病程3個月～4年，平均病程（2.13±0.36）年；病變部位：30例單側(cè)、14例雙側(cè)；體質(zhì)量46～82 kg，平均體質(zhì)量（64.21±4.58）kg。觀察組男25例，女19例；年齡48～75歲，平均年齡（58.46±4.38）歲；病情Kellgren分級：24例Ⅰ級、20例Ⅱ級；病程3個月～5年，平均病程（2.15±0.37）年；病變部位：31例單側(cè)、13例雙側(cè)；體質(zhì)量47～82 kg，平均體質(zhì)量（64.25±4.61） kg。兩組患者一般資料比較具有可比性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》［4］中相關(guān)診斷；經(jīng)X線片顯示膝骨性關(guān)節(jié)炎變化；關(guān)節(jié)液清亮、黏稠，白細胞計數(shù)＜2×106/L；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能障礙；伴隨全身性感染；本研究用藥過敏；近1個月內(nèi)使用過相關(guān)藥物；精神狀態(tài)異常。

1.3 方法

兩組患者均口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療，0.48 g/次，3次/d，持續(xù)用藥12周。對照組加用DXP（多力生，廣州綠十字制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20160063）治療，取仰臥位，髕骨外側(cè)下緣穿刺，常規(guī)消毒后，以5 mL注射器針頭穿刺進入關(guān)節(jié)腔，若有積液則抽出，若無積液則于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入1 mL DXP，之后無菌紗布覆蓋穿刺點。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用鹽酸利多卡因注射液（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021072）治療，穿刺方法等同對照組，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射2 mL鹽酸利多卡因，之后無菌紗布覆蓋穿刺點。兩組患者注射后休息10 min左右進行膝關(guān)節(jié)緩慢活動，持續(xù)5 min，并避免患處活動，保證充足休息，1個月后評價療效。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效。顯效為疼痛等癥狀消失，功能基本恢復(fù)，不影響日常生活及工作；有效為疼痛等癥狀明顯減輕，功能明顯改善，對日常生活及工作影響輕微；無效為未達上述標(biāo)準(zhǔn)。（2）疼痛評分。治療前和治療1個月后，以視覺模擬評分法（VAS）對兩組患者疼痛狀況進行評價，由患者主觀判斷，總分10分，得分高則疼痛強。（3）膝關(guān)節(jié)功能。治療前及治療1個月后，采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表（WOMAC）評分評價兩組患者膝關(guān)節(jié)功能，包括日常生活、疼痛和關(guān)節(jié)僵硬，共24項，總計240分，得分高則膝關(guān)節(jié)功能差。（4）血清學(xué)指標(biāo)。治療前和治療1個月后，采血離心處理，以酶聯(lián)免疫吸附法測定患者基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平。（5）炎性因子水平。治療前及治療1個月后，采集兩組患者關(guān)節(jié)液3 mL，離心后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）水平。（6）不良反應(yīng)。惡心、頭昏等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效情況

觀察組總有效率（95.45%）較對照組（81.82%）高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.062，P＜0.05）。

2.2 兩組患者疼痛評分情況

與治療前相比，兩組患者治療后VAS評分均降低，觀察組治療后VHS評分為（1.62±0.23）分，低于對照組（2.15±0.37）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.070，P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能情況

治療前后觀察組治療后日常生活、疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及總分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能情況（±s）分

表1 兩組患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能情況（±s）分

a表示與本組治療前相比，P＜0.05。

組別觀察組（n=44）對照組（n=44）t值P值日常生活治療前58.62±7.14 58.45±7.06 0.112 0.911疼痛治療前15.26±2.12 15.32±2.16 0.132 0.896關(guān)節(jié)僵硬治療前6.32±1.48 6.29±1.43 0.097 0.923總分治療前82.33±7.89 83.05±8.12 0.422 0.674治療后21.26±3.26a 27.54±3.69a 8.460 0治療后17.53±2.19a 23.44±3.62a 9.266 0治療后2.61±0.45a 3.62±0.67a 8.301 0治療后0.65±0.14a 1.02±0.29a 7.622 0

2.4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)情況

觀察組治療后MMP-3較對照組低，TIMP-1較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)情況（±s）μg/L

a表示與本組治療前相比，P＜0.05。

MMP-3 TIMP-I組別觀察組（n=44）對照組（n=44）t值P值治療后22.36±3.15a 19.36±3.02a 4.560 0治療前26.41±3.58 26.39±3.52 0.026 0.979治療后15.11±2.16a 18.36±2.54a 6.466 0治療前15.32±2.25 15.36±2.28 0.083 0.934

2.5 兩組患者治療前后炎性因子水平情況

治療前后觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平情況（±s）

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平情況（±s）

a表示與本組治療前相比，P＜0.05。

組別觀察組（n=44）對照組（n=44）t值P值TNF-α（pg/mL）治療前43.15±6.32 44.08±6.37 0.688 0.494治療后50.13±6.28a 58.35±7.24a 5.689 0治療后17.25±3.02a 21.43±3.58a 5.920 0 IL-1β（pg/mL）治療前22.05±3.64 21.87±3.58 0.234 0.816治療后9.21±1.45a 12.43±1.69a 9.592 0 IL-6（ng/L）治療前115.26±10.25 113.42±10.51 0.831 0.408

2.6 兩組患者不良反應(yīng)情況

對照組出現(xiàn)1例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.27%；觀察組出現(xiàn)2例惡心、1例頭昏，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.82%。不良反應(yīng)組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.262，P=0.306）。

3 討論

膝關(guān)節(jié)為人體重要關(guān)節(jié)組織，可承受較大的應(yīng)力，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定靈活，能為下肢活動提供良好支持。但隨著年齡增長，軟骨組織可出現(xiàn)退行性變化，減少軟骨供血，致使關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞，關(guān)節(jié)滑膜增厚，分泌物逐漸增多，久之則可激活磷脂酶A2及基質(zhì)金屬蛋白酶，促進多種炎癥物質(zhì)分泌，加重滑膜細胞功能及結(jié)構(gòu)損傷，誘發(fā)KOA［5］。KOA發(fā)病后不僅能引起強烈疼痛感，還可大幅降低患者日常活動能力，影響工作及生活。

DXP屬于類固醇藥物，具有抗炎、免疫抑制等多種作用，經(jīng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射后起效更快，利于抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥物質(zhì)生成，阻止巨噬細胞等向炎癥部位聚集，以減少炎性滲出和浸潤，降低炎癥反應(yīng)程度，加快無菌性炎癥消失，解除神經(jīng)根受壓狀態(tài)，從而緩解患者疼痛感［6］。MMP-3、TIMP-1在關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的合成與代謝中具有重要作用，其中MMP-3可加快軟骨基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖分解，而TIMP-1則是MMP-3抑制劑，兩者正常情況下維持動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦兩者失衡，則可提高蛋白分解酶活性，加快關(guān)節(jié)軟骨崩解，促使關(guān)節(jié)軟骨組織病變。炎癥反應(yīng)在軟骨損傷中也占據(jù)重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6可反映炎癥活躍程度，其中TNF-α由單核巨噬細胞分泌，可誘導(dǎo)炎癥細胞聚集，并能阻止軟骨基質(zhì)合成；IL-1β為常見炎癥因子，是誘發(fā)關(guān)節(jié)軟骨破壞和軟骨基質(zhì)降解的始動因子；IL-6具有多細胞效應(yīng)，能擴大炎癥反應(yīng)，加速軟骨組織病變。本研究結(jié)果表明DXP聯(lián)合利多卡因可增強KOA治療效果，加快無菌性炎癥消退，糾正體內(nèi)MMP-3與TIMP-1失衡，以促進病情好轉(zhuǎn)，增強膝關(guān)節(jié)功能，且不良反應(yīng)少。利多卡因?qū)儆邗０奉惥植柯樽硭幬?，具有良好?zhèn)痛作用，經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射后，可穿過膝關(guān)節(jié)滑膜，對神經(jīng)進行阻滯，以抑制疼痛信號傳遞，快速減輕患者疼痛，且該藥還可抑制白介素-3、白介素-5及粒細胞-單核細胞集落刺激因子等引起的嗜酸性類細胞凋亡，以阻止超氧化物生成，保護關(guān)節(jié)軟骨組織。與DXP聯(lián)用可更好起到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，以加快關(guān)節(jié)腫脹消退，減輕關(guān)節(jié)活動痛、壓痛，進而改善關(guān)節(jié)功能，提高日常生活質(zhì)量。

綜上所述，DXP聯(lián)合利多卡因可提高KOA患者臨床療效，維持體內(nèi)MMP-3與TIMP-1動態(tài)平衡，加快無菌性炎癥消退，緩解臨床癥狀，且安全性高。