升陽益胃湯治療腹瀉型腸易激綜合征的文獻分析?

楊銳鋒，侯靖萱，劉惠平，謝雅穎，許洪彬，黃楚瑤，綦向軍，修宗昌

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510006)

腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea irritable bowel syndrome, IBS-D)為腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)臨床最常見的一種分型，大便性狀多為糊狀糞或水樣糞, 且較少干球糞或硬糞，其他分型分別為便秘型、腹瀉便秘交替型和不定型[1]。IBS的主要特征為腹痛、腹脹或大便習(xí)慣改變，并伴大便性狀異常。其持續(xù)存在或間歇發(fā)作，目前缺乏可用的器質(zhì)性疾病解釋[2]。我國IBS患病率為0.82%～5.67%，發(fā)病與生活環(huán)境、心理因素、飲食結(jié)構(gòu)等有關(guān)，發(fā)病人群多以年輕人和中年人為主，女性多于男性，有家族聚集傾向[3]。IBS遷延難愈，目前尚無特效藥，西醫(yī)臨床主要給予對癥治療藥物或心理、飲食療法等，但遠期療效不理想[4]。IBS發(fā)病率高，經(jīng)濟負擔(dān)大且嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[5]。

腸易激綜合征符合中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“便秘”“腹痛”證候表現(xiàn)，中醫(yī)藥治療具有一定優(yōu)勢[6]。其中升陽益胃湯由金元四大家之一李東垣創(chuàng)制，載于《內(nèi)外傷辨惑論》。全方由黃芪、人參、茯苓、炙甘草、半夏、陳皮、白術(shù)、白芍、防風(fēng)、羌活、獨活、柴胡、澤瀉、黃連14味中藥組成，原治“肺之脾胃虛”，能補脾升清、清熱利濕，后世廣泛用于治療泄瀉等脾胃系統(tǒng)疾病[7]。目前國內(nèi)外未見關(guān)于升陽益胃湯治療IBS-D的系統(tǒng)評價，故收集近年來不同大小樣本量的升陽益胃湯治療IBS-D的研究進行分析，為升陽益胃湯治療IBS-D的有效性和安全性提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed、Embase、Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“腸易激綜合征”“腸道易激綜合征”“腸易激”和“升陽益胃湯”等，英文檢索詞包括“Irritable Bowel Syndromes” “Syndrome, Irritable Bowel” “Irritable Colon” “Syndromes, Irritable Bowel” “Colon,Irritable” “Colitis, Mucous” “Colitides, Mucous” “Mucous Colitides” “Mucous Colitis”“Shengyang Yiwei” “Shengyangyiwei”等。檢索時限均為從建庫到2020年8月，同時手動檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為臨床隨機對照試驗(RCT)，研究對象為IBS-D患者不包括其他類型 IBS或沒有明確指出分型的患者，不包括其他原發(fā)疾病引起的 IBS癥狀；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)(羅馬Ⅱ或羅馬Ⅲ或羅馬Ⅳ)[8]，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]或《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]或《腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[11]；對照組采用中成藥、西藥治療，試驗組單用升陽益胃湯加減配伍或聯(lián)合對照組西藥、針刺、穴位敷貼相應(yīng)措施進行治療。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)文獻；IBS類型非腹瀉型或未描述分型；其他原發(fā)疾病引起的IBS癥狀；結(jié)局指標(biāo)不明確或數(shù)據(jù)不全者。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)率、復(fù)發(fā)率，其中中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]。痊愈: 患者臨床癥狀及體征完全消失，大便成形或黏液消失，證候積分減少幅度≥95%；顯效: 患者臨床癥狀及體征基本消失，證候積分減少幅度≥70%；有效: 患者臨床癥狀及體征明顯改善，證候積分減少幅度≥30%；無效: 患者臨床癥狀及體征較治療前無明顯變化或加重，證候積分減少幅度<30%。有效包括療效中的痊愈、顯效和有效，即癥狀、體征有所改善，證候積分減少≥30%。

1.5 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

通過剔重、閱讀題目摘要、閱讀全文對文獻進行逐級篩選。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要包括文獻題目、第一作者和發(fā)表時間等;質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素;試驗組與對照組的樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程等;結(jié)局指標(biāo)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用按照Cochrane5.1.0中的評價標(biāo)準(zhǔn)評價。對納入文獻的隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚7方面做出低、高度風(fēng)險偏倚或偏倚不確定的評判。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

當(dāng)卡方檢驗值P>0.1,I2<50%時采用固定效應(yīng)模型，反之則選用隨機效應(yīng)模型，異質(zhì)性差異較大時采用亞組分析或敏感性分析以降低其影響。二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表達，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%可信區(qū)間(CI)表達，P<0.05表明試驗組與對照組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Stata15.1軟件的Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫初步檢索域98篇文獻，無相關(guān)外文文獻，均為中文文獻，其中CNKI 30篇，Wanfang Data 28篇，CBM 22篇，VIP 18篇。經(jīng)逐級篩選后，共納入14篇文獻進行Meta分析(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本信息

試驗組共納入581例患者，對照組共計納入547例患者(見表1)。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質(zhì)量評價

納入的14篇RCT中有1篇[24]采用抽簽法，6篇[12，13,15,17,22,25]采用隨機數(shù)字表法, 1篇[23]采用住院單雙床號分組的錯誤隨機分組方法，其余雖有隨機分組但未具體描述方法。盲法的采用除1篇[13]報告開放外，其余均未提及。隨訪偏倚、報告偏倚有9篇[12，13,15-19,23,25]明確提到排除脫落標(biāo)準(zhǔn)或有報道隨訪遠期療效，其余文獻用實驗結(jié)局指標(biāo)判斷，而分配隱匿、其他偏倚來源均未提及(見圖2)。

圖2 文獻偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 中醫(yī)證候療效 共有14項研究[12-25]報道了中醫(yī)證候療效。采用固定效應(yīng)模型、相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表達(見圖3)。按干預(yù)措施差異分為5個亞組，結(jié)果顯示升陽益胃湯對比中成藥的療效有待商榷[RR=1.11,95%CI(0.98,1.26),P=0.09,I2=0%]；升陽益胃湯的療效優(yōu)于西藥[RR=1.18,95%CI(1.11,1.27),P<0.00001,I2=44%]；升陽益胃湯聯(lián)合穴位敷貼的療效優(yōu)于西藥[RR=1.27,95%CI(1.11,1.46),P=0.0007,I2=0%]；升陽益胃湯聯(lián)合針刺對比西藥、升陽益胃湯聯(lián)合西藥對比西藥2亞組僅為單個研究且樣本量較小，故對該2組結(jié)果此次不予討論。Meta分析結(jié)果顯示，總體試驗組治療有效率大于對照組[RR=1.20,95%CI(1.14,1.27),P<0.00001],差異有統(tǒng)計學(xué)意義。具體藥物間療效比較顯示，其中3項研究[14-16]為升陽益胃湯對比馬來酸曲美布汀片。Meta結(jié)果顯示，升陽益胃湯療效優(yōu)于馬來酸曲美布汀片[RR=1.16,95%CI(1.04,1.28),P=0.007,I2=0%]；2項研究[20，21]為升陽益胃湯對比思密達+谷維素，結(jié)果顯示，升陽益胃湯療效優(yōu)于思密達+谷維素[RR=1.21,95%CI(1.04,1.41),P=0.02,I2=0%]。圖4、5示，采用Stata15.1軟件的Egger檢驗，結(jié)果提示可能存在發(fā)表偏倚(P<0.05)。

圖3 有效率森林圖

圖4 有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

圖5 有效率的Egger檢驗圖

表2 納入研究原方基本藥味加減比較

2.4.2 不良反應(yīng)率 共5項研究[12，13,16,19,25]對治療前后進行三大常規(guī)、肝腎功能檢查等，其中4項[12,16,19,25]未發(fā)現(xiàn)明顯異常改變；1項研究[13]試驗組治療后尿酸輕度升高、腎功能異常，對照組白細胞輕度升高、尿常規(guī)異常，但原因分別為進食海鮮史和尿路感染，故與所服藥物無關(guān)。共8項研究提及不良反應(yīng)，其中3項研究[12,19,25]描述均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1項[17]描述試驗組和對照組偶有不良反應(yīng)，但未描述患者例數(shù)；1項[24]僅描述試驗組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，3項[15，16,22]具體描述了不良反應(yīng)的類型及患者例數(shù)。結(jié)果無異質(zhì)性差異(P=0.78,I2=0),采用固定效應(yīng)模型、相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表達，顯示試驗組不良反應(yīng)率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.25,95%CI(0.05,1.15),P=0.07](見圖6)。

圖6 不良反應(yīng)率森林圖

2.4.3 復(fù)發(fā)率 共有6項研究[13,15，16,19,23,25]報道了隨訪具體情況和復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示無異質(zhì)性(P=0.80,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型、相對危險度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表達，結(jié)果顯示試驗組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.39,95%CI(0.25,0.60),P<0.0001](見圖7)。

圖7 復(fù)發(fā)率森林圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為，腹瀉型腸易激綜合征病機與主疏泄之肝和主運化、升清之脾密切相關(guān)，證候特點大致可分為脾虛肝郁證、脾胃虛弱證、脾虛濕阻證、脾胃濕熱證和脾腎陽虛證，其中以脾虛肝郁證最多見[26]。其病證特點雖以脾胃為主，但其本多在肝。由于肝失疏泄、氣機失調(diào)致使肝木乘脾，導(dǎo)致脾失健運而泄瀉[27]。升陽益胃湯可以看作六君子湯合痛瀉要方加補中益氣之黃芪，風(fēng)藥羌活、獨活、柴胡和清熱利濕之黃連、澤瀉組成，諸多風(fēng)藥“以滋肝膽之用,是令陽氣生”。全方能補脾升清、清熱利濕，兼疏肝柔肝以助肝之疏泄，體現(xiàn)了風(fēng)能勝濕、健脾祛濕的用藥特點[28，29]。數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，目前中藥專利復(fù)方治療IBS-D用藥多溫、平，以甘、辛、苦味藥物為主，基本大法為調(diào)肝、健脾、溫腎，與升陽益胃湯的健脾疏肝功效有契合之處[30]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，升陽益胃湯對IBS的治療機制可能與調(diào)控腸道五羥色胺合成和分泌有關(guān)，且療效與用藥劑量相關(guān)[31]。

基于現(xiàn)有證據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，升陽益胃湯治療IBS-D療效對比中成藥療效有待商榷，升陽益胃湯單用或聯(lián)合穴位敷貼的療效優(yōu)于西藥，升陽益胃湯聯(lián)合針刺對比西藥、升陽益胃湯聯(lián)合西藥對比西藥則尚需更多研究以證明療效。具體藥物間療效比較顯示，升陽益胃湯療效優(yōu)于馬來酸曲美布汀片，升陽益胃湯療效優(yōu)于思密達+谷維素。且試驗組復(fù)發(fā)率均低于對照組，試驗組不良反應(yīng)率和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但由于納入研究數(shù)量較少，且多樣本量較小、質(zhì)量較低存在較大偏倚風(fēng)險，結(jié)果仍需謹(jǐn)慎看待。

本研究存在不少局限性，干預(yù)措施藥物完全相同的研究數(shù)量較少，無法進行更多的具體藥物比較。且中醫(yī)多辨證治療，用藥往往在原方的基礎(chǔ)上配伍加減。試驗組升陽益胃湯因藥味組成較復(fù)雜、配伍加減不同、煎煮方法差異，不能做到試驗組藥劑成分足夠穩(wěn)定。如從納入研究原方基本藥味加減情況表中可看出，試驗組升陽益胃湯所用藥物有差異，納入研究中有1項研究[12]試驗組為水沖顆粒劑(廣東一方制藥有限公司)，其余均為水煎湯劑，可能導(dǎo)致療效的差異；結(jié)局指標(biāo)中的復(fù)發(fā)率因有脫落病例而導(dǎo)致隨訪人數(shù)相比研究初始納入患者例數(shù)減少，且試驗組和對照組脫落病例數(shù)不一致，可能導(dǎo)致遠期療效數(shù)據(jù)不夠可靠；納入研究中有3項[13,16,19]中醫(yī)辨證為脾虛肝郁證，2項[17,22]為脾虛濕熱證，1項[12]為脾虛濕阻證，1項[14]為脾胃虛弱型，1項[15]為脾腎陽虛證，其余未明確指出中醫(yī)辨證類型，故未能對升陽益胃湯在不同中醫(yī)證型中的療效進行深入研究。今后需納入更多樣本量較大、多中心、隨機分配序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法應(yīng)用等措施，實施較完善的質(zhì)量較高的試驗，結(jié)局指標(biāo)中可適當(dāng)注重對患者生活質(zhì)量的評價[32]，以更好地為升陽益胃湯治療IBS-D的有效性和安全性提供循證參考。