乙肝抗病毒，核苷（酸）類藥物怎么選

鄧如兵

根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推薦，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）陽性、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者，如果滿足以下條件之一，就應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療：①年齡>30歲，且有乙型肝炎肝硬化或肝細(xì)胞癌家族史；②年齡>30歲，無肝硬化或肝癌家族史，但行肝纖維化無創(chuàng)評(píng)估或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化。

現(xiàn)階段，臨床上針對(duì)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常的慢性乙型肝炎患者的治療藥物較為有限，主要包括干擾素、核苷（酸）類似物、保肝類藥物等。其中，核苷（酸）類似物在進(jìn)入身體后，可轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷類似物，并與機(jī)體天然的脫氧三磷酸核苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到HBV聚合酶上，以發(fā)揮抗病毒作用。該類藥物具有方便、安全的特點(diǎn)，且可以有效降低患者發(fā)生肝纖維化和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。目前，我國(guó)批準(zhǔn)使用的此類藥物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。

這是首個(gè)得到批準(zhǔn)使用的核苷類乙肝治療藥物，其本質(zhì)為胞嘧啶核苷類似物，可以用于抑制HBV-DNA鏈的合成和HBV的復(fù)制，且能直接滲透到病毒的DNA之中，但是不會(huì)阻礙細(xì)胞的正常代謝。不過，此藥有明顯的副作用，會(huì)引發(fā)頭痛、腹瀉、惡心、胃腸脹氣、乏力等不適癥狀，且長(zhǎng)期服用可能產(chǎn)生耐藥性，加之其缺乏免疫調(diào)節(jié)功能，完全應(yīng)答率不理想，現(xiàn)已逐步被移出慢性乙型肝炎抗病毒一線治療藥物行列，不推薦使用。

是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物，可抑制HBVDNA多聚酶的活性，通過整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長(zhǎng)的終止，最終實(shí)現(xiàn)抑制HBV復(fù)制的目的。替比夫定具有強(qiáng)效病毒抑制性及高乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換率雙特點(diǎn)，如患者在初始治療時(shí)就選擇本藥，可獲得更高HBVDNA 抑制率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，從而縮短用藥周期，提高遠(yuǎn)期療效。但據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，替比夫定可引起肌肉骨骼系統(tǒng)的損害，主要表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶增高、關(guān)節(jié)痛、橫紋肌溶解。

這是一種無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽，通過與HBV-DNA聚合酶自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，并整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止，來達(dá)到抑制HBV-DNA復(fù)制的效果，但它不能完全清除體內(nèi)的乙肝病毒，所以治療中間不能隨意停藥。當(dāng)然，阿德福韋酯也會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，常見的有虛弱、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良等，長(zhǎng)期使用還會(huì)引起腎臟損傷、低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險(xiǎn)。但相比其他藥物，阿德福韋酯具有成本低廉、耐藥性低等優(yōu)勢(shì)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年，我國(guó)核苷類抗乙肝病毒化學(xué)藥市場(chǎng)主要品種中，排在首位的就是恩替卡韋。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)ALT持續(xù)正常的慢性乙型肝炎患者，早期采用恩替卡韋治療可顯著抑制病毒復(fù)制，短期內(nèi)緩解肝臟炎癥，安全性較好，耐藥發(fā)生率低，長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝纖維化、肝硬化患者的肝組織病理改變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝癌的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率。