驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者放療或伽瑪?shù)堵?lián)合放療生存分析及其影響因素

夏 婧 楊秋安

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院東院區(qū)腫瘤病房，山東濟(jì)南 250000

非小細(xì)胞肺癌是發(fā)病率最高的肺癌亞型，大約占到肺癌患者總數(shù)的80%～85%，報(bào)道稱大約50%的非小細(xì)胞肺癌患者晚期可發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療傳統(tǒng)認(rèn)為僅包括放療和手術(shù)治療。1950年瑞典神經(jīng)外科專家Lars Leksell 教授發(fā)明了伽瑪?shù)吨委?，自此顱腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療變?yōu)榉暖?、伽瑪?shù)兑约笆中g(shù)的單獨(dú)或聯(lián)合治療。但截至目前，腦轉(zhuǎn)移瘤仍然是肺癌患者死亡的主要原因之一。分子靶向治療顯著改善了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存，但驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法仍然有限，放射治療是其主要治療手段。因此筆者對(duì)本中心的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者單獨(dú)接受放射治療和接受伽瑪?shù)堵?lián)合放射治療進(jìn)行了對(duì)比研究，比較兩組患者的總生存期是否存在差異，并進(jìn)一步探究產(chǎn)生該差異的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院東院區(qū)收治的170 例驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式不同將其分為放療組（135 例）和聯(lián)合組（35 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理診斷為非小細(xì)胞肺癌；②基因檢測(cè)結(jié)果為驅(qū)動(dòng)基因陰性；③影像學(xué)檢查診斷為肺癌腦轉(zhuǎn)移；④患者均接受放療或伽瑪?shù)堵?lián)合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者隨訪時(shí)間少于30 d；②患者合并兩種及以上原發(fā)腫瘤。放療組中，男81 例，女54 例；年齡30～83 歲，平均（63.00±10.63）歲；死亡60 例。聯(lián)合組中，男19例，女16 例；年齡33～75 歲，平均（58.10±9.96）歲；死亡16例。兩組患者的性別、年齡、死亡原因等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組死亡患者的死亡原因[n（%）]

1.2 治療方法

放療組的放療治療采用螺旋斷層放射治療，DT=40 Gy/10 f，5 次/周，共10 次。聯(lián)合組在放療組基礎(chǔ)上采用單次伽瑪?shù)吨委?，均采用Leksell 伽瑪?shù)叮吘壵丈鋭┝繛?6～20 Gy，等劑量線45%～50%。

1.3 觀察指標(biāo)

患者出院后每2 個(gè)月復(fù)查顱腦強(qiáng)化磁共振，比較兩組患者的總體生存狀況，記錄患者年齡、性別、卡氏評(píng)分、 原發(fā)腫瘤病理類型、 遞歸劃分分析（recursive partitioning analysis，RPA）分級(jí)、是否放療、是否伽瑪?shù)吨委?、是否控制、病灶大小以及?shù)目等相關(guān)信息，分析生存期相關(guān)影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總生存期的比較

聯(lián)合組的總生存期為（24.1+3.52）個(gè)月，放療組的總生存期為（21.5+1.72）個(gè)月，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.823，P=0.656）（圖1）。

圖1 放療組與聯(lián)合組K-M 生存曲線圖

亞組分析結(jié)果顯示，患者原發(fā)灶未控制，放療組生存期為（21.10±2.37）個(gè)月，長(zhǎng)于聯(lián)合組的（5.07±2.24）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.570，P＜0.001）（圖2）；轉(zhuǎn)移灶超過(guò)4 個(gè)時(shí)，放療組的生存期為（15.85±2.11）個(gè)月，長(zhǎng)于聯(lián)合組的（4.56±1.61）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.093，P=0.008）（圖3）。

圖2 放療組和聯(lián)合組在原發(fā)灶未控制時(shí)K-M 生存曲線圖

圖3 放療組和聯(lián)合組在轉(zhuǎn)移灶超過(guò)4 個(gè)時(shí)K-M 生存曲線圖

2.2 兩組患者生存期影響因素的單因素分析

為了進(jìn)一步研究患者總生存期相關(guān)影響因素，對(duì)兩組患者分別進(jìn)行了單因素分析及Cox 回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示，放療組患者生存期與卡氏評(píng)分、最大轉(zhuǎn)移灶體積以及RPA 分級(jí)有關(guān)； 聯(lián)合組患者生存期與原發(fā)灶是否控制以及轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)有關(guān)（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者生存期影響因素的單因素分析

2.3 兩組患者生存期影響因素的Cox 回歸分析

將單因素分析中有意義的因素賦值（表3），納入Cox 回歸分析。結(jié)果顯示，放療組患者的卡氏評(píng)分和最大病灶體積是總生存期的影響因素（P＜0.05）；聯(lián)合組患者原發(fā)灶是否控制和轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)是總生存期的影響因素（表4）。

表3 賦值情況

表4 兩組患者生存期影響因素的Cox 回歸分析

3 討論

約有50%的非小細(xì)胞肺癌患者晚期可發(fā)生顱腦轉(zhuǎn)移，目前針對(duì)顱腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療方法包括手術(shù)、放化療以及伽瑪?shù)吨委?。手術(shù)切除效果穩(wěn)定，但由于顱腦轉(zhuǎn)移往往為多發(fā)病灶，且常位置深在，累及重要功能區(qū)，目前應(yīng)用手術(shù)治療患者逐漸減少。驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者亦難以從靶向治療中獲益。目前較為常見(jiàn)的是放療或伽瑪?shù)吨委?，包括兩者的單?dú)或聯(lián)合治療。

針對(duì)放療是否聯(lián)合伽瑪?shù)吨委燂B腦轉(zhuǎn)移瘤效果更好的爭(zhēng)議一直存在，1994年Noordijk 等研究認(rèn)為單發(fā)顱腦轉(zhuǎn)移瘤全腦放療效果相較其他聯(lián)合治療方法，患者生存期更長(zhǎng)。Yamamoto 等進(jìn)行的多中心臨床試驗(yàn)研究認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移患者首選的是伽瑪?shù)吨委?，且單?dú)應(yīng)用伽瑪?shù)吨委熀吐?lián)合放療，兩組患者生存期并無(wú)明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)放療組和聯(lián)合組，兩者的總體生存期并明顯差異，亞組分析結(jié)果顯示患者原發(fā)灶未進(jìn)行有效控制或者顱腦轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)超過(guò)4 個(gè)時(shí)，單獨(dú)放射治療患者生存期更長(zhǎng)，這從另一方面驗(yàn)證了Yamamoto 的研究結(jié)論。

兩組患者最常見(jiàn)的死亡原因均是原發(fā)腫瘤未得到有效控制，其次是顱腦轉(zhuǎn)移病灶導(dǎo)致患者死亡，這與2004年Lancet 發(fā)表的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RTOG 9508 結(jié)果一致。有研究報(bào)道單獨(dú)接受放療患者生存期與患者年齡、RPA 分級(jí)以及顱腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量有關(guān)，但本研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)接受放療患者組Cox 回歸分析結(jié)果顯示，卡氏評(píng)分70～100 分或者最大病灶體積＜10 ml，患者總生存期更長(zhǎng)。相較單純放療患者，伽瑪?shù)堵?lián)合放療患者多因素分析結(jié)果顯示患者生存期與原發(fā)灶是否控制以及轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)有關(guān)。Asher 等的多中心研究發(fā)現(xiàn)，伽瑪?shù)吨委熓∨c病灶個(gè)數(shù)（超過(guò)3 個(gè)）以及病灶總體積（平均總體積7.6 cm）有關(guān)。

綜上所述，本研究的結(jié)論是驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者單獨(dú)接受放射治療或伽瑪?shù)堵?lián)合放療，兩組生存期并無(wú)差異。原發(fā)灶未進(jìn)行有效控制或轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)超過(guò)4 個(gè)時(shí)，單獨(dú)行放射治療患者生存期更長(zhǎng)。