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    黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激分子機(jī)制的研究進(jìn)展

    2023-01-04 17:40:02李姿毅夏源王軍義
    廣東藥科大學(xué)學(xué)報 2022年4期
    關(guān)鍵詞:甲苷黃芪氧化應(yīng)激

    李姿毅,夏源,王軍義

    (廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,廣東 廣州 510310)

    氧化應(yīng)激是指外界有害刺激引起機(jī)體組織和細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧自由基和活性氮,氧化物產(chǎn)生過多超出其機(jī)體的消除能力,或者機(jī)體抗氧化能力下降導(dǎo)致機(jī)體抗氧化系統(tǒng)失衡,進(jìn)而引起體內(nèi)活性氧的超負(fù)荷。超負(fù)荷的活性氧通過激活多種細(xì)胞信號通路導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子物質(zhì)發(fā)生改變,造成組織的細(xì)胞損傷,甚至誘發(fā)細(xì)胞的凋亡[1]。氧化應(yīng)激與多種臨床疾病如休克,心血管疾病、腫瘤、糖尿病等相關(guān)[2-5],為治療和預(yù)防這些疾病尋找安全有效的抗氧化劑已經(jīng)成為近年來的研究熱點(diǎn)[6]。黃芪(Radix Astragali)是中醫(yī)臨床上常用的補(bǔ)益中藥[7],黃芪甲苷(astragalosideⅣ)是黃芪中的主要活性成分,臨床和實驗研究發(fā)現(xiàn)[8-9]黃芪甲苷可以抑制組織細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)實現(xiàn)抗凋亡、抗炎性反應(yīng)、抗病毒等生物學(xué)效應(yīng),達(dá)到保護(hù)組織細(xì)胞的作用,可用于多種疾病的預(yù)防與治療,因此黃芪甲苷是一種具有廣泛應(yīng)用前景的抗氧化應(yīng)激的重要活性成分。目前針對黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激的分子機(jī)制研究較多,但缺乏系統(tǒng)性,本文將從細(xì)胞信號通路的角度對黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激作用的分子機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)性的綜述,為進(jìn)一步發(fā)掘黃芪甲苷作用研究提供參考。

    1 Nrf2-ARE信號通路

    Nrf2-ARE信號通路是抗氧化應(yīng)激的重要通路,核心分子包括核轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)因子-2(nuclear factor erythroid-2nuclear factor erythroid-2 related factor 2(Nrf2)-related factor 2,Nrf2)、抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)和Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)。Nrf2是一種對氧化應(yīng)激高度敏感的轉(zhuǎn)錄因子,通過與染色質(zhì)上的AREs結(jié)合,促進(jìn)多種抗氧化酶的轉(zhuǎn)錄[10]。在靜息條件下,在細(xì)胞質(zhì)中Keap1與Nrf2結(jié)合抑其活性,氧化應(yīng)激是Nrf2和Keap1解離并被激活,激活的Nrf2轉(zhuǎn)運(yùn)入核,與多種抗氧化基因上游啟動子區(qū)域的抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合,啟動其轉(zhuǎn)錄[11]。Nrf2-ARE通路是最重要的內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激通路,可激活下游多種抗氧化應(yīng)激相關(guān)基因,例如:超氧化物歧化酶(SOD)、人醌過氧化物還原酶-1(NQO-1)、血紅素氧合酶-1(HO-1)、人谷胱甘肽 S 轉(zhuǎn)移酶(GST)、人谷胱甘肽合成酶(GSS)水平等影響誘導(dǎo)抗氧化酶產(chǎn)生,增強(qiáng)細(xì)胞清除自由基(ROS)的能力,以維持氧化還原平衡,減少氧化損傷[12]。Dong等[13]在肝星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過激活Nrf2-ARE信號通路中Nrf2因子促進(jìn)谷胱甘肽的表達(dá)、抑制ROS的產(chǎn)生、抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)活性,具有潛在肝硬化防治作用;Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過調(diào)控Nrf2-ARE信號通路,產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激效應(yīng),改善高糖誘導(dǎo)的人近端腎小管細(xì)胞系HK-2的損傷;Deng等[15]在糖尿病酮癥酸中毒小鼠模型中的研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可激活Nrf2和JNK起到抗氧化作用,從而降低血糖并增加血清胰島素分泌。黃芪甲苷還可以協(xié)同順鉑影響p62基因的表達(dá),減少Keap1蛋白降解,抑制Nrf2非經(jīng)典通路激活,降低了腫瘤細(xì)胞的表達(dá),降低了細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力[16]。由此可見黃芪甲苷可通過激活Nrf2-ARE信號通路抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)實現(xiàn)相應(yīng)的細(xì)胞保護(hù)性生物學(xué)效應(yīng),但目前相關(guān)的研究有限,其分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究,特別是該通路的關(guān)鍵因子Nrf2上游調(diào)控機(jī)制。

    2 MAPKs信號通路

    絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路可被許多細(xì)胞內(nèi)、外刺激物激活,包括細(xì)胞因子、生長因子、激素以及氧化應(yīng)激的應(yīng)激源,該通路在許多細(xì)胞生物過程(增殖、分化、應(yīng)激反應(yīng)、運(yùn)動、生長、分化、存活和死亡)的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用,氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的ROS是激活MAPKs信號通路的重要應(yīng)激源,ROS激活的MAPKs信號通路主要包括JNK通路、p38 MAPK通路和ERK通路,JNK、p38 MAPK和ERK均屬于MAPK的蛋白家族,是MAPKs三級結(jié)構(gòu)信號通路的關(guān)建因子[17]。Deng等[15]的研究發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)口給予黃芩甲苷可增強(qiáng)胰腺組織抗氧化能力、改善胰腺組織損傷,其中JNK信號通路和Nrf2信號通路參與其中。Wang等[18]在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠子宮內(nèi)膜炎模型研究中發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可有效降低炎性細(xì)胞因子(IL-1β和TNF-α)水平、NO濃度和髓過氧化物酶活性,抑制TLR4介導(dǎo)的NF-κB、p38MAPK通路和JNK信號通路,有效地減輕子宮內(nèi)膜炎。Zheng等[19]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過抑制小窩蛋白-1(CAV-1)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞系嚴(yán)重的氧化損傷,增強(qiáng)紫杉醇對乳腺癌的化療敏感性,而JNK、p38MAPK和ERK的活性抑制在此過程中扮演了重要作用。Yang等[20]在大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞氧糖剝奪/復(fù)氧(OGD/R)損傷的保護(hù)作用研究中發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過JNK通路抑制氧化應(yīng)激和凋亡途徑保護(hù)OGD/R誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷。Wu等[21]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過抑制MAPKs信號通路中的下游因子(p-ERK和p-p38),減輕人類心肌細(xì)胞的缺血和缺氧所致的氧化損傷。Chen等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能顯著降低間歇性缺氧誘導(dǎo)的人肺上皮Beas-2B細(xì)胞ROS水平、提高SOD水平,抑制JNK通路、p38 MAPK通路和NF-κB信號通路來減輕炎癥和氧化應(yīng)激損傷。另外研究[23]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過降低ROS水平抑制p38 MAPK信號通路,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。黃芪甲苷通過抑制氧化應(yīng)激、激活p38 MAPK通路抑制肝纖維化發(fā)生[24]。黃芪甲苷可以靶向抑制氧化應(yīng)激和凋亡預(yù)防急性腎損傷,其機(jī)制與腎小管細(xì)胞p38 MAPK通路激活有關(guān)[25]。黃芪甲苷預(yù)處理的牛乳腺上皮細(xì)胞(MAC-T)可有效抑制氨誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平、抑制炎癥反應(yīng),由PI3K-AKT和ERK通路激活Nrf2因子在此過程中具有重要意義[26]。黃芪甲苷可預(yù)防大鼠缺血誘導(dǎo)的急性腎損傷,主要機(jī)制是通過降低p-ERK的水平、提高抗氧化能力[27]。黃芪甲苷通過干擾細(xì)胞周期,通過上調(diào)Caspase-3基因表達(dá)和下調(diào)bcl-2/bax的基因表達(dá)促進(jìn)其凋亡,抑制淋巴細(xì)胞增殖[16]。黃芪甲苷通過降低MAPK家族成員中ERK相關(guān)蛋白表達(dá)情況,減少體內(nèi)外的磷酸化,從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251的增殖、遷移和侵襲[16]。由此可見,MAPKs信號通路在黃芪甲苷的抗氧化應(yīng)激過程中起到重要作用,而且涉及多組織器官及細(xì)胞的多種病理學(xué)變化的保護(hù)效應(yīng),是所有相關(guān)細(xì)胞信號通路中研究最廣泛的。

    3 PI3K-AKT信號通路

    磷脂酰肌醇3(PI3K)及其下游絲氨酸/蘇氨酸蛋白B(AKT)是PI3K-AKT信號通路的2個重要因子,特別是AKT在調(diào)控細(xì)胞代謝、生長、增殖、存活、基因轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成等方面具有重要作用[28]。ROS可以作為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化學(xué)信使,激活內(nèi)源性PI3KAKT通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化損傷防御系統(tǒng)以及細(xì)胞增殖、存活和凋亡[29-30]。Yang等[31]在缺血再灌注損傷的體外研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷具有很好的抗氧化和抗炎的作用,其中PI3K/AKT/HO-1信號通路起到了關(guān)鍵作用;黃芪甲苷聯(lián)合大黃、姜黃抑制裸鼠乳腺癌細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR信號通路的表達(dá),上調(diào)Nrf2表達(dá)從而調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激,具有抑癌效果[32];此外,黃芪甲苷還可以通過激活PI3K-AKT通路調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,減少阿霉素引起的心臟損傷[33];另有研究[34]發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可能參與抑制PI3K/AKT/Fox01信號通路,增強(qiáng)胞內(nèi)線粒體自噬活性,實現(xiàn)清除ROS的目的,一定程度上降低氧化應(yīng)激帶來的細(xì)胞損傷。黃芪甲苷在蛋白和基因水平上降低ILT4的表達(dá),顯著抑制P13K/AKT信號通路來影響肺癌免疫逃逸的后續(xù)階段,從而抑制非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生[34]。Zhu等[36]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷顯著抑制胃癌細(xì)胞的侵襲、遷移,降低PI3K/AKT信號通路活化程度,從而逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。以上研究表明,黃芪甲苷可以通過激活PI3K-AKT信號通路降低氧化應(yīng)激反應(yīng),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和生存之間的平衡,減少ROS生成,保護(hù)細(xì)胞的分化和存活能力,對機(jī)體多種組織細(xì)胞起到保護(hù)作用。

    4 NF-κB信號通路

    NF-κB 蛋白(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通常由P65和P50形成異源二聚體,在胞質(zhì)中因與抑制蛋白IkB結(jié)合形成三聚體復(fù)合物而處于失活狀態(tài),上游信號經(jīng)IKK激酶級聯(lián)激活I(lǐng)kB蛋白使脫離三聚體并將NF-κB二聚體解離出來,解離的NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核與目標(biāo)基因結(jié)合調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而參與宿主免疫、炎癥、細(xì)胞增殖和凋亡等多種生物學(xué)功能[37]。在氧化應(yīng)激響應(yīng)的信號通路中,NF-κB信號通路是重要的通路之一,研究發(fā)現(xiàn)[38],它可通過增加抗氧化蛋白(如SOD)的表達(dá)來控制ROS水平;Purdy等[39]研究表明,氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS在炎癥的激活中起關(guān)鍵作用,ROS的積累通過抑制NF-κB信號通路減少促炎因子的釋放。Hsieh等[40]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)人支氣管上皮細(xì)胞NF-κB、MAPK和HO-1/Nrf2信號通路發(fā)揮抗炎和抗氧化作用;黃芪甲苷通過TLR4/NF-κB信號通路促進(jìn)抗炎及抗氧化因子的表達(dá),減輕胎盤氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)而有效地預(yù)防小鼠妊娠期糖尿病發(fā)生[41];在壞死性小腸結(jié)腸炎小鼠模型研究中,黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)VDUP1/NF-κB信號通路阻止MDA和髓過氧化物酶濃度下降、提高GSH和SOD活性,有效地抑制氧化應(yīng)激水平,阻止腸道變性[42];還有研究[43]顯示黃芪甲苷通過調(diào)控NF-κB通路顯著提高肺組織中CAT和SOD的水平,降低MDA的水平,降低PM2.5誘導(dǎo)的大鼠的氧化應(yīng)激水平。由此可見,黃芪甲苷通過調(diào)控NF-κB信號通路的抗氧化應(yīng)激作用的機(jī)制是多方面的,既可以通過氧化應(yīng)激的產(chǎn)物激活NF-κB信號通路反饋性促進(jìn)抗氧化因子的表達(dá),也可以協(xié)同其他信號通路共同完成抗氧化作用。

    5 JAK-STAT信號通路

    JAK-STAT信號通路是哺乳動物免疫系統(tǒng)中一個重要的信號通路,JAK-STAT信號通路是一條由細(xì)胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。JAK/STAT信號通路主要由3種成分組成,即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸Janus激酶(JAK1、JAK2、TYK2、JAK3)和信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT1-6),活化的STATs形成同源或異源二聚體進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄而參與細(xì)胞的生物學(xué)功能[44]。研究發(fā)現(xiàn)通過抑制JAK-STAT信號通路可有效地降低ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[45]。Huang等[46]研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過激活NF-κB和JAK1/STAT1信號通路,調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,有助于預(yù)防腦缺血后誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞損傷;Xu等[47]研究表明黃芪甲苷在腦缺血模型中可有效地降低ROS水平和激活JAK2/STAT3信號通路,對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用,但氧化應(yīng)激水平的抑制和JAK2/STAT3信號通路的活化之間是否存在相關(guān)性尚未可知;也有研究在帕金森氏病和慢性阻塞性肺疾病模型中發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可降低ROS水平、提高SOD水平和激活JAK2/STAT3或JAK3/STAT3信號通路,緩解炎癥和氧化應(yīng)激[48-49]。JAK/STAT信號通路雖然參與氧化應(yīng)激反應(yīng)過程,但并非是主要的調(diào)控通路,黃芪甲苷的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)同時會激活部分JAK/STAT信號通路,但這二者之間的分子機(jī)制還不清晰。

    6 其他

    黃芪甲苷可以降低H2O2誘導(dǎo)的大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷,提高細(xì)胞存活率并減少凋亡細(xì)胞數(shù)量,其分子機(jī)制是抑制線粒體細(xì)胞色素C釋放,抑制Bax和caspase-3的表達(dá),增加Bcl-2的表達(dá),具有較強(qiáng)的抗氧化活性[50];黃芪甲苷可通過降低氧化應(yīng)激和抑制TGF-β1/Smads信號通路對大鼠的糖尿病腎病起到保護(hù)作用,但氧化應(yīng)激與TGF-β1/Smads信號通路之間互作關(guān)系不詳[51];黃芪甲苷可有效改善阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞損傷和凋亡,其分子機(jī)制主要通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)而降低細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平[52];還有研究表明黃芪甲苷可能通過激活PPARγ-Klotho-FoxO1信號通路抑制氧化應(yīng)激減輕足細(xì)胞凋亡,從而改善糖尿病腎病[53]。

    綜上所述,黃芪甲苷作為抗氧化應(yīng)激有效的活性成分已被廣泛的研究,其發(fā)揮抗氧化作用的分子機(jī)制十分復(fù)雜,本文以與氧化應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞分子信號通路為主線,對黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激的分子機(jī)制總結(jié)發(fā)現(xiàn)參與黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激的細(xì)胞信號通路主要是MAPKs通路、PI3K-AKT通路、Nrf2-ARE通路、NF-κB通路、JAK-STAT通路,各信號通路之間存在著多種復(fù)雜的交聯(lián)方式,如上下游關(guān)系、節(jié)點(diǎn)交叉、拮抗平衡關(guān)系等,黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激的作用不是單一信號通路的機(jī)制,往往是多信號通路的交聯(lián)作用結(jié)果,迄今為止尚無一篇文獻(xiàn)能夠全面系統(tǒng)研究黃芪甲苷抗氧化應(yīng)激的整個分子機(jī)制。因此,以后的研究需要對黃芪甲苷及其信號通路有更詳細(xì)的了解,以更好地理解黃芪甲苷相關(guān)信號通路復(fù)雜作用,拓展黃芪甲苷的應(yīng)用范圍。

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