加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)中人類(lèi)遺傳資源管理的思考

蘇 暢 徐玲燕 蘇鈺文，3▲

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，江蘇南京 211100；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，江蘇南京 211100；3.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京 211100

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，最終確證試驗(yàn)藥物在臨床上的有效性和安全性，是新藥在研發(fā)階段的必經(jīng)過(guò)程，也是藥品注冊(cè)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。自我國(guó)堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展的核心戰(zhàn)略以來(lái)，醫(yī)藥創(chuàng)新實(shí)力加速崛起，不斷促進(jìn)我國(guó)創(chuàng)新藥物的“引進(jìn)來(lái)”與“走出去”。2015年以來(lái)，隨著藥品審評(píng)審批制度的優(yōu)化、 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理改革等具體制度的出臺(tái)與實(shí)施，開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)研究已成為當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)的主要趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》首次對(duì)我國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀進(jìn)行全面匯總分析，2020年我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（investigational new drug，IND）占比達(dá)到57%，較以往有大幅增加，顯示了我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)的蓬勃態(tài)勢(shì)。

人類(lèi)遺傳資源是指含有人體基因組、 基因及其產(chǎn)物的器官、組織、細(xì)胞、核酸、核酸制品等資源材料及其產(chǎn)生的信息資料。隨著涉及人類(lèi)遺傳資源采集、收集和出口出境的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目日益增多，尤其是利用我國(guó)人類(lèi)遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作的藥物臨床試驗(yàn)已成為新藥研發(fā)的主要形式。人類(lèi)遺傳資源的藥物臨床試驗(yàn)不僅關(guān)乎國(guó)家生物安全，也推動(dòng)著人類(lèi)的健康福祉。本文通過(guò)對(duì)南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本院”）人類(lèi)遺傳資源管理工作的分析及建議，希望能為臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步加強(qiáng)人類(lèi)遺傳資源管理、提升藥物臨床試驗(yàn)平臺(tái)建設(shè)提供一定參考。

1 人類(lèi)遺傳資源管理順應(yīng)時(shí)代趨勢(shì)

我國(guó)作為14 億人口、56 個(gè)民族的人口大國(guó)，經(jīng)過(guò)悠久的地域隔離與融合，孕育出極其豐富的人類(lèi)遺傳資源，為人類(lèi)遺傳多樣性、人類(lèi)進(jìn)化和疾病研究提供了得天獨(dú)厚的寶貴遺傳資源材料。

2015年以來(lái)，我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)邁入新時(shí)代，一方面全球創(chuàng)新藥物進(jìn)口的速度不斷加快，我國(guó)參與全球同步開(kāi)發(fā)引進(jìn)新藥的模式正逐步實(shí)現(xiàn)； 另一方面，中國(guó)創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)進(jìn)入收獲期，每年都有多款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物獲批上市，國(guó)產(chǎn)新藥研發(fā)也不斷壯大，迎來(lái)了藥物臨床試驗(yàn)研究的高速增長(zhǎng)期。然而越來(lái)越多的藥物臨床試驗(yàn)研究涉及中國(guó)人類(lèi)遺傳資源的采集、利用、對(duì)外提供等事宜，人類(lèi)遺傳資源與生物資源安全作為國(guó)家安全的重要組成部分，提升臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的人類(lèi)遺傳資源管理能力，進(jìn)行依法依規(guī)管理尤為重要。

2 我國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理發(fā)展歷程

隨著創(chuàng)新藥物研發(fā)的加速推進(jìn)，涉及人類(lèi)遺傳資源管理的藥物臨床試驗(yàn)研究也與日俱增。我國(guó)作為人類(lèi)遺傳資源大國(guó)，只有保護(hù)并利用好人類(lèi)遺傳資源，才能在國(guó)際合作臨床試驗(yàn)研究中享有正當(dāng)?shù)臋?quán)益與地位。在談家楨院士的呼吁下，科技部和原衛(wèi)生部于1998年共同制定了《人類(lèi)遺傳資源管理暫行辦法》（國(guó)辦發(fā)〔1998〕36 號(hào)）文件，是我國(guó)全面管理人類(lèi)遺傳資源的開(kāi)端。2015年，隨著基因技術(shù)的發(fā)展，為進(jìn)一步加強(qiáng)我國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理，保障我國(guó)人類(lèi)遺傳資源安全，科技部公布了《人類(lèi)遺傳資源采集、收集、買(mǎi)賣(mài)、出口、出境審批行政許可服務(wù)指南》，將涉及國(guó)際合作的臨床試驗(yàn)納入審批管理。2017年，科技部研究制定了《科技部辦公廳關(guān)于優(yōu)化人類(lèi)遺傳資源行政審批流程的通知》，順應(yīng)了人類(lèi)遺傳資源加快審批流程的需要。針對(duì)人類(lèi)遺傳資源出口、出境的審批制度及法律權(quán)責(zé)處罰的進(jìn)一步細(xì)化，2019年國(guó)務(wù)院頒布了《中華人民共和國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》。2020年，隨著《中華人民共和國(guó)生物安全法》的頒布，人類(lèi)遺傳資源保護(hù)首次上升至國(guó)家法律層面?！吨腥A人民共和國(guó)刑法修正案（十一）》的相繼通過(guò)也將非法采集人類(lèi)遺傳資源、走私人類(lèi)遺傳資源材料罪列入刑法，進(jìn)一步嚴(yán)格規(guī)范了我國(guó)人類(lèi)遺傳資源的管理。

3 本院臨床試驗(yàn)中人類(lèi)遺傳資源管理工作

本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)于2017年6月通過(guò)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定，自正式承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目以來(lái)，共有26 個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行了人類(lèi)遺傳資源的申報(bào)，均獲得了科技部中國(guó)人類(lèi)遺傳管理辦公室的批準(zhǔn)。包括國(guó)際合作科學(xué)研究21 項(xiàng)，其中12 項(xiàng)同時(shí)獲批了采集審批，其余5 項(xiàng)由于不涉及人類(lèi)遺傳資源材料出境，完成了國(guó)際合作臨床試驗(yàn)備案。

這些藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的人類(lèi)遺傳資源申請(qǐng)以內(nèi)分泌科最多，腎內(nèi)科、老年醫(yī)學(xué)科、普外科、神經(jīng)內(nèi)科、消化科、腫瘤科、呼吸科、Ⅰ期研究室及其分布情況基本上與近年來(lái)各臨床專(zhuān)業(yè)科室承接的項(xiàng)目總數(shù)呈正相關(guān)（圖1）。

圖1 本院人類(lèi)遺傳資源申請(qǐng)各科室分布情況

本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)于2019年起修訂并完善人類(lèi)遺傳資源管理制度、流程及工作指引等，其中人類(lèi)遺傳資源管理流程見(jiàn)圖2。申辦者/合同研究組織（contract research organization，CRO）按照流程要求遞交申請(qǐng)資料至機(jī)構(gòu)審核通過(guò)后，遞交“承諾書(shū)/合作單位簽章” 進(jìn)行醫(yī)院法人的審批及簽章，并在申辦者/CRO 完成人類(lèi)遺傳資源申報(bào)工作后再進(jìn)行合同的簽署，以上審核通過(guò)的資料均需交至機(jī)構(gòu)備案保存?，F(xiàn)對(duì)本院藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程中人類(lèi)遺傳資源管理存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析，以期提高人類(lèi)遺傳資源管理能力。

圖3 本院人類(lèi)遺傳資源管理流程

3.1 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析

3.1.1 人類(lèi)遺傳資源的各合作方性質(zhì)審核 若申辦者、CRO 及第三方中心實(shí)驗(yàn)室的任一合作方屬于境外單位或境內(nèi)外資單位，均需要進(jìn)行人類(lèi)遺傳資源申報(bào)并獲得批件或備案號(hào)后才可開(kāi)展試驗(yàn)。在實(shí)際工作中，本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過(guò)查閱各合作方單位的營(yíng)業(yè)執(zhí)照或登錄“國(guó)家企業(yè)信用信息公示系統(tǒng)”的方式審核企業(yè)性質(zhì)依然存在一些問(wèn)題。例如合作方單位企業(yè)在融資過(guò)程中若涉及外資成分其性質(zhì)變更為外資，或者合作方單位企業(yè)是作為合資公司的子公司等，這些情況均需要進(jìn)行人類(lèi)遺傳資源申報(bào)或備案。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)合作方單位的性質(zhì)準(zhǔn)確追蹤，避免漏報(bào)和錯(cuò)報(bào)。

3.1.2 人類(lèi)遺傳資源的相關(guān)合同審核 目前合同的有效簽署期雖然在獲得該項(xiàng)目人類(lèi)遺傳資源行政許可后進(jìn)行，但是合同簽訂中未詳細(xì)列出項(xiàng)目涉及的人類(lèi)遺傳資源基本情況如類(lèi)型、用途、目的、數(shù)量等信息，并未將人類(lèi)遺傳資源信息明確納入合同的簽訂范圍。另外，涉及人類(lèi)遺傳資源樣本在第三方中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的，應(yīng)注意本院及其委托的第三方中心實(shí)驗(yàn)室的協(xié)議審核。

3.1.3 人類(lèi)遺傳資源的相關(guān)資料管理 隨著本院承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量逐年增加，越來(lái)越多的藥物臨床試驗(yàn)加入了國(guó)外參與合作方的角色，或者需要將人類(lèi)遺傳資源樣本送至第三方中心實(shí)驗(yàn)室（含外資背景）進(jìn)行檢測(cè)。目前本院使用的藥物臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)（clinical trial management system，CTMS），對(duì)人類(lèi)遺傳資源管理的模塊功能尚在開(kāi)發(fā)中。本院對(duì)國(guó)際合作科學(xué)研究的人類(lèi)遺傳資料依舊沿用傳統(tǒng)的方式審核管理，各流程節(jié)點(diǎn)之間的相互約束、及資料更新溯源工作有待改善。

3.2 藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析

3.2.1 人類(lèi)遺傳資源的自查工作 藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目如果入組排除標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，出現(xiàn)受試者篩選失敗病例數(shù)較多，需要擴(kuò)大樣本量，同時(shí)增加人類(lèi)遺傳資源數(shù)量的情況，需要重新備案或者增加采集申報(bào)。專(zhuān)業(yè)科室首先需要對(duì)項(xiàng)目中涉及人類(lèi)遺傳資源樣本變更申報(bào)的情況及剩余樣本的處理進(jìn)行自查，及時(shí)更新人類(lèi)遺傳資源數(shù)量信息。

3.2.2 人類(lèi)遺傳資源的質(zhì)量管理 在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)尚未把人類(lèi)遺傳資源納入機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理范圍。一方面本院機(jī)構(gòu)辦公室需對(duì)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中樣本使用情況進(jìn)行跟蹤管理，實(shí)現(xiàn)人類(lèi)遺傳資源樣本管理的可溯源。另一方面各合作方單位性質(zhì)在試驗(yàn)過(guò)程中有涉及外資背景的變更后，本院機(jī)構(gòu)辦公室也需對(duì)合作方的性質(zhì)變更資料跟蹤審核。

3.3 藥物臨床試驗(yàn)結(jié)束后的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析

人類(lèi)遺傳資源申報(bào)的材料未及時(shí)納入CTMS 進(jìn)行電子歸檔。目前對(duì)人類(lèi)遺傳資源方面的資料歸檔主要集中于紙質(zhì)材料的匯總，電子版資料尚沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)一的信息化管理，不便于數(shù)據(jù)資料的溯源。

4 提升人類(lèi)遺傳資源管理能力

4.1 設(shè)立專(zhuān)職化管理崗位，提升人類(lèi)遺傳資源管理效率

目前，本院由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員兼職負(fù)責(zé)人類(lèi)遺傳資源管理的相關(guān)工作，并且對(duì)具體的管理工作缺乏明確的分工及責(zé)任到人。隨著國(guó)際合作臨床試驗(yàn)研究的增多，人類(lèi)遺傳資源管理已成為藥物臨床試驗(yàn)中的重要管理內(nèi)容。本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)分別對(duì)人類(lèi)遺傳資源資料審核、質(zhì)量管理及項(xiàng)目歸檔幾個(gè)環(huán)節(jié)成立專(zhuān)職化的管理崗位，專(zhuān)人負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)不同階段人類(lèi)遺傳資源的相關(guān)管理工作，這樣不僅可以提高管理質(zhì)量，還能優(yōu)化工作流程，提升工作效率。

4.2 加強(qiáng)組織培訓(xùn)，提升藥物臨床試驗(yàn)參與者的研究素質(zhì)

自《中華人民共和國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》實(shí)施以來(lái)，人類(lèi)遺傳資源管理工作流程注入了新元素，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)人類(lèi)遺傳資源申報(bào)相關(guān)事宜、涉及人類(lèi)遺傳資源申請(qǐng)的倫理審查關(guān)注點(diǎn)等問(wèn)題開(kāi)展有針對(duì)性的培訓(xùn)，對(duì)于申報(bào)過(guò)程中常出現(xiàn)的問(wèn)題可以開(kāi)展主題討論會(huì)進(jìn)行交流學(xué)習(xí)。培訓(xùn)的開(kāi)展既要面向臨床研究者，又要涉及申辦者/CRO 公司項(xiàng)目接洽者，提高藥物臨床試驗(yàn)參與各方對(duì)于人類(lèi)遺傳資源的保護(hù)意識(shí)及其管理的認(rèn)知度。培訓(xùn)內(nèi)容既要與國(guó)內(nèi)法規(guī)政策同步，還應(yīng)符合本院的工作流程。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)只有將國(guó)家對(duì)人類(lèi)遺傳資源管理的政策方針及時(shí)傳達(dá)到位，并在管理工作中嚴(yán)格執(zhí)行，才能實(shí)現(xiàn)真正意義上的資源保護(hù)。

4.3 加強(qiáng)質(zhì)量管理，建立人類(lèi)遺傳資源質(zhì)量管理體系

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)在藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程中對(duì)人類(lèi)遺傳資源進(jìn)行質(zhì)量管理，覆蓋試驗(yàn)入組首例受試者時(shí)、入組到預(yù)計(jì)樣本量一半時(shí)及入組結(jié)束時(shí)的試驗(yàn)全階段。試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中對(duì)人類(lèi)遺傳資源在本院采集、收集及實(shí)際使用情況、實(shí)體樣本或數(shù)據(jù)信息是否涉及出境情況及剩余樣本的處置情況均需進(jìn)行嚴(yán)格地質(zhì)量監(jiān)管，從而確保藥物臨床試驗(yàn)沒(méi)有超出審批/備案范圍開(kāi)展相應(yīng)的人類(lèi)遺傳資源活動(dòng)。

4.4 建立信息化管理系統(tǒng)，優(yōu)化人類(lèi)遺傳資源管理流程

將人類(lèi)遺傳資源管理模塊納入CTMS 中，對(duì)試驗(yàn)前的申報(bào)資料上傳、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的樣本數(shù)據(jù)管理、試驗(yàn)結(jié)束階段的資料歸檔進(jìn)行分節(jié)點(diǎn)管理，實(shí)現(xiàn)模塊內(nèi)部的節(jié)點(diǎn)權(quán)限控制，以避免每個(gè)節(jié)點(diǎn)環(huán)節(jié)的信息漏報(bào)情況。同時(shí)對(duì)人類(lèi)遺傳資源管理與合同簽訂兩個(gè)模塊也應(yīng)進(jìn)行權(quán)限設(shè)置，實(shí)現(xiàn)人類(lèi)遺傳資源批件的上傳對(duì)合同簽訂模塊的約束功能。另外，CTMS中藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)版塊應(yīng)與倫理委員會(huì)版塊加強(qiáng)信息之間的共享。對(duì)于立項(xiàng)后的首次審查、修訂案審查等環(huán)節(jié)，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以及時(shí)準(zhǔn)確地查閱其審查意見(jiàn)和結(jié)果，促進(jìn)人類(lèi)遺傳資源變更情況的審核工作。

5 總結(jié)

人類(lèi)遺傳資源是開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的重要資源，也是認(rèn)知和掌握疾病的發(fā)生、發(fā)展和分布規(guī)律的基礎(chǔ)材料。在如今新冠疫情全球化蔓延的形勢(shì)下，保護(hù)并利用好人類(lèi)遺傳資源，對(duì)國(guó)家安全至關(guān)重要。本院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)全過(guò)程人類(lèi)遺傳資源的管理制度和流程的建設(shè)，并及時(shí)將相關(guān)管理內(nèi)容全面培訓(xùn)到位。同時(shí)融入信息化管理方式，進(jìn)一步優(yōu)化管理流程，切實(shí)提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，助推疫情新時(shí)期我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)平臺(tái)的建設(shè)。