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    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物研究進(jìn)展

    2022-07-22 02:11:45張紅月齊慶高明利
    關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展

    張紅月 齊慶 高明利

    【摘 要】 骨質(zhì)疏松是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見的合并癥,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的概率是正常人的2倍,骨重塑失衡導(dǎo)致骨吸收增加而骨形成減少,早期表現(xiàn)為局部或區(qū)域性骨丟失,隨著病情進(jìn)展骨量進(jìn)行性降低,晚期可出現(xiàn)全身性骨質(zhì)疏松。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物,在骨代謝過程中被釋放至骨微環(huán)境,最終可從血液或尿液中檢出,反映體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換狀況。與骨密度相比,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物能更加敏感地反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期的骨質(zhì)破壞,預(yù)測(cè)發(fā)生骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn),還有利于更早的評(píng)估藥物療效。

    【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨質(zhì)疏松;骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物;骨形成標(biāo)志物;骨吸收標(biāo)志物;研究進(jìn)展

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以滑膜炎為基本病理改變的全身性自身免疫性疾病。其關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥可以促進(jìn)關(guān)節(jié)周圍血管翳的形成和破骨細(xì)胞的大量分化,進(jìn)而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨、骨及周圍組織,導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和殘疾[1]。RA是繼發(fā)骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)的主要疾病之一,既可引起局部骨組織微結(jié)構(gòu)的破壞,也可導(dǎo)致全身骨量降低和骨脆性增加[2]。RA早期即可出現(xiàn)破骨細(xì)胞活化,打破正常骨代謝中骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡,造成骨丟失。評(píng)估骨代謝情況,及早應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物能夠積極預(yù)防和延緩OP的發(fā)生;但長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)患者的依從性較差,使得RA合并OP和OP骨折的發(fā)病率升高[3]。骨代謝標(biāo)志物是可從患者血液、尿液中檢出的,反應(yīng)骨代謝狀態(tài)的相關(guān)物質(zhì),對(duì)RA骨質(zhì)破壞敏感度高。其中骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTMs)包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物,能更加特異地反映成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性以及骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)[4]?,F(xiàn)對(duì)RA合并OP的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物綜述如下。

    1 骨形成標(biāo)志物

    1.1 堿性磷酸酶、骨特異性堿性磷酸酶 血清堿性磷酸酶(ALP)主要來源于骨骼和肝臟。骨骼受損,成骨細(xì)胞活動(dòng)增加并將其分泌的ALP釋放入血,可使血清ALP升高[5]。血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)是ALP的同工酶,比ALP特異性高,可以直接反映成骨細(xì)胞的活性和功能,是反應(yīng)骨代謝微小變化的靈敏指標(biāo)。TAN等[6]將87例RA患者(包括48例RA-OP患者和39例RA-非OP患者)與204例非RA患者進(jìn)行對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)RA患者的BALP水平明顯高于非RA組,且RA合并OP患者的BALP水平顯著高于未合并OP者。血清BALP水平與DAS28呈正相關(guān),可以作為評(píng)估RA疾病活動(dòng)的參考依據(jù),并提示RA的疾病活動(dòng)度與OP關(guān)系密切[7]。

    1.2 骨鈣素 骨鈣素是骨形成過程中由成骨細(xì)胞合成分泌的一種特異性非膠質(zhì)蛋白,不僅在骨生長(zhǎng)和骨代謝過程中起到關(guān)鍵作用,還可通過調(diào)控體內(nèi)免疫影響RA的發(fā)生與發(fā)展過程[8]。近年來生物學(xué)研究普遍認(rèn)為,骨鈣素是一種骨源性激素[9],其作用更加廣泛,能夠參與全身代謝、生殖與認(rèn)知的調(diào)節(jié)[10]。血清骨鈣素易于測(cè)量,與骨中骨鈣素呈正相關(guān),可用來評(píng)估成骨細(xì)胞活性,直接反映骨形成速率。王文嬌等[11]比較RA合并OP與原發(fā)性O(shè)P患者的血清骨鈣素水平,發(fā)現(xiàn)在骨密度大致相同的條件下,RA合并OP患者的血清骨鈣素水平比原發(fā)性O(shè)P患者高,屬高轉(zhuǎn)換型。李旭艷等[12]研究發(fā)現(xiàn),與健康人相比,RA患者的骨鈣素水平顯著升高。RA合并OP患者骨鈣素略高于未合并OP者,差異不顯著,但從一定程度上說明RA合并OP患者的骨質(zhì)流失更嚴(yán)重。糖皮質(zhì)激素作為RA治療的常用藥物可以抑制骨鈣素的表達(dá)[13]。TADA等[14]研究發(fā)現(xiàn),血清骨鈣素水平與RA疾病活動(dòng)無關(guān),但對(duì)于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療且病情控制穩(wěn)定的RA患者,在一年內(nèi)逐步減少糖皮質(zhì)激素的用量,能使血清骨鈣素升高進(jìn)而改善骨代謝。

    1.3 Ⅰ型前膠原羧基末端肽、Ⅰ型前膠原氨基末端肽 Ⅰ型膠原蛋白在人體內(nèi)分布廣泛,主要分布于皮膚、骨、角膜和肌腱等處,是骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分,其含量、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的改變可直接影響骨的結(jié)構(gòu)和骨生物力學(xué)特征[15]。前膠原是膠原的基本單位,在成骨細(xì)胞內(nèi)合成后分泌到胞外基質(zhì)中,被內(nèi)切肽酶切除Ⅰ型前膠原羧基末端肽(PICP)和Ⅰ型前膠原氨基末端肽(PINP)形成原膠原,最終互相交聯(lián)形成骨膠原纖維。PICP和PINP在體內(nèi)由肝臟代謝,故可受肝臟疾病的影響。PINP與骨組織的特異性強(qiáng),靈敏度高,且不受激素的影響,目前研究更加廣泛[16]。SUN等[17]根據(jù)骨密度將285例RA患者分為正常組、骨質(zhì)減少組和骨質(zhì)疏松組,發(fā)現(xiàn)從正常組到骨質(zhì)疏松組,PINP依次減低,表明RA合并OP患者的骨形成和骨修復(fù)作用明顯減弱。徐曉作等[18]測(cè)定96例絕經(jīng)后女性RA患者的前臂骨密度和骨代謝指標(biāo),結(jié)果顯示血清PINP水平與骨密度呈正相關(guān),并認(rèn)為PINP是絕經(jīng)后女性RA患者繼發(fā)OP的保護(hù)性因素。ONO等[19]認(rèn)為,RA合并OP患者在使用特立帕肽治療的過程中,PINP的早期變化可以很好地預(yù)測(cè)治療后的骨強(qiáng)度和骨礦物質(zhì)密度。PINP還可以用于OP骨折的預(yù)測(cè)和評(píng)估[20]。

    1.4 骨保護(hù)素 骨保護(hù)素(OPG)是屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一種細(xì)胞因子,由成骨細(xì)胞分泌,能抑制破骨細(xì)胞分化,增加骨密度。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)是破骨細(xì)胞分化過程中重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路,RANKL又稱為破骨細(xì)胞分化因子,可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟,增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性并抑制其凋亡。OPG通過與破骨細(xì)胞膜上的RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL,抑制破骨細(xì)胞的分化和活化,減少骨吸收[21]。RA患者血清和滑膜中的RANKL水平明顯升高[22]。血清RANK、RANKL高水平表達(dá)和OPG的低水平表達(dá)是導(dǎo)致RA早期骨關(guān)節(jié)損害的重要因素[23]。黎春華等[24]研究發(fā)現(xiàn),艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療后,RA患者血清OPG和RANKL水平下降,OPG/RANKL比值升高,提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤的治療抑制了骨破壞,OPG水平雖出現(xiàn)反饋性下降,但OPG的護(hù)骨作用強(qiáng)于RANKL對(duì)骨的破壞作用。HAMAR等[25]為研究JAK抑制劑托法替尼對(duì)RA骨代謝的影響,對(duì)30例RA患者進(jìn)行了為期一年的前瞻性研究,結(jié)果顯示,一年后患者的骨密度沒有明顯變化,血清OPG、骨鈣素水平升高,CTX和RANKL水平降低,托法替尼有效抑制了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,改善了骨轉(zhuǎn)換平衡,預(yù)防了全身骨丟失。RA患者體內(nèi)的IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子水平升高,可刺激生成RANKL,抑制OPG的產(chǎn)生,影響骨形成和吸收平衡,最終導(dǎo)致OP的發(fā)生[26]。有研究發(fā)現(xiàn),IL-34通過誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生,在RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成中起到重要作用,抑制了OPG的表達(dá),可能是治療RA患者骨質(zhì)破壞的新靶點(diǎn)[27]。

    2 骨吸收標(biāo)志物

    2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶 抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)因其具有抵抗酒石酸抑制的作用而得名,是血中6種酸性磷酸酶同工酶之一,又稱5型酸性磷酸酶(TRACP5)。TRACP5有2個(gè)亞型,分別為5a和5b,兩者在人體血清中含量幾乎相等。TRACP5a可在唾液酸酶的作用下轉(zhuǎn)化為TRACP5b,兩者在RA患者血清中均較健康人高;但目前研究認(rèn)為,TRACP5a是慢性炎癥的標(biāo)志,可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[28]。TRACP5b主要由破骨細(xì)胞分泌,與骨侵蝕有關(guān),能夠反映破骨細(xì)胞的數(shù)目和骨破壞程度。RA患者的前臂骨密度與腰椎、髖骨骨密度呈正相關(guān),可以輔助篩查RA患者是否合并中軸OP[29]。TOMIZAWA等[30]為了確定可以預(yù)測(cè)RA患者腰椎、股骨遠(yuǎn)端和前臂遠(yuǎn)端骨密度改變的標(biāo)志物,招募了379例RA患者進(jìn)行前瞻性研究,最終分析了214例患者的骨密度和血、尿中生化標(biāo)志物的變化,結(jié)果表明血清TRACP5b是前臂遠(yuǎn)端骨密度變化的重要預(yù)測(cè)指標(biāo),腰椎和股骨遠(yuǎn)端骨密度的預(yù)測(cè)指標(biāo)分別是血清同型半胱氨酸和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體。骨吸收亢進(jìn)可使骨形成指標(biāo)代償性增加,進(jìn)而提高骨轉(zhuǎn)化率。龐琳娜等[31]選取120例RA患者研究不同疾病活動(dòng)度下骨代謝指標(biāo)的變化,根據(jù)RA疾病活動(dòng)度分為輕度、中度、重度3組。結(jié)果顯示,患者血清骨鈣素、BALP、TRACP5b和骨橋蛋白水平與DAS28呈正相關(guān),且從輕度至重度組水平依次升高。陳文軍[32]發(fā)現(xiàn)在老年OP患者中,發(fā)生骨折患者的血清骨鈣素、BALP和TRACP5b水平均明顯高于未發(fā)生骨折者,且與骨密度呈負(fù)相關(guān),定期檢測(cè)骨鈣素、BALP以及TRACP5b可以用來評(píng)估OP患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。ARIZA等[33]發(fā)現(xiàn),布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑替拉魯替尼能夠減低RANKL誘導(dǎo)的骨丟失小鼠血清TRACP5b和尿液CTX水平,有效抑制骨吸收,調(diào)節(jié)骨代謝,故認(rèn)為替拉魯替尼對(duì)RA和OP等骨丟失疾病有治療價(jià)值。

    2.2 吡啶啉和脫氧吡啶啉 吡啶啉(Pyr/PYD)和脫氧吡啶啉(D-Pyr/DPD)是可在尿液中被檢測(cè)到的骨代謝過程中骨膠原降解的產(chǎn)物,是軟骨和骨骼中主要的膠原交聯(lián)物。PYD和DPD的骨特異性強(qiáng),可先于骨密度發(fā)生變化,靈敏度高,是評(píng)價(jià)骨吸收的良好指標(biāo)[34]。研究發(fā)現(xiàn),RA和其他骨丟失疾病如原發(fā)性O(shè)P和腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者尿液中的PYD和DPD水平均較健康人高,而尿PYD/DPD比值在RA患者中表現(xiàn)為升高,在原發(fā)性O(shè)P和腫瘤骨轉(zhuǎn)移中表現(xiàn)為無明顯變化或降低。高疾病活動(dòng)度的RA骨丟失更加嚴(yán)重,所以活動(dòng)期患者的尿PYD、DPD水平較非活動(dòng)期患者升高更加明顯。改善病情抗風(fēng)濕藥可以使尿PYD、DPD濃度下降,監(jiān)測(cè)RA患者尿液中的PYD和DPD有助于衡量RA治療藥物的早期療效[35-37]。OP骨折患者尿液PYD及DPD濃度的變化,能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估骨折愈合過程[38]。近期,MATARDIAH等[39]研究發(fā)現(xiàn),RA患者的血清PYD和尿PYD一樣高于健康人,認(rèn)為血清PYD是有效反映及預(yù)測(cè)RA關(guān)節(jié)侵蝕的生物標(biāo)記,但與RA疾病活動(dòng)度沒有明顯相關(guān)性。

    2.3 Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)、Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián) Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(CTX)和Ⅰ型膠原N-末端肽交聯(lián)(NTX)存在于成熟的Ⅰ型膠原中,在骨膠原溶解時(shí)被分解釋放。CTX有3種不同形式,α-CTX、β-CTX和被基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)加工后形成的CTX-MMP,其中β-CTX主要來源于骨組織。β-CTX和PINP是國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)推薦使用評(píng)估骨代謝的兩個(gè)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)[40]。骨Ⅰ型膠原的NTX為α2亞型,其他組織Ⅰ型膠原的NTX為α1亞型。房德玉[41]認(rèn)為,CTX和NTX在RA患者發(fā)生OP的過程中發(fā)揮著作用。RA合并OP患者的骨密度減低,骨吸收明顯增加,導(dǎo)致血清CTX和NTX水平顯著升高。RA患者的炎癥反應(yīng)也是造成骨吸收增加的因素。安晉宇等[42]發(fā)現(xiàn),在38例男性RA患者中,血清CTX水平均高于健康人,骨量正常患者的DAS28-ESR和CTX水平低于骨量減少和OP患者,提示CTX可以預(yù)測(cè)RA的疾病活動(dòng)。雙膦酸鹽是目前臨床廣泛應(yīng)用的治療OP的一線用藥。雙膦酸鹽通過特異性結(jié)合骨骼中的羥磷灰石,抑制破骨細(xì)胞功能抑制骨吸收,減少骨量丟失。在對(duì)第三代雙膦酸鹽藥物的研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉治療后患者血清CTX和NTX水平下降較應(yīng)用利塞膦酸鈉者明顯[43]。

    3 小 結(jié)

    隨著RA病程的延長(zhǎng),致殘率和繼發(fā)OP的發(fā)生率升高,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,長(zhǎng)期的藥物治療也給患者帶來經(jīng)濟(jì)壓力。目前常用的骨密度測(cè)量方法多數(shù)具有一定的輻射劑量,且價(jià)格較高,患者的接受度低。臨床檢測(cè)技術(shù)的提高,使BTMs得到更廣泛的應(yīng)用,彌補(bǔ)了骨密度檢測(cè)的不足,隨著研究的不斷深入,有望在RA合并OP的診治中發(fā)揮更大的價(jià)值。但應(yīng)注意更年期狀態(tài)、RA骨侵蝕和疾病活動(dòng)以及RA和OP的中西藥物治療,均可以使BTMs水平發(fā)生變化,應(yīng)結(jié)合患者的具體情況,對(duì)BTMs的變化進(jìn)行綜合考量。

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    收稿日期:2021-08-27;修回日期:2021-10-13

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