聚氨酯在醫(yī)療器械領域的應用

賴宇堃，王書晗，劉文亮，高小鳳，彭俊，柯浩奇，劉堯，劉洪偉

深圳市藥品檢驗研究院·深圳市醫(yī)療器械檢測中心 （廣東 深圳 518055）

聚氨酯材料在日常生活中應用廣泛，如作為泡沫用于汽車和家居裝飾，或是聚合物用于建筑業(yè)、鞋類制造、涂料和黏合劑以及紡織品。在醫(yī)學領域，聚氨酯也在眾多日常用品和專業(yè)設備的應用中起著至關重要的作用[1]，如用于手術器械、醫(yī)療植入物等經(jīng)常與人體接觸的醫(yī)療設備以及微型封裝設備，這些器械除了需要具備必需的生物相容性之外，根據(jù)不同的用途還需具備一些其他特性，如柔韌性、強度、記憶性、可加工性等[2]。聚氨酯擁有良好的機械性能，易于加工成型，具有優(yōu)異的生物相容性和分子結構可設計性，且通過改變聚氨酯主要原料二異氰酸酯和二元醇，可以合成具有不同性質（如不同熔點、軟化點、和機械強度）的聚氨酯材料。此外，也可通過其他改性生產(chǎn)各類用途廣泛的材料，如用二胺類代替二醇單體作為擴鏈劑提高所合成的聚氨酯熱塑性和彈性；或者結合使用多官能醇和發(fā)泡劑生產(chǎn)剛性或柔性泡沫。聚氨酯除了具有廣泛可調的物理性質外，其還具有良好的生物相容性，可作為生物可降解材料。目前，應用于醫(yī)療領域的聚氨酯可分為可降解聚氨酯和不可降解聚氨酯[3]?？山到饩郯滨ビ芍咀宥惽杷狨プ鳛橛捕魏途勖丫鄞甲鳛檐浂魏铣?，可以被分解成生物體可吸收代謝的小分子；不可降解聚氨酯主要由甲苯二異氰酸酯（toluene diisocyanate，TDI）、二苯甲基二異氰酸酯（methylene-4,4’-diphenyldiisocyanate,MDI）等芳香族二異氰酸酯合成，可作為長期植入物應用于人體。因此，聚氨酯既可用于永久性醫(yī)療植入物，也可用于需要降解的系統(tǒng)，如組織再生支架。

盡管聚氨酯具備強大的潛力，但其也存在一定的缺點：部分早期的非降解器械，特別是導管引線，隨著時間的推移被發(fā)現(xiàn)會降解產(chǎn)生致癌物質，如在隆胸手術中使用的聚氨酯泡沫存在產(chǎn)生致癌胺的風險，盡管這種風險微乎其微，但科學家和工程師們仍在繼續(xù)研究如何降低這種風險。本研究首先介紹了聚氨酯的合成工藝，總結了其主要結構及性能特點，然后介紹了其在醫(yī)療器械領域的應用情況及研究進展。

1 聚氨酯概述

聚氨酯由德國拜耳公司于1937年生產(chǎn)。由于當時的尼龍仍受到有效專利保護，所以聚氨酯在一定程度上成為了尼龍的替代品。聚氨酯在20世紀50年代開始被廣泛使用，主要以膨脹形式（如聚氨酯泡沫）用于床墊和床上用品等，或用于生產(chǎn)萊卡和氨綸等特種纖維。聚氨酯合成的基礎是異氰酸酯反應。該特性賦予單體足夠高的反應活性，以在可接受的時間范圍內聚合，同時對親核試劑進攻等反應保持足夠的動力學惰性，以允許其在無需特殊處理的情況下使用。

2 聚氨酯的合成

合成聚氨酯的主要原料包括異氰酸酯單體、聚合物多元醇、多元胺、擴鏈劑、催化劑和其他助劑。

異氰酸酯可以在實驗室中以多種方式形成，如柯提斯＆霍夫曼（Curtius＆Hoffmann）重排反應。在工業(yè)上，異氰酸酯可用光氣化法制備，其反應過程可簡單表示如下：

該反應的基本反應是平衡反應，如及時從系統(tǒng)中脫除氯化氫，反應將會向異氰酸酯生產(chǎn)方向移動，這是光氣化法制備異氰酸酯的基本原理。但在實際生產(chǎn)中，該反應要復雜很多。根據(jù)合成反應的方式，光氣化法可分為以下4種。（1）胺的直接光氣化：是將胺加到冷的光氣溶液中反應，首先生成氨基甲酸鹽化合物和胺的鹽酸鹽，然后在通入光氣的過程中逐漸升溫，使氨基甲酸鹽化物和胺的鹽酸鹽轉化生成異氰酸酯，此法是目前異氰酸酯工業(yè)生產(chǎn)的主要方法。（2）胺鹽酸鹽的光氣化：是先將胺化合物在溶劑中轉化成鹽酸鹽，然后在高溫下通入光氣反應，此法由于鹽酸鹽溶解性較差，反應溫度較高，一般只作為實驗室的合成法。（3）氨基甲酸的光氣化：此法和以上兩法相似，為減少氨基在反應中出現(xiàn)大量副反應，使異氰酸酯收率下降，可使用分步反應程序，在胺化合物的溶劑中通入二氧化碳，使胺首先轉化成氨基甲酸鹽，進行冷光氣化反應生成氨基甲酸鹽絡合物，然后在高溫光氣化反應中生成異氰酸酯，此法可用于六亞甲基二異氰酸酯（hexamethylene diisocyanate，HDI）的工業(yè)化生產(chǎn)。（4）氣相光氣化法：以上3種均為液相反應，反應均在惰性溶劑中進行；該法為氣相法，胺在惰性氣體或惰性溶劑的蒸氣中氣化，在催化劑存在的條件下于150～470 ℃進行光氣化反應，生成的氨基甲酸鹽絡合物在惰性溶劑和脫鹽酸添加劑的作用下加熱，分解后生成有機異氯酸酯。

目前，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)有機異氰酸酯主要使用的是胺的直接光氣化法，該法又稱為胺的兩段光氣化法，即將胺的光氣化反應分為冷光氣化段和熱光氣化段；將胺化合物原料和光氣分別溶解在惰性溶劑中，如氯苯、二氯苯、甲苯、氯化萘及1，2，4-三氯苯等，并使它們在0 ～70 ℃的低溫階段進行反應，在此階段，它們主要生成酰胺和胺的鹽酸鹽，以及少量的脲類化合物，反應過程如下：

其中式（3）（4）為主反應，式（5）（6）為副反應，尤其是式（6），原料胺化合物與生成的異氰酸酯產(chǎn)物反應對合成危害較大，不僅可使原料胺和光氣的消耗量增加，而且生成的脲類化合物會與光氣進一步反應生成焦油樹脂狀化合物，使系統(tǒng)中廢渣量增加，給反應和工業(yè)處置造成一定困難。因此，要嚴格控制反應溫度等工藝條件。同時，在工業(yè)上，通常是將氯化氫或二氧化碳通入溶于溶劑中的胺，使它預先生成胺的鹽酸鹽或胺的碳酸鹽，以減少不必要的副反應產(chǎn)生。

合成聚氨酯首先要將異氰酸酯單體預聚，一般是將過量的二異氰酸酯與聚醚二元醇或聚酯醇反應，形成異氰酸端基。反應過程如下：

式（7）由二異氰酸酯與二元醇反應形成線形嵌段聚氨酯。其中二異氰酸酯構成硬段，含羥基的分子構成軟段。聚氨酯的的許多性質，如玻璃化溫度、熔點、模量、彈性、抗張強度、吸水性等，均可以通過調整硬段和軟段的種類、比例來實現(xiàn)。常見的二異氰酸酯單體包括TDI，苯胺與甲醛反應生成的MDI，以及包括HDI、3-異氰酸酯甲基-3,5,5-三甲基-環(huán)己基異氰酸酯（俗稱異佛爾酮二異氰酸酯，isophorone diisocyanate，IPDI）和MDI的氫化形式4,4'-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯（4,4’-dicyclohexylmethane-diisocyanate，H12-MDI）等在內的脂肪族異氰酸酯[4-5]。當使用上述異氰化物合成聚氨酯時，降解將產(chǎn)生酰胺，特別是芳香族酰胺，存在致癌的風險。因此也有使用分解產(chǎn)物可能是天然物質的單體，如賴氨酸二異氰酸酯（l-lysine diisocyanate，LDI）[6]。常見的二異氰酸酯單體見圖1。

圖1 常見的二異氰酸酯單體[7]

二異氰酸酯單體結構不同，合成的聚氨酯性能也不同。對稱性較好的單體合成的聚氨酯結晶性會更強，微相分離的程度越大，硬度、強度、耐熱性和彈力會有所提高。隨著二異氰酸酯結構中苯環(huán)數(shù)量的增加，合成聚氨酯的硬度、強度、耐熱性和彈力也會相應提高。但是芳香族二異氰酸酯在紫外線照射下容易黃變。

如果對聚氨酯預聚物的分子量有較高要求，如彈性纖維和橡膠還可以用二元醇和二元胺或）進行擴鏈。用二元胺擴鏈后主鏈中間將形成脲基團。聚氨酯用作彈性體時，需要交聯(lián)。在加壓加熱條件下，分子鏈中的異氰酸酯特征與另一分子的異氰酸端基進行反應，產(chǎn)生交聯(lián)。此時硬段實際上充當熱塑性彈性體的交聯(lián)劑。這類材料的合成路線包括端羥基聚醚或聚酯與過量二異氰酸酯反應形成高分子量二異氰酸酯。然后這種大分子單體與擴鏈劑反應，如二醇、胺或聯(lián)氨，形成高分子量體系。

這種非均相的結構賦予了聚氨酯許多優(yōu)良特性，如低血栓形成性，良好的生物相容性，優(yōu)良的可加工性、韌性、彈性和抗疲勞性，其優(yōu)異的化學藥品耐受性能也使得其在藥物載體方面?zhèn)涫荜P注。

3 聚氨酯的組成及其片段性能

上文提到聚氨酯由硬段和軟段的彈性體分段構成，硬段和軟段的化學性質、相互作用和微相分離決定了聚合物的力學和化學性能。一般來說，硬段作用在于可逆交聯(lián)反應而軟段賦予系統(tǒng)彈性和靈活性。圖2為聚氨酯的一個分子鏈模型[8-11]，其中棒狀線段代表了大分子二異氰酸酯硬段，而珠串狀線段則是二異氰酸酯偶聯(lián)聚醚軟段。

圖2 聚氨酯單鏈模型

圖3展示了無應力下的聚氨酯截面結構，二異氰酸酯硬段在氫鍵作用下聚集在一起形成結晶區(qū)域，而聚醚軟段排列則相對無序；結晶態(tài)的硬段部分與軟段形成微相分離。隨著延伸率提高（圖4），聚醚軟段平行于拉伸方向定向結晶，而硬段的應變方向是與其結晶域的長軸對齊的，所以單個的硬段結晶域通常橫向于應變方向。當施加極大的應力（-500%）時（圖5），硬段的結晶區(qū)域被破壞，單個片段在應變軸的方向上排列，形成副結晶區(qū)域，隨著誘導結晶程度的增加，拉伸試樣的回縮力減小，此時軟段趨于松弛。對于熱塑性聚醚型聚氨酯[poly （ether urethane），PEU]，對聚氨酯材料進行熱處理也會嚴重破壞硬段的形態(tài)，其性質會發(fā)生變化（下文會涉及）。此外，有研究表明，醫(yī)用聚氨酯的血液相容性也與其硬段部分和軟段部分形成的微相分離結構有關[12]。也有人解釋了微相分離結構和抗凝血性機理，提出了覆蓋控制模型[13]。

圖3 無應力下聚氨酯截面結構

圖4 施加一定應力下的聚氨酯截面結構（硬段結晶域尚未被破壞）

圖5 施加極大應力下的聚氨酯截面結構（結晶域完全破壞，副結晶域形成）

4 聚氨酯的應用

4.1 血液透析導管

血液透析導管最常用的兩種血液相容性材料是硅橡膠和聚氨酯[13-14]。一直以來，醫(yī)用級硅橡膠都作為人和動物長期植入的標準植入物。因為硅橡膠對大多數(shù)化學物質有耐受力，而且非常柔軟富有彈性，但是這種材料很難通過擠壓塑形，也不容易與其他非硅材料制成的組件結合，因此，雖然其是最為柔軟且形成血栓最少的材料，但卻必須依賴導管或者針植入體內。

聚氨酯是市場上唯一一種可與硅橡膠相媲美的材料，其生物相容性可用于制造人體血管的長期接觸器械。與硅橡膠相比，聚氨酯最大的優(yōu)點是其抗拉強度，且在相同外腔直徑下，聚氨酯可以有更大的流速（因其更為堅硬可以制成更薄內壁的導管，所以內徑會更大）。前文提到，在加熱前聚氨酯硬段會聚集形成結晶域，微相分離明顯，并且有較多氫鍵，自然聚氨酯在常溫下比硅橡膠更堅硬，更容易刺入人體。受熱后熱量作用于硬段，結晶域被破壞，所以大多數(shù)用于導管制造的聚氨酯一旦插入體內，在體溫作用下就會軟化。此外，聚氨酯與其他非聚氨酯材料結合良好（如藥物或廣譜抗菌劑[15]在聚氨酯導管腔表面能夠良好結合），所以適合制造長期植入人體的血液透析導管。

4.2 人工心臟瓣膜

聚氨酯在人工心臟輔助植入物領域有著悠久的應用歷史。一般心臟瓣膜分為機械瓣和生物瓣，機械瓣由人造材料制成，如碳材料、人造織物、高分子；而生物瓣是用其他動物的心包或主動脈瓣加上一些人工支架和織物制成。理想的人工瓣膜應具備良好生物穩(wěn)定性、血液相容性、內皮細胞親和力、抗鈣化等特點。聚氨酯具有良好的血液相容性和機械性能，但是也存在生物穩(wěn)定性差、易鈣化等缺點，因此需要改善其成分以提高性能。第一代用于心臟瓣膜的聚氨酯材料是聚酯型聚氨酯，而第二代聚氨酯材料PEU 較上一代提高了抗水解能力，但PEU 的橡膠部分容易被氧化分解，原因在于聚醚型聚氨酯易在血液中的巨噬細胞產(chǎn)生的氧自由基作用下氧化降解[16]。第三代聚氨酯材料聚碳酸酯型聚氨酯[poly（carbonate urethane），PCU]的抗氧化性能明顯提高，降解程度也顯著降低，但是在膽固醇酯酶降解情況和活性人體巨噬細胞生物穩(wěn)定性評價來看，PCU 雖然具有較好的抗氧化性能，但是極易水解[17-18]。除了改變成分，改善化學結構也能提高聚氨酯的穩(wěn)定性和抗鈣化性能，如剔除低分子量的成分（去除乙醚的聚氨酯的生物穩(wěn)定性和相容性會明顯提高）或是采用化學修飾的辦法[如引入聚硅氧烷（polyhedral silsesquioxane，POSS），通過半硅氧烷納米顆粒和PCU 構成復合材料提高生物穩(wěn)定性，通過POSS 納米結構產(chǎn)生屏蔽效應降低水解，并且納米POSS 也能起到肝素效果[19]，減少PCU 對血小板和纖維蛋白的吸附]。

4.3 人造血管

由于動脈硬化的持續(xù)高發(fā)，人造血管的研究得到廣泛開展。電紡絲是一種在高壓電場下通過噴絲頭對聚合物熔體或溶液進行充注和噴射，并使其凝固或凝固形成長絲，從而生產(chǎn)納米纖維的工藝。利用電紡絲技術制得的聚氨酯材料，具有較好的機械性能。利用溶液靜電紡絲制備聚氨酯纖維，直徑可以降低至納米級別，是制作藥物控釋和組織支架的理想功能材料。2010年，Detta 等[20]采用明膠和聚氨酯電紡制備同時具有聚氨酯機械特性和天然生物高聚物細胞相容性的復合網(wǎng)格，具有替代傳統(tǒng)血管移植的前景.除了電紡聚氨酯，聚氨酯水凝膠在血管支架上的應用也十分普遍。2013年，Huang 等[21]演示了一種通過雙噴嘴低溫沉積系統(tǒng)快速制造混合分層聚氨酯細胞/水凝膠結構，并用此方法構建了一個包含合成支架聚合物和細胞/水凝膠系統(tǒng)的三維血管模板。這項技術將能夠快速制造復雜的分支血管模板并且結構也擁有良好的細胞相容性，可以用于廣泛的科學和臨床應用。

4.4 人造皮膚

組織工程技術的發(fā)展不僅解決了血管移植不足的問題，也為人造皮膚移植提供了新的方法。通過改進聚氨酯的“硬段”“軟段”，或與天然材料共混以制備出生物相容性更優(yōu)的人造皮膚成為發(fā)展方向。以LDI作為硬段替代常用的芳香族二異氰酸酯擁有更多優(yōu)點：一方面其分解產(chǎn)物賴氨酸是人體內的一種基礎氨基酸，另一方面降解產(chǎn)物不會影響組織液pH值從而引發(fā)炎癥。也有人提出采用聚乳酸[poly （lactic acid），PLA]、聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）等作為軟段合成聚酯型聚氨酯，其分解產(chǎn)物為二氧化碳和水，可通過腎臟安全排除。Firoozi 等[22]以聚己內酯（polycaprolactone，PCL）、1,4-二異氰酸酯丁烷（butane,1,4-diisocyanato，BDI）和乙二胺為原料，合成了一種可生物降解的聚己內酯-聚氨酯半互穿聚合物網(wǎng)絡，在支架上培養(yǎng)纖維細胞的結果表明，所制備的聚氨酯基支架具有優(yōu)良的生物相容性，可作為皮膚組織工程應用的合適支架材料。

4.5 醫(yī)用敷料

最常見的醫(yī)用敷料是紗布，但它們容易粘在傷口上，在取下紗布換藥時容易損傷傷口，提高感染風險，延長愈合時間。聚氨酯型敷料能更好地貼合在傷口區(qū)域，有利于傷口恢復。一般使用溶液沉淀法制作聚氨酯多孔結構[23]，即通過萃取方法快速從聚合物中分離溶劑，從而產(chǎn)生微孔纖維化的表面。這種具有彈性的半透膜結構可以讓創(chuàng)面析出液透過析出，而蛋白質等成分留在敷料下轉變?yōu)槟z，緩解疼痛的同時可加速傷口愈合。

5 可降解聚氨酯

可降解聚氨酯材料以其環(huán)境友好的特點以及業(yè)內對開發(fā)醫(yī)用新材料的需求近年來備受關注，可通過將不穩(wěn)定和可水解的部分加入聚合物中來實現(xiàn)，通常使用含有可水解鍵的多元醇作為這些聚氨酯的軟段，如端羥基聚內酯和聚乳酸的低聚物。聚氨酯分子鏈中的酯基、氨基甲酸酯基和脲基與水接觸，易發(fā)生水解導致分子鏈斷裂，其降解產(chǎn)物主要是醇羧酸和酯。圖6為聚氨酯水解反應的機理。異氰酸酯是聚氨酯合成中作為硬段的部分，但是其中的芳香族二異氰酸酯在分解過程中會產(chǎn)生有生物毒性產(chǎn)物，如聚氨酯合成采用MDI，合成后的產(chǎn)品有可能存在MDI 殘留，MDI 與水反應會產(chǎn)生對人體有害的物質4,4-甲撐二苯胺（methylenedianiline，MDA），MDA 屬于芳香胺類物質，是強烈致癌物質，可經(jīng)一系列活化作用誘導使人體的DNA 發(fā)生結構及功能變化。目前研究中的可降解聚氨酯多以脂肪族二異氰酸酯合成。可降解聚氨酯軟段的優(yōu)點在于可設計性強。用于可降解聚氨酯的聚酯有PCL、聚己二酸-1,4-丁二醇酯二醇[poly（1,4-butylene adipate），PBA]、PGA 及其共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA][24]，以及微生物合成聚酯PLA、聚丁二酸丁二醇酯[poly（butylene succinate），PBS]、聚-β-羥丁酸（polyβ-hydroxybutyrate，PHB）及其共聚物羥基丁酸和羥基戊酸共聚物[poly（3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate），PHBV]。不同聚酯在人體內環(huán)境、巨噬細胞和膽固醇酯酶的作用下表現(xiàn)出不同降解速率。因此可以通過選擇不同的聚酯、聚醚或者幾種聚合物來實現(xiàn)降解速率的可控性。

圖6 聚氨酯分子鏈水解反應和醇解反應機理

6 聚氨酯控制藥物釋放

與傳統(tǒng)的藥物給藥方式相比，藥物控釋具有毒性低、不良反應小、注射次數(shù)少等優(yōu)點。隨著材料制備和技術的飛速發(fā)展，給藥物質已從小分子藥物擴展到蛋白質、基因等治療因子。聚氨酯作為一種重要的生物材料，作為藥物控釋基質也受到了廣泛的關注。如通過溶劑澆鑄法將肝素脫氧膽酸結合物裝入聚氨酯薄膜中，當加載在聚氨酯薄膜上的肝素脫氧膽酸達到一定濃度時，釋放的肝素脫氧膽酸阻止了薄膜表面纖維蛋白凝結和血小板黏附，起到了抗血栓作用。該方法可應用于各種接觸血液的醫(yī)療設備，以防止血液凝固，并且在短期使用的一次性設備中能起到很大作用[25]。此外，Moura 等[26]研究了載地塞米松的聚氨酯植入物，結果顯示聚氨酯衍生的局部藥物釋放系統(tǒng)有效調節(jié)了炎癥。Hafeman 等[27]通過反應性液體模塑設計了含有妥布霉素的可注射聚氨酯支架，釋放的妥布霉素對金黃色葡萄球菌具有生物活性。由于異氰酸酯的廣泛反應性，除了物理共混外，許多藥物還可以化學鍵合到聚氨酯主鏈上。藥物的釋放可以通過降解聚氨酯來實現(xiàn)，如在主鏈中加入5-氨基唾液酸（5-amino sialic acid,5-ASA）的偶氮連接聚合物前藥的聚氨酯[28]，該藥物釋放可以通過水解聚氨酯酯鍵水解來實現(xiàn)。此外，布洛芬也可合成到聚氨酯中，并且由于酯鍵容易斷裂，布洛芬可以釋放出來[29]。

7 小結

隨著人口的不斷增加和老齡化進程的加快，對生物醫(yī)學設備數(shù)量和類型的需求將成為社會的一個特征。合成聚合物生物材料的未來是光明的，因為它們作為聚合物具有成本低、易于加工、性能可調等優(yōu)點。聚氨酯憑借其優(yōu)異的性能范圍，將繼續(xù)在聚合物生物材料中發(fā)揮重要作用。盡管聚氨酯在某些領域取得了巨大的成功，但現(xiàn)有的聚氨酯并不能完全滿足其他應用的要求，隨著植入術和生物醫(yī)學設備的進步，新的要求將不斷出現(xiàn)。從長遠來看，聚氨酯的生物穩(wěn)定性將繼續(xù)是醫(yī)用植入物關注的焦點之一。然而，生物可降解聚氨酯作為藥物控釋載體、傷口敷料、支架或軟組織工程支架的巨大潛力將繼續(xù)受到人們的關注，其降解速率的控制、降解產(chǎn)物的長期生物相容性和生物效應等仍需進一步研究。生物活性或功能化聚氨酯是組織工程應用的理想材料，如何以低成本對其進行適當有效的改性將是對該研究領域的一個挑戰(zhàn)。