妊娠中期孕婦血清糖類抗原、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)與胎盤早剝的相關(guān)性

許欣，李宛玲，王冉

南陽市第一人民醫(yī)院產(chǎn)一科，河南南陽 473000

胎盤早剝（AP）起病急、病情發(fā)展快，據(jù)報(bào)道，AP 國內(nèi)外發(fā)病率較高，且近年發(fā)病率不斷升高［1］。AP圍產(chǎn)期死亡率較高，常合并產(chǎn)后大出血，若得不到及時(shí)有效的診治，威脅母嬰生命安全。以往通過超聲檢查可提高AP診斷準(zhǔn)確率，但無法早期預(yù)測AP的發(fā)生，不利于臨床早期干預(yù)AP［2］?？扇苄约?xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）是ICAM-1具有可溶性的片段，可促進(jìn)白細(xì)胞黏附及聚集，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)［3］。有報(bào)道稱，sI?CAM-1水平異常升高，可趨化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，引起細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而破壞胎膜結(jié)構(gòu)，引發(fā)胎膜早破，不利于妊娠結(jié)局［4］。糖類抗原153（CA153）是診斷乳腺癌的重要標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)，在胎兒絨毛膜、羊水及母體蛻膜中也存在一定量CA153，妊娠期CA153水平也存在一定變化，與妊娠結(jié)局有關(guān)［5］。故而推測血清CA153、sICAM-1可能與AP的發(fā)生有一定相關(guān)性，但目前關(guān)于此類研究較少?；诖耍狙芯恐饕^察血清CA153、sI?CAM-1在妊娠中期孕婦中表達(dá)，并分析二者與AP的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2020年3月南陽市第一人民醫(yī)院完成分娩的61例AP產(chǎn)婦資料，設(shè)為AP組。另收集同期醫(yī)院完成分娩的60例非AP產(chǎn)婦資料，設(shè)為非AP組。AP組年齡22～30歲，平均年齡（26.25±1.13）歲，孕前身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.5～25.8 kg/m2，平均BMI（22.02±1.04）kg/m2，孕次≤2次43例，＞2次18例，初產(chǎn)婦26例，經(jīng)產(chǎn)婦35例。非AP組年齡21～31歲，平均年齡（25.96±1.17）歲，BMI17.0～26.0 kg/m2，平均BMI（22.16±1.02）kg/m2，孕次≤2次39例，＞2次21例，初產(chǎn)婦22例，經(jīng)產(chǎn)婦38例。兩組產(chǎn)婦一般資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）AP符合《胎盤早剝的臨床診斷與處理規(guī)范（第1版）》［6］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)婦出現(xiàn)不同程度陰道流血、腹痛等癥狀，伴有子宮持續(xù)收縮、按壓時(shí)疼痛及胎兒心率改變等表現(xiàn)，并結(jié)合病史及超聲檢查等確診。（2）單胎妊娠。（3）產(chǎn)婦建卡后均選擇在醫(yī)院進(jìn)行孕期產(chǎn)檢，并在醫(yī)院完成分娩，且妊娠中期（第14～27周末）完成實(shí)驗(yàn)室血清指標(biāo)相關(guān)檢查，檢查結(jié)果資料完整。（4）產(chǎn)婦臨床資料完整，資料中包括本次研究所需調(diào)查研究內(nèi)容。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往有AP史。（2）合并心肌炎、腎衰竭等重要臟器疾病。（3）合并肺癌、肝癌等惡性腫瘤。（4）合并凝血功能障礙。（5）合并自身免疫系統(tǒng)疾病。（6）合并血液系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

1.3.1 儀器與試劑長沙湘銳離心機(jī)有限公司提供的L500-A型離心機(jī)。酶聯(lián)免疫吸附檢測試劑盒：均由上海璞星生物科技有限公司提供。美國Bankman公司提供的DXI800全自動免疫發(fā)光分析儀及CA153配套試劑盒。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法設(shè)計(jì)產(chǎn)婦相關(guān)資料填寫表，仔細(xì)查閱產(chǎn)婦相關(guān)資料并記錄研究所需基線資料情況，重點(diǎn)記錄實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況。主要指標(biāo)檢測方法如下：采集產(chǎn)婦妊娠中期（第14～27周末）清晨空腹外周靜脈血5 mL，于室溫下靜置后以3 000 r/min速率離心10～15 min，取上清液置于-80℃環(huán)境下保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測產(chǎn)婦血清sICAM-1、胎盤生長因子（PLGF）、妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）水平，并采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清CA153水平，所有操作均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)情況

AP組患者血清PAPP-A、PLGF水平均低于非AP組，sICAM-1、CA153水平均高于非AP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)情況（±s）

表1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)情況（±s）

組別AP組（n=61）非AP組（n=60）統(tǒng)計(jì)值P值PAPP-A（U/L）2.17±0.29 3.24±0.38 t=17.430＜0.001 PLGF（pg/mL）58.02（54.25，60.02）66.03（60.66，69.36）u=7.877＜0.001 sICAM-1（μg/L）836.36（811.81，898.70）801.75（785.25，820.02）u=8.139＜0.001 CA153（U/mL）97.86±5.04 88.61±4.11 t=11.050＜0.001

2.2 各指標(biāo)與產(chǎn)婦AP關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果

將產(chǎn)婦AP狀況作為因變量（1=AP，0=非AP），并將血清PAPP-A、PLGF、sICAM-1、CA153作為協(xié)變量（均為連續(xù)變量），對各指標(biāo)逐個(gè)進(jìn)行二元logistic回歸分析后，將全部協(xié)變量指標(biāo)納入建立多元回歸模型，結(jié)果顯示，妊娠中期血清PAPP-A、PLGF、sICAM-1、CA153異常表達(dá)均與產(chǎn)婦AP發(fā)生有關(guān)，PAPP-A、PLGF低表達(dá)及sICAM-1、CA153過表達(dá)可能是產(chǎn)婦AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因子，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＞1，P＜0.05），見表2。

表2 各指標(biāo)與產(chǎn)婦AP關(guān)系的logistic回歸分析結(jié)果

2.3 血清CA153、sICAM-1水平之間的相關(guān)性分析

雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清CA153與sICAM-1水平之間呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.456，P＜0.05），見圖1。

圖1 血清CA153、sICAM-1水平之間相關(guān)性

2.4 妊娠中期孕婦血清CA153、sICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值分析

將產(chǎn)婦AP狀況作為狀態(tài)變量（1=AP，0=非AP），并將妊娠中期孕婦血清sICAM-1、CA153作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線圖（圖2），結(jié)果顯示，當(dāng)妊娠中期血清CA153、 sICAM-1的 cut-off值分別取 88.97 U/mL、800.20μg/L時(shí)，提示孕婦AP發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)，且此時(shí)血清CA153、sICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP發(fā)生的AUC分別為0.873、0.845、0.878，均有一定預(yù)測價(jià)值，主要預(yù)測參數(shù)見表3。

表3 妊娠中期孕婦血清CA153、sICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP發(fā)生的價(jià)值分析

圖2 妊娠中期孕婦血清CA153、sICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP發(fā)生價(jià)值的ROC曲線

3 討論

AP病因尚未明確。據(jù)報(bào)道，吸煙、胎膜早破、孕婦年齡及產(chǎn)次等均可能是誘發(fā)AP發(fā)生的重要因素，不利于母嬰結(jié)局［7-8］。超聲檢查因具有無創(chuàng)、可重復(fù)、價(jià)格低廉等優(yōu)勢成為目前AP的首選檢查方式，但其圖像缺乏一定特異性，診斷AP誤診率及漏診率較高，且無法早期預(yù)測AP發(fā)生，應(yīng)用受限［9］。故尋求其他方便快捷、安全有效指標(biāo)早期預(yù)測AP發(fā)生有一定意義。

妊娠中期是圍生期重要階段，據(jù)報(bào)道，在妊娠中期進(jìn)行血清學(xué)篩查指標(biāo)異常十分重要，對預(yù)測不良妊娠結(jié)局、指導(dǎo)臨床早期干預(yù)均有重要意義［10］，故本研究選擇妊娠中期篩查產(chǎn)婦相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)。PLGF屬于一種糖蛋白二聚體，與血管內(nèi)皮生長因子具有相似生物學(xué)功能，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移、存活，促進(jìn)胎盤血管生長，其水平可在一定程度上反映胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞供氧壓力［11］。PLGF水平異常下降，可導(dǎo)致胎盤發(fā)育不全，胎兒無法得到充足氧氣，引起胎兒生長受限，嚴(yán)重時(shí)可能引起子癇、AP等并發(fā)癥，不利于母嬰結(jié)局［12］，故推測血清PLGF可能與AP發(fā)生存在一定聯(lián)系。PAPP-A是一種與妊娠相關(guān)的糖蛋白，在妊娠期主要由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞等產(chǎn)生，可保護(hù)胎兒免受排斥，對胎盤生長發(fā)育具有重要作用［13］。據(jù)報(bào)道，血清PAPP-A水平異常下降，可能與胎膜早破、妊娠期高血壓等多種并發(fā)癥有關(guān)［14］，故推測血清PAPP-A也可能參與了AP的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，AP組患者血清PAPP-A、PLGF水平低于非AP組，且經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，PAPP-A、PLGF低表達(dá)均是AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因子，提示PAPP-A、PLGF與AP存在一定關(guān)系。但PAPP-A、PLGF對AP影響的OR風(fēng)險(xiǎn)值低于sICAM-1、CA153，指標(biāo)穩(wěn)定性欠佳，具體結(jié)論仍待證實(shí)。

sICAM-1是診斷胎膜早破的重要生物標(biāo)記物，可降低白細(xì)胞趨化性，抑制NK細(xì)胞活性，sICAM-1表達(dá)是形成組織炎癥的關(guān)鍵因素［15］。妊娠期孕婦sICAM-1主要存在于胎盤絨毛上皮、胎膜及胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞等部位，一旦絨毛羊膜感染，血清sICAM-1進(jìn)入母體血液，導(dǎo)致血清sICAM-1水平異常升高，趨化炎癥細(xì)胞聚集，加速胎膜破壞，可誘發(fā)胎膜早破［16］。Docheva等［17］研究報(bào)道，sICAM-1在AP患者中血清水平顯著升高。這提示sICAM-1與AP的發(fā)生有關(guān)。CA153是臨床診斷、監(jiān)測乳腺癌的重要標(biāo)記物，該指標(biāo)水平變化與乳腺癌病情及預(yù)后存在密切聯(lián)系，這也得到臨床一致性認(rèn)可［18］。但目前關(guān)于CA153與AP關(guān)系的研究較少，具體作用機(jī)制尚未明確。研究顯示，CA屬于腫瘤抗原標(biāo)記物，在胎兒絨毛膜、母體蛻膜中也存在一定CA，孕期母體中血清CA主要來自蛻膜組織，CA水平異常升高提示蛻膜細(xì)胞破壞，蛻膜胎盤受損，可能導(dǎo)致AP的發(fā)生［19］，故而推測血清CA153也與AP發(fā)生存在一定關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，AP組血清sICAM-1、CA153水平高于非AP組，回歸分析發(fā)現(xiàn)，妊娠中期血清sICAM-1、CA153過表達(dá)是產(chǎn)婦AP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，分析其原因可能為，一旦發(fā)生胎膜感染，血液中sICAM-1水平升高，可進(jìn)一步趨化炎癥細(xì)胞聚集損傷部位，激活補(bǔ)體，破壞胎膜結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)胎膜早破，而胎膜早破是AP高危因素［20］，故sICAM-1過表達(dá)是AP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子。CA153屬于CA重要類型，母體蛻膜中存在一定含量的CA153，水平異常升高提示蛻膜胎盤受到損害，故可能誘發(fā)AP［21］。因此，若孕中期監(jiān)測產(chǎn)婦血清sICAM-1、CA153水平，可能對預(yù)測AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值。本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，妊娠中期血清sICAM-1、CA153單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測AP發(fā)生的AUC均＞0.80，且當(dāng)二者cut-off值分別取88.97 U/mL、800.20μg/L時(shí)，可獲得最佳預(yù)測價(jià)值，證實(shí)上述推測。此外，本研究通過分析產(chǎn)婦孕中期血清sICAM-1、CA153間相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，二者呈正相關(guān)，提示sICAM-1、CA153可能互相作用，共同促進(jìn)AP發(fā)生，但這一結(jié)果并未被較多研究觀察與證實(shí)，確切的機(jī)制還尚待明確。

綜上所述，妊娠中期孕婦血清sICAM-1、CA153表達(dá)與AP發(fā)生有一定關(guān)系，二者過表達(dá)可能提示AP高風(fēng)險(xiǎn)，盡早監(jiān)測孕婦血清sICAM-1、CA153水平，可用于預(yù)測AP風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)早期預(yù)防。