化痰補(bǔ)氣活血方對(duì)2型糖尿病合并腦梗死患者炎性因子、凝血功能的影響及療效分析

譚淑靜，么嬌子，黃蕊，張鳳蓮，李偉

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是世界范圍內(nèi)的重大慢性健康威脅[1-2]，有研究表明，T2DM的發(fā)病機(jī)制可能與影響胰島素抵抗的先天免疫應(yīng)答過(guò)度活躍有關(guān)聯(lián)。肥胖是2型糖尿病發(fā)生和進(jìn)展的重要原因，因?yàn)榉逝只颊叩闹窘M織會(huì)產(chǎn)生高水平的炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等[3-4]。糖尿病通常伴有代謝紊亂，很容易導(dǎo)致急性腦卒中等心腦血管疾病，是造成死亡的重要危險(xiǎn)因素[5]。而急性腦卒中通常表現(xiàn)為血凝狀態(tài)的調(diào)節(jié)異常，炎性因子表達(dá)的增加和凝血功夠的下降是誘發(fā)心腦血管損傷病變的重要因素[6-7]。有研究報(bào)道中醫(yī)藥在預(yù)防和控制2型糖尿病患者代謝紊亂中發(fā)揮了良好的作用，中醫(yī)藥輔助治療可以改善2型糖尿病并發(fā)急性腦卒中的臨床治療效果[8-10]。本研究應(yīng)用化痰補(bǔ)氣活血方對(duì)2型糖尿病并發(fā)急性腦卒中進(jìn)行干預(yù)，對(duì)患者的炎性因子和凝血功能、神經(jīng)功能等進(jìn)行研究，取得良好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月—2019年8月唐山市人民醫(yī)院收治的2型糖尿病并發(fā)急性腦卒中患者85例，2型糖尿病診斷依據(jù)中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017版)[7]，急性腦卒中診斷依據(jù)《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》和《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2010年版)》中關(guān)于腦血栓和急性腦梗死的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。中醫(yī)診斷依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》且符合氣陰兩虛、痰瘀證型[12-13]。全部患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組42例，男31例，女11例，年齡35～69(55.13±7.33)歲；糖尿病病程3～21(12.17±5.38)年；腦卒中發(fā)病時(shí)間4～67(35.19±8.43)h。觀察組43例，男28例，女15例，年齡41～69 (53.18±6.54) 歲；糖尿病病程2～22(13.25±4.37)年；腦卒中發(fā)病時(shí)間6～64(30.21±7.56)h。2組患者性別、年齡、糖尿病病程、腦卒中發(fā)病時(shí)間等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，全部患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn); ②年齡20～75歲③發(fā)病時(shí)間≤3 d(72 h)，發(fā)病時(shí)意識(shí)清醒，神經(jīng)功能損傷NIHSS評(píng)分4～24分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦部腫瘤、顱腦外傷、腦出血等疾病引起的偏癱、言語(yǔ)障礙及其他功能障礙者；顱內(nèi)血管畸形、大面積腦卒中出現(xiàn)腦水腫及顱內(nèi)高壓患者；(2)既往有腦卒中病史的患者；(3)有嚴(yán)重心臟疾病或肝腎功能異常者；(4)出現(xiàn)意識(shí)障礙；(5)妊娠期、哺乳期女性；(6)既往中藥過(guò)敏者；(7)精神失?；颊摺?/p>

1.3 治療方法 對(duì)照組按照西醫(yī)常規(guī)方案對(duì)癥干預(yù)，以改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降低顱內(nèi)壓為主，兼顧控制患者血糖水平、降低顱內(nèi)壓。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用化痰補(bǔ)氣活血中藥方，方藥組成：生黃芪30 g，石菖蒲15 g，黨參15 g，白芍15 g，地黃12 g，當(dāng)歸12 g，川芎12 g，茯苓15 g，白術(shù)12 g，陳皮12 g，清半夏9 g，瓜蔞15 g，竹茹12 g，郁金15 g，赤芍12 g，甘草6 g。每日1劑，水煎300 ml，早晚各150 ml口服。治療4周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清炎性因子的測(cè)定：治療前及治療4周后，全部患者采集晨起空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心3 min取上清液儲(chǔ)存?zhèn)錅y(cè)，采用免疫比濁法檢測(cè)血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自深圳市邁瑞生物醫(yī)藥電子公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特公司。全部操作均按試劑操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4.2 凝血功能指標(biāo)的測(cè)定：治療前及治療4周后，全部患者采集晨起空腹靜脈血2 ml，枸櫞酸鈉抗凝，3 000 r/min離心3 min，分離血漿后采用西班牙沃芬公司生產(chǎn)的ACL-TOP 700全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑檢測(cè)凝血功能指標(biāo)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和D-二聚體(D-D)水平。

1.4.3 日常生活能力和神經(jīng)功能測(cè)定：采用改良Barthel 指數(shù)(BI)評(píng)分法[14]評(píng)定患者日常生活能力，評(píng)分范圍為0～100分，分?jǐn)?shù)越低，功能障礙越嚴(yán)重。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損情況，總分42分，分?jǐn)?shù)越高預(yù)后越差。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考腦梗死診療指南進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]。 (1)顯效：患者神經(jīng)功能缺損程度(NIHSS 評(píng)分降低≥90% ，且患者肢體運(yùn)動(dòng)功能基本恢復(fù); (2)有效：患者 NIHSS 評(píng)分降低≥30% 且<90% ，且患者肢體運(yùn)動(dòng)功能顯著改善; (3)無(wú)效：患者 NIHSS 評(píng)分降低<30% ，且患者肢體運(yùn)動(dòng)功能無(wú)改善。以(顯效+有效)/總例數(shù)計(jì)算總有效率。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療4周后，對(duì)照組臨床總有效率為69.04%,觀察組臨床總有效率為88.37%,觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.753,P=0.029)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組患者血清炎性因子水平變化比較 與治療前比較，2組患者治療后血清炎性因子CRP、TNF-α、IL-6及IL-8水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組各項(xiàng)炎性因子水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組患者凝血功能指標(biāo)比較 與治療前比較，2組患者治療后凝血指標(biāo)PT、APTT和D-D水平均顯著縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組PT和APTT縮短時(shí)間均大于對(duì)照組，D-D降低水平大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化比較

2.4 2組患者改良BI評(píng)分及NIHSS比較 與治療前比較，2組治療后BI評(píng)分均顯著增加，而NIHSS顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組的BI評(píng)分明顯高于對(duì)照組，而NIHSS明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后改良BI評(píng)分及NIHSS比較分)

3 討 論

急性腦卒中(ACI)是一種由循環(huán)功能障礙引起的神經(jīng)功能缺損從而導(dǎo)致殘疾或死亡的重大疾病，有報(bào)道顯示糖尿病是急性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16-17]。2型糖尿病患者較普通人腦卒中的患病率顯著增加，而且相對(duì)于非糖尿病患者對(duì)血管的傷害性更為嚴(yán)重，預(yù)后更差。持續(xù)性高血糖會(huì)加速腦血管病理改變，使血管舒張功能減退，導(dǎo)致血管纖維產(chǎn)生增生反應(yīng)，引起血管彈性下降; 隨著血管的逐漸變脆，管腔會(huì)逐漸變窄，直至閉塞，最終誘發(fā)急性腦卒中[18-19]。

糖尿病合并急性腦卒中沒(méi)有特定中醫(yī)病名，總體來(lái)說(shuō)應(yīng)該屬于消渴兼合中風(fēng)[20-21]。近年來(lái)中醫(yī)藥在改善內(nèi)分泌代謝方面有一定優(yōu)勢(shì)。消渴主要病機(jī)是陰液不足，津液虧耗；中風(fēng)核心病機(jī)是痰瘀阻絡(luò)，而二者合并的核心病機(jī)是氣虛津虧，痰瘀阻滯[22-24]。因此兩者合并的治療大法就是補(bǔ)氣滋陰，兼以活血化痰。本研究正是結(jié)合挖掘古方和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)制化痰補(bǔ)氣活血方，方藥以六君子湯為基礎(chǔ)，健脾益氣，燥濕化痰，更加黃芪增強(qiáng)益氣之功，作為君藥；另配合地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎相配伍，乃是增四物湯之意，填補(bǔ)陰血虧虛，共為臣藥。瓜蔞、竹茹理氣化痰，清化痰熱，石菖蒲醒腦開(kāi)竅兼豁痰；郁金行氣化瘀，赤芍活血化瘀止痛，諸藥共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥；全方共奏化痰補(bǔ)氣兼活血之功。與對(duì)照組相比，觀察組改良Barthel指數(shù)評(píng)分較前明顯升高，而NIHSS評(píng)分較治療前明顯下降，患者活動(dòng)功能康復(fù)情況和神經(jīng)功能恢復(fù)情況明顯更優(yōu)。

炎性微環(huán)境狀態(tài)2型糖尿病合并急性腦卒中的形成和進(jìn)展有重要關(guān)系[25]。而這個(gè)環(huán)境由一系列因素組成，CRP作為急性炎性反應(yīng)因子重要成員，其表達(dá)與2型糖尿病患者炎性反應(yīng)水平呈正相關(guān)關(guān)系。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)TNF-α、IL-6以及IL-8等促炎因子不但在2型糖尿病并發(fā)急性腦卒中患者體內(nèi)顯著升高，而且它們可以通過(guò)激活核轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步加劇腦血管病變[18]。本研究證實(shí)化痰補(bǔ)氣活血方抑制了2型糖尿病并發(fā)急性腦卒中患者體內(nèi)CRP、TNF-α、IL-6和IL-8的水平，改善和有效抑制了炎性微環(huán)境。

凝血功能狀態(tài)也是炎性微環(huán)境的組成部分，2型糖尿病患者深靜脈血栓的產(chǎn)生，除了促凝血及促血小板凝聚物質(zhì)，形成高凝狀態(tài)與炎性微環(huán)境也密切相關(guān)[26-27]。本研究中化痰補(bǔ)氣活血法進(jìn)一步降低了PT和APTT的時(shí)間，同時(shí)促進(jìn)血栓形成的直接物質(zhì)D-二聚體也顯著下降，在化痰補(bǔ)氣活血法的作用下較單純西醫(yī)治療也有了進(jìn)一步的改善。研究結(jié)果表明化痰補(bǔ)氣活血方明顯改善了2型糖尿病并發(fā)急性腦卒中患者凝血功能紊亂的狀態(tài)?？傊?，化痰補(bǔ)氣活血組方在T2DM合并急性腦卒中患者可以明顯抑制炎性因子，逆轉(zhuǎn)血液高凝狀態(tài)，從而改善炎性反應(yīng)和凝血微環(huán)境，可以作為有效輔助方案進(jìn)行推廣。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

譚淑靜：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；么嬌子：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核; 黃蕊：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改; 張鳳蓮：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析; 李偉：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫(xiě)