基于藥物警戒視角的河南省中藥不良反應(yīng)實(shí)證分析

王干一，焦筱雨，方舒婷，劉媛媛，安康熙，李佳穎，彭仁賢，饒惠霞

（1.河南省藥品評(píng)價(jià)中心，河南 鄭州 450018；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，河南 鄭州 450046；3.廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥商學(xué)院，廣東 中山 528000）

我國(guó)《藥品管理法》第12條規(guī)定，國(guó)家實(shí)施藥物警戒制度。近年來(lái)國(guó)家對(duì)藥物警戒日益重視：2018年發(fā)布的《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》中的“還應(yīng)包括其他與用藥相關(guān)的有害反應(yīng)”，擴(kuò)大了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范圍，涉及到了藥物警戒的內(nèi)容；2019年新修訂的《藥品管理法》提出國(guó)家應(yīng)建立藥物警戒制度，正式提出從藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)向藥物警戒過渡；2021年12月1日開始實(shí)施《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，標(biāo)志著我國(guó)藥物警戒制度進(jìn)入落地實(shí)施階段，并對(duì)落實(shí)持有人的主體責(zé)任做出了新規(guī)定。河南省有深厚的中醫(yī)藥群眾基礎(chǔ)，由于中成藥、代煎藥的使用提升了中藥的便捷性，所以目前中藥的使用范圍更加廣泛，基于藥物警戒視角的中藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析與實(shí)證研究亟待開展。目前研究大多通過對(duì)國(guó)外藥物警戒進(jìn)行分析，為我國(guó)藥物警戒發(fā)展提出相應(yīng)建議，或是以某一醫(yī)院的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為藥品使用規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。另外，大多研究關(guān)注于發(fā)達(dá)省份，以河南省為研究對(duì)象的藥物警戒研究目前較少。本文從藥物警戒視角分析河南省中藥的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）現(xiàn)狀，綜合國(guó)內(nèi)外藥物警戒經(jīng)驗(yàn)和實(shí)證分析，針對(duì)河南省中藥ADR監(jiān)測(cè)存在問題提供建議。

1 藥物警戒概述

WHO對(duì)藥物警戒的界定是發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能與藥物問題有關(guān)的科學(xué)研究與活動(dòng)[1]。2004年藥物警戒理念被引進(jìn)中國(guó)以來(lái)，我國(guó)的藥物警戒工作逐步推進(jìn)[2]。健全的藥物警戒體系由藥物警戒法律法規(guī)制度、組織結(jié)構(gòu)、監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及風(fēng)險(xiǎn)管理4部分組成[2]，根據(jù)已有研究，本文比較分析了美國(guó)、歐盟、日本的藥物警戒體系，見表1?？梢?，相較于歐盟、日本等國(guó)家的藥物警戒體系建設(shè)，我國(guó)起步較晚，需進(jìn)一步借鑒國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。具體地，法律法規(guī)方面，我國(guó)正逐步由概括性論述向針對(duì)性規(guī)范轉(zhuǎn)變，相關(guān)規(guī)范強(qiáng)調(diào)全流程藥物警戒的同時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注藥品上市后安全性的再審查、再評(píng)價(jià)問題[3-4]，并加強(qiáng)基于藥品上市許可人制度的安全責(zé)任分配體系研究[5]。組織機(jī)構(gòu)方面，大部分相關(guān)機(jī)構(gòu)僅被動(dòng)上報(bào)，對(duì)報(bào)告數(shù)據(jù)利用不夠且分析缺乏針對(duì)性[6]，部門間應(yīng)加強(qiáng)在職能與流程上的邏輯關(guān)系、共享藥物警戒信息[7-8]。監(jiān)測(cè)系統(tǒng)方面，我國(guó)已從被動(dòng)的自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)的醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（Chinese hospital pharmacovigilance system，CHPS）[9]，有利于提高醫(yī)院上報(bào)的ADR數(shù)量與質(zhì)量[10]。風(fēng)險(xiǎn)管理方面，我國(guó)的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理缺乏部門間風(fēng)險(xiǎn)信息溝通和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)整合利用，有待提升針對(duì)性。因此，本研究基于數(shù)據(jù)可及性較強(qiáng)的組織機(jī)構(gòu)與風(fēng)險(xiǎn)管理兩個(gè)方面開展相關(guān)研究，旨在為提升河南省的藥物警戒水平提供參考。

表1 國(guó)內(nèi)外藥物警戒的發(fā)展?fàn)顩rTable 1 Development status comparison of pharmacovigilance at home and abroad

2 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

本文數(shù)據(jù)來(lái)源于河南省藥品評(píng)價(jià)中心，主要基于2019年12月份的2 174例中藥ADR報(bào)告進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。利用SPSS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，聚焦于組織機(jī)構(gòu)與風(fēng)險(xiǎn)管理兩個(gè)方面，具體對(duì)報(bào)告單位、報(bào)告人職業(yè)和報(bào)告及時(shí)性等進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析，再采用χ2檢驗(yàn)、z檢驗(yàn)和二元logistic回歸分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 描述性分析

2 174例不良反應(yīng)案例基本情況：根據(jù)報(bào)告中報(bào)告類型的兩個(gè)維度是否新發(fā)以及嚴(yán)重程度的分類（即一般、嚴(yán)重），本研究將ADR報(bào)告嚴(yán)重情況分為4個(gè)等級(jí)，即新的一般、已知一般、新的嚴(yán)重與已知嚴(yán)重。新發(fā)（即報(bào)告類型為新的）ADR共1 016例，占46.73%；嚴(yán)重（即報(bào)告類型為嚴(yán)重）ADR共146例，占6.72%，見表2。2 174例中，中藥飲片（中藥顆粒）219例，占10.1%，其中126例為新發(fā)ADR，嚴(yán)重ADR僅占3例；其他中成藥1 955例，占89.9%，其中890例為新發(fā)ADR、143例為嚴(yán)重ADR?？梢?，相對(duì)于中成藥，傳統(tǒng)的中藥飲片（中藥顆粒）更為安全。

表2 ADR報(bào)告嚴(yán)重情況分級(jí)Table 2 Severity rating of ADR reports n(%)

風(fēng)險(xiǎn)管理方面，需注意口服給藥和靜脈給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高?？诜o藥共1 391例，占63.98%，靜脈給藥有646例，占29.72%，外用和其他方式分別有68例和69例，占3.13%和3.17%。與已有研究結(jié)果一致，口服給藥不良反應(yīng)多為惡心、腹瀉等癥狀，而靜脈給藥的不良反應(yīng)多為全身性反應(yīng)、皮疹與瘙癢等皮膚損害癥狀，所以應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量再評(píng)價(jià)[14-15]。此外，2 174例不良反應(yīng)案例中有420例是屬于臨床不合理用藥導(dǎo)致的，占比19.3%。其中活血化瘀類中藥注射劑所致的不合理用藥現(xiàn)象占大多數(shù)，因此醫(yī)生需謹(jǐn)慎使用；對(duì)于患者而言，需警惕不辨證論治便亂用中藥的不合理用藥現(xiàn)象。

組織機(jī)構(gòu)方面，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的工作人員為ADR報(bào)告主體。醫(yī)療機(jī)構(gòu)共上報(bào)2 013例，占92.60%；而經(jīng)營(yíng)企業(yè)與個(gè)人分別上報(bào)157例（占7.22%）、4例（占0.18%）。上報(bào)人員方面，醫(yī)生、藥師、護(hù)士為不良反應(yīng)報(bào)告的上報(bào)主體，分別占63.15%、19.64%與11.78%；包括藥店負(fù)責(zé)人、營(yíng)業(yè)員等在內(nèi)的其他職業(yè)人員僅占比5.43%。

3.2 報(bào)告及時(shí)性與不同職業(yè)上報(bào)及時(shí)率的比較

我國(guó)法律規(guī)定，新發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件應(yīng)在發(fā)現(xiàn)之日起15天內(nèi)上報(bào)，一般藥品不良反應(yīng)的報(bào)告期限是發(fā)現(xiàn)之日起30天內(nèi)。ADR報(bào)告類型為一般的報(bào)告中，及時(shí)報(bào)告比例為93.11%；ADR報(bào)告類型為新的、嚴(yán)重的報(bào)告中及時(shí)上報(bào)比例為82.28%。見表3。

表3 4個(gè)等級(jí)報(bào)告及時(shí)性情況Table 3 The timeliness of ADR reports

報(bào)告人不同職業(yè)上報(bào)的及時(shí)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.711，P＞0.05，見表4），因此尚不能認(rèn)為醫(yī)生、藥師、護(hù)士、其他人員報(bào)告的及時(shí)性有差別。

表4 不同職業(yè)報(bào)告人上報(bào)的及時(shí)性比較Table 4 The timeliness comparison of different ADR reporters

3.3 不同報(bào)告主體關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的差異分析

不同報(bào)告主體對(duì)ADR的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中很可能、可能的比例均較高，見表5-6。由于存在報(bào)告人、報(bào)告單位和市級(jí)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)均為空的情況，因此剔除此部分缺失值樣本，對(duì)剩余1 924個(gè)樣本進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)與z檢驗(yàn)。采用z檢驗(yàn)對(duì)不同主體關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的差異進(jìn)行分析，結(jié)果顯示報(bào)告人與報(bào)告單位的評(píng)價(jià)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但市級(jí)的評(píng)價(jià)與報(bào)告人、報(bào)告單位的評(píng)價(jià)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可見，現(xiàn)行報(bào)告制度下，報(bào)告單位與報(bào)告人的評(píng)價(jià)一般高度一致，而市一級(jí)的評(píng)價(jià)與二者均有差異，可能的原因如下：一是更高級(jí)別的評(píng)價(jià)者更有消除不確定性的能力，因?yàn)榈搅耸幸患?jí)已經(jīng)沒有“待評(píng)價(jià)”與“無(wú)法評(píng)價(jià)”等評(píng)價(jià)存在；二是報(bào)告單位的評(píng)價(jià)有重復(fù)報(bào)告人評(píng)價(jià)的嫌疑，如果事實(shí)如此，則在報(bào)告流程上也許報(bào)告單位評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)的存在稍顯冗余。因此，建議加強(qiáng)對(duì)首次報(bào)告人的培訓(xùn)，實(shí)行首次報(bào)告人負(fù)責(zé)制；同時(shí)，建議簡(jiǎn)化報(bào)告流程，實(shí)行信息系統(tǒng)申報(bào)時(shí)建立警戒線，使不良反應(yīng)依嚴(yán)重程度與是否新出現(xiàn)得到不同程度的關(guān)注。

表5 不同報(bào)告主體的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)情況Table 5 The relevance evaluation of different ADR reporters

表6 不同報(bào)告主體評(píng)價(jià)的差異性分析Table 6 Comparison analysis of the ADR evaluation from different reporters

3.4 中藥ADR嚴(yán)重與否的logistic回歸分析

以中藥ADR是否嚴(yán)重作為被解釋變量。根據(jù)已有研究，將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量（性別、年齡），既往史（即有無(wú)過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等）、給藥途徑（注射給藥、非注射給藥）作為解釋變量，因?yàn)檫@些變量會(huì)對(duì)ADR是否嚴(yán)重產(chǎn)生影響。賦值情況見表7。因變量中藥ADR是否嚴(yán)重是二分類變量，因此采用logistic回歸對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量（性別、年齡），既往史（即有無(wú)過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等）、給藥途徑（注射給藥與否）作為解釋變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。

表7 二元logistic回歸的變量賦值Table 7 Explanation of variables of binary logistic regression analysis

Logistic回歸分析結(jié)果見表8。最終納入模型的解釋變量包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)變量（年齡），用藥情況相關(guān)變量（給藥途徑是否是注射給藥），個(gè)體情況相關(guān)變量（是否有既往史）。根據(jù)模型綜合系數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果的P值小于0.01，證明logistic回歸模型合理，即解釋變量對(duì)中藥ADR嚴(yán)重程度影響有顯著意義。既往史與注射途徑給藥是嚴(yán)重ADR的危險(xiǎn)因子；年齡與性別無(wú)顯著性影響。注射給藥的OR值為9.21，這表明注射給藥發(fā)生更嚴(yán)重ADR的概率是其他給藥途徑的9.21倍。注射給藥包含靜脈注射、泵內(nèi)注射等形式，是患者主要的治療手段，因此醫(yī)務(wù)人員在使用注射途徑治療疾病時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者情況、及時(shí)處理ADR，減輕ADR嚴(yán)重程度。既往史方面，患者具有過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等情況的更容易發(fā)生嚴(yán)重ADR。有既往史對(duì)應(yīng)的OR值為3.01。這表明患者自身身體狀況與所患基礎(chǔ)疾病等因素是發(fā)生嚴(yán)重ADR的重要因素，可見診治患者時(shí)應(yīng)全面考慮患者自身健康情況等個(gè)體異質(zhì)性。

表8 二元logistic回歸分析的結(jié)果Table 8 Results of binary logistic regression analysis

4 討論

針對(duì)結(jié)果分析，重點(diǎn)關(guān)注上報(bào)者的專業(yè)性、患者既往史與給藥途徑等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。第一，上報(bào)者的專業(yè)性是關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)合理性的有力保證，市關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)更集中于可能和很可能，沒有待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)，這可能是因?yàn)獒t(yī)療機(jī)構(gòu)或經(jīng)營(yíng)企業(yè)對(duì)不良反應(yīng)認(rèn)知不足，無(wú)法判定，因此應(yīng)提升首次報(bào)告人的專業(yè)性以及時(shí)反應(yīng)避免嚴(yán)重ADR造成的醫(yī)療事故。第二，患者個(gè)體方面，有既往史的患者應(yīng)該作為ADR監(jiān)測(cè)的重點(diǎn)人群。第三，傳統(tǒng)上，中藥的給藥途徑是口服等非注射途徑，根據(jù)數(shù)據(jù)分析可知注射給藥容易產(chǎn)生嚴(yán)重ADR，因此對(duì)需要重點(diǎn)關(guān)注的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用注射給藥途徑，尤其需警惕活血化瘀類等中藥注射劑的使用，減少亂用中藥導(dǎo)致ADR的現(xiàn)象。

組織機(jī)構(gòu)方面，中藥不良反應(yīng)報(bào)告以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主要報(bào)告單位、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)報(bào)告較少，職能部門之間缺乏有效的信息溝通。首先，鑒于藥物警戒涵蓋藥品全生命周期，因此應(yīng)針對(duì)藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)，借鑒國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)各上報(bào)單位進(jìn)行量化考評(píng)；進(jìn)一步明確相關(guān)部門的職責(zé)，加強(qiáng)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)報(bào)告的主體責(zé)任，增加其報(bào)告數(shù)量。其次，充分發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)。針對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)目前存在的影響不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量的因素，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該優(yōu)化報(bào)告方式并將報(bào)告質(zhì)量計(jì)入績(jī)效考核項(xiàng)目中，鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員積極上報(bào)；向生產(chǎn)企業(yè)反饋ADR信息、積極推進(jìn)哨點(diǎn)聯(lián)盟建設(shè)，探索主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式。最后，建議加強(qiáng)藥物警戒相關(guān)宣傳培訓(xùn)，提升藥品全產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)人員的藥物警戒意識(shí)與能力，同時(shí)依托信息化提升醫(yī)院間患者既往史等相關(guān)信息的互聯(lián)互通水平?？傊?，應(yīng)從組織機(jī)構(gòu)與風(fēng)險(xiǎn)管理兩方面著手提升河南省的中藥藥物警戒水平。