超聲診斷代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝病的研究進(jìn)展

李亞雪綜述 薛紅元，武曉靜審校

代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)，原名非酒精性脂肪肝病，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，與血脂異常、肥胖、高血壓、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)。一項(xiàng)國際專家共識(shí)提出新的定義，即基于組織學(xué)、影像學(xué)或生物標(biāo)志物的脂肪肝變性的證據(jù)，以及以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一，超質(zhì)量/肥胖、存在2型糖尿病或代謝紊亂的證據(jù)[1]。MAFLD影響著全球約25%的人口，在肥胖者中的患病率高達(dá)95%[2]，患病率逐年增高并且呈低齡化趨勢(shì)。國內(nèi)兒童患病率為2.1%，肥胖兒童患病率高達(dá)68.2%[3]。脂肪變性是MAFLD常見的肝臟表現(xiàn)，顯著的肝臟脂肪病變是肝切除術(shù)后主要并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，并可能影響同種異體肝臟移植。因此早期診斷和預(yù)防MAFLD，并減輕相關(guān)代謝危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。

1 常規(guī)超聲診斷

超聲是篩查MAFLD的首選方法，常規(guī)超聲診斷觀察以下幾個(gè)方面：(1)肝臟近場(chǎng)實(shí)質(zhì)回聲彌漫性增強(qiáng)(明亮肝)，強(qiáng)于腎臟皮質(zhì)回聲；(2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)實(shí)質(zhì)回聲逐漸衰減。具備以上2項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝。根據(jù)肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)的程度、肝內(nèi)血管顯示和右橫隔的可見度分3級(jí)，即：1級(jí)輕度脂肪變性，輕度彌漫性細(xì)密實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，膈肌和門靜脈邊緣顯示正常；2級(jí)中度脂肪變性，中度彌漫性細(xì)密回聲增強(qiáng)，門靜脈邊緣和橫膈的顯示欠清；3級(jí)重度脂肪變性，門靜脈邊緣、橫膈和右葉后部的細(xì)密回聲較差或沒有顯示。它的缺陷在于觀察者的主觀性較強(qiáng)，通常以觀察肝實(shí)質(zhì)與腎皮質(zhì)回聲對(duì)比常見。有研究者提出使用計(jì)算機(jī)輔助測(cè)量的肝腎指數(shù)(hepatorenal index，HRI)定量肝脂肪含量[4]。已有研究表示，肝腎指數(shù)與肝活檢評(píng)估的脂肪肝程度高度相關(guān)(r=0.71,P<0.01)，肝腎指數(shù)≥1.28時(shí)，識(shí)別5%以上脂肪的敏感度為100%，特異度為54%，但不同的設(shè)備獲得的HRI數(shù)值范圍差異較大，引入了標(biāo)準(zhǔn)化的組織模擬體模后，顯著提高了不同超聲設(shè)備之間的可比性，檢測(cè)輕度脂肪肝比傳統(tǒng)超聲定性方法更敏感[4-5]。由于腎臟疾病的并存和腎皮質(zhì)散布的各向異性性質(zhì)使觀測(cè)肝腎對(duì)比受限。以往匯總分析表明，與組織學(xué)相比，超聲診斷對(duì)中到重度脂肪變性的綜合敏感度為85%，特異度為94%，而檢測(cè)<20%的脂肪變性敏感度較低[6]。由于疾病診斷的需求，超聲的技術(shù)手段也在不斷的進(jìn)步。

2 超聲彈性成像

2.1 瞬時(shí)彈性成像 振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(vibration-controlled transient elastography，VCTE)是一種基于超聲測(cè)量肝纖維化程度的技術(shù)，超聲波脈沖回聲測(cè)出低頻彈性波在肝臟組織中的傳導(dǎo)速度，通過計(jì)算得到肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM),以千帕(kPa)表示，不能評(píng)估肝脂肪含量。在以肝活檢為標(biāo)準(zhǔn)的研究中，LSM準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了肝纖維化及其分期，認(rèn)為TE對(duì)診斷肝纖維化有較高的診斷價(jià)值[7-8]。受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)是以TE為基礎(chǔ)，根據(jù)超聲衰減原理定義的參數(shù)，能定量評(píng)估人體肝臟脂肪變程度，測(cè)量并區(qū)分10%以上的脂肪病變，同時(shí)其彈性特性可測(cè)量肝纖維化，對(duì)病情更能精確評(píng)價(jià)[9]?；赥E技術(shù)的Fibroscan有M、XL 2種型號(hào)探頭，XL探頭適合腹壁脂肪層較厚患者，肥胖者皮下脂肪層過厚、肋間隙較狹窄會(huì)導(dǎo)致剪切波的改變或者圖像質(zhì)量較差，所取得測(cè)量值準(zhǔn)確性不佳，而機(jī)器Fibro Touch則無需更換探頭，同時(shí)獲得肝臟硬度值、CAP參數(shù)，彈性數(shù)值、CAP值越大，相對(duì)應(yīng)的肝臟硬度、脂肪病變程度越大。戴樹全等[10]研究表明，CAP診斷不同程度MAFLD均有較高的診斷價(jià)值，敏感度0.861～0.931，特異度0.641～0.822。一項(xiàng)Meta分析中得出NAFLD患者中，CAP對(duì)脂肪變性的診斷和篩查是可行的[11]。一篇總結(jié)8～11項(xiàng)TE在診斷不同程度肝脂肪變和纖維化的研究[12]，均以肝活檢為參考，得出CAP的截?cái)嘀捣秶狠p度214～289 dB/m，中度255～311 dB/m，重度281～310 dB/m；LSM的截?cái)嘀捣秶篎≥2為6.2～11.0 kPa，F(xiàn)≥3為8.0～12.0 kPa，F(xiàn)≥4為9.5～20.0 kPa，由此看出各研究中截?cái)嘀挡町愝^大，還有待探討。有文獻(xiàn)表明，CAP技術(shù)對(duì)輕度MAFLD的診斷準(zhǔn)確率很高，而對(duì)中、重度MAFLD的診斷效能則降低[13]。最近的一項(xiàng)Meta分析表明，CAP診斷輕度、中度和重度脂肪肝，AUC值分別為0.96、0.82和0.70，可作為肝活檢評(píng)估脂肪變性的替代方法[14]。以上研究表現(xiàn)出TE對(duì)MAFLD及其分級(jí)的高使用價(jià)值，但TE為盲測(cè)，檢測(cè)肝臟組織的深度固定，而且存在一定的失敗率(6.7%～29.2%)，其干擾因素包括肥胖、炎性反應(yīng)、腹水等。

2.2 聲輻射力脈沖成像技術(shù) 通過換能器發(fā)射短時(shí)程(<1 s)、聚焦聲脈沖作用在生物組織內(nèi)特定區(qū)域，產(chǎn)生瞬時(shí)、微米級(jí)位移(1～10 μm)，同時(shí)發(fā)射出脈沖序列探測(cè)組織位移，位移大小取決組織的彈性，從而計(jì)算出剪切波速度(shear wave velocity,SWV)，SWV越大，組織硬度越高，彈性越差。以大鼠為模型的2篇文獻(xiàn)中[15-16]，均表明ARFI可以鑒別非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎及肝纖維化不同分期，ROC曲線下面積在0.85～0.99之間，而且診斷截?cái)嘀捣浅Ｒ恢?，表明ARFI的高診斷效能和一致性。另一項(xiàng)大鼠模型研究中表明，SWV與脂肪變性程度呈正相關(guān)，并且在多因素分析后二者獨(dú)立相關(guān)[17]。以往測(cè)得健康志愿者的平均SWV為1.19 m/s，診斷兒童MAFLD的截?cái)嘀禐?.09 m/s[3，18]。ARFI較適合肥胖患者，在BMI高達(dá)43 kg/m2的患者中，ARFI成像也可以成功地在肝臟的雙葉進(jìn)行，肝左右葉ARFI顯像顯著相關(guān)，并且不受腹水的干擾[19]。在以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、MAFLD患者的研究中，ARFI技術(shù)都能夠準(zhǔn)確定量評(píng)估脂肪肝的分級(jí)及對(duì)含有MAFLD的纖維化程度。超聲放射科學(xué)會(huì)(SRU)共識(shí)提出，一般SWV<1.34 m/s表示無明顯纖維化(2.2 m/s表示肝硬化。ARFI雖有二維超聲圖像引導(dǎo)，但使用也有一定的局限性，如取樣容積固定且較小(大小為1.0 cm×0.5 cm)，取樣深度受限等。

2.3 剪切波彈性成像 采用探頭發(fā)射聲輻射脈沖，在不同深度上連續(xù)聚焦引起組織微粒振動(dòng)并產(chǎn)生橫向剪切波，分析其傳播速度，得到組織彈性模量。該技術(shù)疊加于二維超聲圖像，定量測(cè)量設(shè)定區(qū)域內(nèi)彈性模量值，以楊氏模量值或剪切波速度表示，換算的方程為 E=3ρv2，其中v為剪切波速度(m/s)，ρ是組織的密度，假定為常數(shù)。歐洲超聲醫(yī)學(xué)、世界超聲醫(yī)學(xué)及美國放射學(xué)會(huì)相繼發(fā)布超聲彈性成像指南及共識(shí)，認(rèn)為超聲彈性成像在無創(chuàng)評(píng)估肝臟纖維化階段方面有重要的臨床意義。Jamialahmadi等[20]在研究嚴(yán)重肥胖的MAFLD患者中，將肝臟纖維彈性值與病理結(jié)果對(duì)照，驗(yàn)證了SWE評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度的準(zhǔn)確性，已成為測(cè)量肝臟硬度的重要檢查手段。黃朝霞等[21]使用SWE技術(shù)對(duì)兔MAFLD模型進(jìn)行評(píng)估，平均彈性模量值≥6.42 kPa診斷MAFLD，≥8.64 kPa區(qū)分單純脂肪肝和脂肪性肝炎，ROC曲線下面積分別為0.759、0.969，敏感度分別為60.5%、93.8%，特異度分別為100%、87.5%，另外結(jié)果還顯示，在診斷纖維化的分級(jí)上有較高的診斷效能，ROC的曲線下面積0.910～0.974，敏感度90.9%～100%，特異度82.1%～89.6%。有研究表明，平均彈性模量值隨著MAFLD嚴(yán)重程度的增加而增加，SWE技術(shù)建議用于評(píng)估或隨訪晚期MAFLD肝臟的動(dòng)態(tài)變化[22]。SWE技術(shù)在評(píng)估成人和兒童MAFLD患者的報(bào)道中得出，肝彈性模量值與MAFLD程度呈負(fù)相關(guān)[23-24]。另有其他文獻(xiàn)報(bào)道，在人體或者動(dòng)物模型中以病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，隨著脂肪浸潤程度加重，肝臟組織發(fā)生炎性反應(yīng)及纖維化，測(cè)得楊氏模量平均值與病理分期呈正相關(guān)[25]，出現(xiàn)這一矛盾結(jié)果考慮肝功能異常所致，此結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。趙一冰等[26]的研究結(jié)果推薦楊氏模量閾值為5 kPa診斷脂肪肝。SWE技術(shù)雖已廣泛應(yīng)用于臨床，但其測(cè)量的影響因素較多，測(cè)值有一定的波動(dòng)性，在部分肥胖患者(BMI>30 kg/m2)中不能得到可靠結(jié)果[27]。

3 剪切波頻散成像(shear wave dispersion，SWD)

SWD作為一項(xiàng)新興技術(shù)同2-DSWE技術(shù)應(yīng)用于超聲系統(tǒng)，允許同時(shí)測(cè)量剪切波速度和彌散斜率，評(píng)估肝臟彈性和黏度。當(dāng)前商用的SWE技術(shù)將肝臟視為理想化模型，認(rèn)為剪切波傳播速度傳播時(shí)不會(huì)發(fā)生變化，然而在研究過程中發(fā)現(xiàn)肝臟組織具有彈性固體和黏性流體2種性質(zhì)。剪切波的傳播既依賴于彈性，也依賴于黏性，會(huì)隨著頻率升高而加快發(fā)生頻散，忽略肝臟黏性特性會(huì)對(duì)MAFLD患者的評(píng)估出現(xiàn)誤差。有研究認(rèn)為，剪切波頻散測(cè)量基于剪切波速變化，可量化組織黏彈性的黏性分量[28-29]，可區(qū)分脂肪肝的程度。Yoo等[30]認(rèn)為，SWD技術(shù)評(píng)估MAFLD患者時(shí)觀察者內(nèi)和觀察者之間具有良好的可重復(fù)性。Sugimoto等[31]對(duì)小鼠肝臟進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)剪切波速度在預(yù)測(cè)肝纖維化程度中比頻散系數(shù)敏感度更高，而剪切波頻散系數(shù)是預(yù)測(cè)組織炎性壞死的敏感參數(shù)。Trout等[32]使用Aplio i800超聲系統(tǒng)應(yīng)用于臨床，對(duì)無肝病史的128例兒童和32例成人評(píng)估得出，兒童、成人的平均剪切波速度、剪切波頻散度分別為(1.29±0.13) m/s、(11.43±1.75) m·s-1·kHz-1；(1.32±0.13) m/s、(10.24±1.65) m·s-1·kHz-1，此結(jié)果為臨床提供診斷肝臟疾病的參考基礎(chǔ)，另外該研究還發(fā)現(xiàn)，兒童時(shí)期剪切波速隨身高增加而增加，成年后隨著腹壁厚度增加而增加。一項(xiàng)小鼠MAFLD模型的研究表明，肝臟脂肪變程度與其黏性呈正相關(guān)[33]。但在國內(nèi)最新的研究中得出SWD僅對(duì)正常組和中度MAFLD組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為其診斷價(jià)值有限[34]。目前國內(nèi)外使用SWD針對(duì)MAFLD評(píng)估肝臟黏度特征的相關(guān)研究較少，存在參考標(biāo)準(zhǔn)、儀器設(shè)備的測(cè)量條件不統(tǒng)一，另外黏彈性測(cè)量僅提供某一位置的黏彈性值，需多次測(cè)量評(píng)估，而且受呼吸影響較大，對(duì)組織病理的診斷意義尚未得到驗(yàn)證。

4 衰減成像(attenuation imaging,ATI)

ATI由佳能開發(fā)在Aplio i800超聲系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)，在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過測(cè)量超聲束在肝實(shí)質(zhì)中的衰減系數(shù)(attenuation coefficient，AC)，客觀的檢測(cè)和量化肝脂肪變，而且測(cè)量不受獲取數(shù)據(jù)的后處理或超聲系統(tǒng)設(shè)置的影響，脂肪含量越高，信號(hào)的衰減就越大。佳能Aplio i800超聲掃描儀可提供肝臟實(shí)質(zhì)的AC(dB·cm-1·MHz-1)及測(cè)量置信評(píng)分(> 90代表可靠的置信閾值)。多篇文獻(xiàn)表明[35-36]，該技術(shù)在觀察者內(nèi)部和觀察者之間的一致性較好。以MR的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MR-pdff)作為參考來量化肝臟脂肪變性，結(jié)果證明AC具有診斷價(jià)值[37]。Dioguardi Burgio等[38]以肝組織活檢為標(biāo)準(zhǔn)，ATI技術(shù)測(cè)量AC得出肝脂肪變性程度越重，AC值越高，結(jié)果不因肥胖而改變，技術(shù)失敗率很低為2%。在國內(nèi)ATI技術(shù)最新的研究中表明，輕、中、重度脂肪肝ATI值逐漸升高，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并認(rèn)為脂肪肝程度是唯一與ATI值呈線性正相關(guān)的因素[39]。在有些研究結(jié)果中顯示，AC不能區(qū)分脂肪浸潤< 5% (無脂肪肝)和5%～32% (輕度脂肪肝)[36]。目前關(guān)于ATI技術(shù)的文獻(xiàn)較少，還需進(jìn)一步研究了解其診斷性能和特點(diǎn)。

5 小結(jié)

綜上，MAFLD患病人群基數(shù)大且病程漫長，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床還沒有有效治療辦法，目前各項(xiàng)無創(chuàng)診斷方法可提高M(jìn)AFLD的檢出率及診斷率，減少不必要的有創(chuàng)檢查，但又各有缺點(diǎn)。也有研究者同時(shí)使用2種及以上指標(biāo)或者參數(shù)評(píng)估MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)值，多項(xiàng)診斷方法的聯(lián)合使用能夠獲得更高的診斷效能。在眾多的無創(chuàng)診斷方法中，超聲具有便捷、安全、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是診斷MAFLD 的首選方法，在篩查和隨訪中起著非常重要的作用。超聲新技術(shù)在現(xiàn)有的研究中已顯現(xiàn)出很高的應(yīng)用價(jià)值，即便還沒有在MAFLD中得到廣泛的驗(yàn)證，仍然值得進(jìn)一步開發(fā)其潛能。