《證治準繩·類方》消癉處方用藥規(guī)律的挖掘

滕卉茹 雷濤孫希 徐碧林*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200062； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203）

消渴是由多種因素所致的 “食、郁、痰、濕、熱、郁”交織為患，初期以六郁為主，繼而郁久化熱，壯火食氣、燥熱傷陰，陰損及陽，終致氣血陰陽俱虛，按郁、熱、虛、損四個階段演變發(fā)展，最終變證百出［1］，西醫(yī)中的糖尿病即屬于本病范疇［2］。明代王肯堂所著的《證治準繩》分為“證治”“傷寒”“瘍醫(yī)”“幼科”“女科”“類方”6個部分，故此書又稱為《六科準繩》［3］，作者從上消、中消、下消及通治、口燥咽干、脈診方面論述消癉，引經(jīng)據(jù)典，參驗脈證，辨證解析透徹，用藥寒溫攻補不偏不倚，其中數(shù)十首處方為后世相關(guān)診斷用藥提供豐富的理論基礎(chǔ)。

中醫(yī)傳承計算平臺是以信息采集、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科為支撐，圍繞臨床診療和中醫(yī)傳承需求來挖掘名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗，分析中藥用藥規(guī)律、篩選處方、研發(fā)新藥的平臺［4］。本研究借助中醫(yī)傳承計算平臺V3.0，對《證治準繩·類方》消癉處方進行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)王肯堂用藥組方規(guī)律及其學(xué)術(shù)思想，以期為相關(guān)臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理 收集《證治準繩·類方》第五冊中消癉篇所記載的方劑，參照2020 年版《中國藥典》［5］對藥物名稱、四氣、五味進行規(guī)范化處理，如“干葛”規(guī)范為“葛根”；為避免同種藥物錄入頻率過低，將“白茯苓”“茯苓”統(tǒng)一輸入為“茯苓”，“當歸尾”“當歸”統(tǒng)一輸入為“當歸”等，而“甘草”“炙甘草”按照處方原則進行錄入。四氣中，“微溫”統(tǒng)一為“溫”，“大熱”統(tǒng)一為“熱”，“微寒”“大寒”統(tǒng)一為“寒”，“微涼”統(tǒng)一為“涼”；五味中，僅標注了酸、苦、甘、辛、咸，淡與澀因數(shù)量過少，故不作標注。同時，參照新世紀全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學(xué)》（第一版），對藥物的功效歸類進行標注。

1.2 分析軟件 中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 軟件。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與核對 登錄中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 軟件，進入“數(shù)據(jù)管理”一欄，選擇“數(shù)據(jù)上傳”后下載“數(shù)據(jù)模板”，將處方數(shù)據(jù)按照示例格式錄入數(shù)據(jù)模板表格后覆蓋上傳。為了盡量減少人為誤差，由2 名研究人員同時進行數(shù)據(jù)錄入及校準。

1.4 數(shù)據(jù)分析 進入“數(shù)據(jù)分析”一欄，選擇“統(tǒng)計分析”，對錄入的中藥進行四氣、五味、歸經(jīng)分析和功效統(tǒng)計，選擇“方劑分析”，對數(shù)據(jù)中涉及的藥物累積出現(xiàn)頻次進行“藥物頻次統(tǒng)計”；選擇“關(guān)聯(lián)規(guī)則”，將支持度、置信度分別設(shè)置為11、0.6，點擊“用藥模式”“規(guī)則分析”“網(wǎng)絡(luò)拓撲”，分析藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則；選擇“聚類分析”，將聚類個數(shù)設(shè)置為5，點擊“提取組合”“核心組合”“網(wǎng)絡(luò)展示”“方劑導(dǎo)出”進行聚類分析。

2 結(jié)果

通過檢索分析《證治準繩·類方》第五冊中消癉篇所記載的方劑，共整理得到87 首處方，包含182 味中藥。

2.1 四氣、五味、歸經(jīng)、功效 87 首方劑中溫性中藥應(yīng)用最多，其次為寒性、平性；甘味中藥應(yīng)用最多，其次為苦味、辛味；歸脾經(jīng)藥物應(yīng)用最多，其次為肺經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)；補虛類中藥應(yīng)用最多，其次為清熱類、利水滲濕類，見表1、圖1～3。

表1 四氣、五味分布

圖1 四氣、五味分布雷達圖

圖2 歸經(jīng)分布

圖3 功效分布

2.2 用藥頻次 中藥總用藥頻次為705次，其中≥15 次的有10味，分別為人參、茯苓、甘草、炙甘草、黃芪、麥門冬、知母、熟地黃、五味子、石膏，見表2。

表2 用藥頻次分布（≥15 次）

2.3 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 結(jié)果見表3～4，網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

圖4 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓撲圖

表3 用藥組合分析（支持度≥11）

2.4 用藥聚類分析 結(jié)果見表5，網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。

圖5 用藥聚類分析圖

表5 用藥核心組合分析

3 討論

王肯堂以10 年時間編著成《證治準繩》［6］，其中《雜病》 《類方》 為姐妹篇，前者記載內(nèi)科、五官、皮毛等病癥之證、治、脈，后者則詳細列舉其中方藥［7］，其中所論疾病皆引經(jīng)據(jù)典于《內(nèi)經(jīng)》 《傷寒論》 等名篇［8］。

消渴病分為“脾癉”“消癉”兩大類［9］，“癉”名來源于秦漢時期的《五藏六府癉十二病方》［10］，其歷來釋義大致為黃病、勞病、熱，前兩者癥狀大多為熱象，合并實熱（濕熱為多）或虛熱（陰虛內(nèi)熱）。現(xiàn)代糖尿病按照體型可分為肥胖型、消瘦型，前者屬脾癉，后者屬消癉，均屬于糖尿病“郁，熱，虛，損”中的后2 個階段［11］，其中后者可認為是以虛為本的一類疾病，為消耗狀態(tài)［12］，雖不等同于脾癉、消渴，但三者之間并不矛盾，可認為是不同階段的糖尿病中醫(yī)辨證。但王肯堂在編著《證治準繩·類方》時對消癉從上、中、下消等方面進行論述，故本研究暫將書中消癉等同于消渴病。

表4 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.6）

王氏治療消癉的中藥以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛為主。甘溫可除熱，具有健脾益氣養(yǎng)血作用的藥物可治療氣虛發(fā)熱、陰虛發(fā)熱，起到清虛熱的效果；甘味藥物質(zhì)潤，善于滋燥，甘入脾，補脾氣之虛，可滋補和中、調(diào)和藥性、緩急止痛；寒性藥物治療熱性疾??；苦味藥物能泄能燥能堅，苦入心，瀉心火，可燥濕堅陰、清泄火熱、降泄逆氣、通泄大便。辛味藥物可發(fā)散、行氣、行血。在功效統(tǒng)計中，補虛類中藥數(shù)量最多，其次為清熱類、利水滲濕類、解表類、理氣類；藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)為主，其次為肺經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)?！妒備洝罚?4］云，“消痰者，膏粱之疾病……積為脾痰……乃為消中……”指出消渴病機在脾，消渴病起于中焦，因中焦膵（胰腺）病，累及于脾，而脾病亦可累及于膵［13］。然日久而脾虛氣血生化乏源，失于升清降濁，清氣不升，肺精不布，見肺燥之候，口渴多飲而小便數(shù)；水谷精微下注于溲，故小便味甘。肺病則津液無氣管攝，而精微者亦隨溲下，故飲一溲二”。腎乃先天之本，若下焦腎陰不足，虛火上炎肺胃，則致使肺燥、胃熱、腎虛三焦同病，此外若肝氣不舒，脾臟本虛，肝郁克脾，也可致脾失健運而生濕，歷來各大醫(yī)家均主張消渴之上消、中消、下消病位分別對應(yīng)肺、胃、腎，然五臟六腑本為一整體，相互聯(lián)系，除此三者外，與腎、心、肝等各臟腑皆密切相關(guān)。

藥物使用頻次較高的有人參、茯苓、甘草、炙甘草、黃芪、麥門冬、知母、熟地黃、五味子、石膏，其中，人參、黃芪為補氣藥，前者可大補元氣，補脾益肺，復(fù)脈固脫，生津，人參二醇組皂苷可明顯降低DM 大鼠血糖，改善血脂代謝，提高胰島素敏感性［15］。而后者味甘、微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補氣升陽、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹等功效；茯苓甘淡而平，可利水滲濕，健脾化痰，寧心安神，消渴病乃過食肥甘厚膩，聚痰蘊熱所發(fā)，故佐以甘淡利濕瀉熱之品，起到利水而不傷正、補虛而不助邪的效果，黃聰亮等［16］發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖能降低DM 小鼠血糖、血清胰島素、胰高血糖素及血脂水平；甘草補中益氣、瀉火解毒、潤肺祛痰，生用清熱瀉火，炙用甘溫助脾，甘草黃酮可顯著抑制DM 大鼠空腹血糖［17］，還可降低血漿糖化血紅蛋白、尿糖值、24 h 尿蛋白值、酮體值［18］；麥門冬清心潤肺、養(yǎng)胃生津，其麥冬水提物、多糖可影響核轉(zhuǎn)錄因子-κB 通路，促進瘦素、脂聯(lián)素蛋白表達等途徑來達到降血糖作用［19］；石膏、知母為清熱瀉火藥，后者歸肺、胃、腎經(jīng)，可清熱瀉火、滋腎潤燥，既能清肺胃實火，也能除骨蒸、退虛熱，瀉火之中長于清潤，侯紅瑞等［20］報道，知母多糖具有改善胰島素抵抗、修復(fù)胰島細胞功能，而前者瀉里熱，尤善清肺胃二經(jīng)氣分熱，可治療精液不化；熟地黃可補血、滋陰、益髓；五味子可斂肺滋腎，生津斂汗、澀精止瀉，諸藥以補氣養(yǎng)血為主，更有利水滲濕、健脾化痰、滋陰潤燥、清熱瀉火、潤肺生津之功效。

在藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，使用頻次較高的組合有人參、茯苓；人參、甘草；人參、黃芪等；置信度≥60% 的有9組，例如白術(shù)、茯苓，而石膏、人參與大多數(shù)藥物相關(guān)聯(lián)。由此可知，王肯堂論治消癉的治法總要是以補益為核心，并且滋陰清熱生津、利水滲濕化痰貫穿始終。

中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5 軟件中的熵方法可計算得出新方，但難以驗證，而且未形成統(tǒng)一的認識，故V3.0 版本中的聚類技術(shù)采用k均值聚類算法和回歸模型，其中前者根據(jù)某個距離函數(shù)反復(fù)把數(shù)據(jù)分入k個聚類中，從而發(fā)現(xiàn)某種內(nèi)在結(jié)構(gòu)。本研究將聚類個數(shù)設(shè)置為5，則可將87 首方劑聚為5類，第1 類以茯苓-人參-炙甘草-白術(shù)-黃芪為基礎(chǔ)，核心功效補氣健脾、利水燥濕；第2 類以黃連-黃芩-大黃-人參-枳實為基礎(chǔ)，核心功效補氣行氣、清熱燥濕；第3 類以遠志-地骨皮-赤茯苓-牛膝-黃芪為基礎(chǔ)，核心功效補肝腎、清虛熱；第4 類以熟地黃-澤瀉-茯苓-五味子-人參為基礎(chǔ)，核心功效益氣補血、斂陰生津、利水滲濕；第5 類以甘草-石膏-知母-人參-升麻為基礎(chǔ)，核心功效補氣升舉、清熱瀉火。由此可知，王肯堂對消癉的治則有規(guī)律可循，其內(nèi)在結(jié)構(gòu)圍繞著“補氣健脾，滋陰清熱，利水燥濕，清熱生津”展開，蘊清于補、蘊行于補，相合于“腎水陰寒之虛，心火陽熱之實，腸胃燥熱之甚，身中津液之衰”的病機，使補而不滯、清而不涼。

綜上所述，本研究采用中醫(yī)傳承計算平臺，對《證治準繩·類方》消癉處方進行數(shù)據(jù)挖掘，系統(tǒng)分析了王肯堂治療消癉的組方用藥規(guī)律，再通過無監(jiān)督聚類分析進一步等等核心藥物組合及治法的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，體現(xiàn)了王肯堂“蘊清于補、蘊行于補、補而不滯、清而不涼”的學(xué)術(shù)思想，為相關(guān)臨床治療提供一定的參考依據(jù)。