沙利度胺聯(lián)合布地奈德霧化吸入對特發(fā)性肺纖維化患者血清HMGB1、CTGF表達的影響

魏會強，郭麗萍，侯彥琨，郝秀玲，馬志敏，柴永娜

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是以彌漫性間質(zhì)性肺炎為病理改變的炎性肺疾病，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，病程進展快，多數(shù)患者易在短期內(nèi)出現(xiàn)低氧血癥，因呼吸、心肺功能衰竭而死亡[1-2]。臨床上主要以免疫抑制劑、細胞毒性藥物等進行治療，但不良反應較大，且臨床效果不穩(wěn)定，因此尋找安全性高、起效快的藥物至關(guān)重要[3-4]。近些年有研究顯示，沙利度胺在調(diào)節(jié)細胞因子釋放、免疫、抗炎及抑制血管生成等方面效果較好。而實驗證實，細胞因子及肺泡炎性反應均與肺纖維化有著密切聯(lián)系，說明沙利度胺對于IPF具有潛在的治療效果[4]。霧化吸入布地奈德能在局部發(fā)揮較強的抗炎作用，直接作用于肺，代謝快無蓄積作用，安全性高[5]。目前，對于上述兩藥聯(lián)合治療IPF的臨床研究較少。高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)是人體重要的促炎細胞因子，其異常表達與IPF具有密切關(guān)系[6]。而結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一種在多種纖維增殖性疾病中起關(guān)鍵作用的細胞因子[7]。以上述內(nèi)容為背景，本研究應用沙利度胺+布地奈德霧化吸入治療IPF患者，觀察其臨床療效及對血清HMGB1、CTGF表達的影響，現(xiàn)報道如下。

據(jù)新華社電 政論專題片《必由之路》全面總結(jié)了我國改革開放40年來取得的成就和經(jīng)驗，11日至17日在央視播出，引發(fā)社會關(guān)注。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2019年12月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院東院區(qū)呼吸內(nèi)科治療特發(fā)性肺纖維化患者100例，男59例，女41例，年齡38～76歲；按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組50例，2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準[(2018)倫審第(36)號]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

[4]沈文東等：《基于三維生態(tài)足跡模型擴展的土地承載力指數(shù)研究——以河北省為例》，《中國農(nóng)業(yè)學報》2018年第4期。

表1 對照組與研究組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：所有患者均符合“特發(fā)性肺纖維化診斷臨床指南”[8]中相關(guān)標準；無肺部外傷、結(jié)核史；患者臨床癥狀和體征包括進行性活動后呼吸困難、咳嗽、咯痰等；胸部X線檢查顯示兩肺彌漫性、密度不均片狀影，有網(wǎng)狀結(jié)節(jié)，病變部位以雙肺中下部為主，胸部高分辨CT顯示肺間質(zhì)網(wǎng)格狀陰影和蜂窩肺改變。(2)排除標準：患有肺結(jié)核者；其他呼吸系統(tǒng)疾病者；結(jié)締組織病、職業(yè)病、藥物等原因引起的肺纖維化；患有心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等疾病者；患有精神疾病者；對本研究藥物或藥物成分過敏者；拒不配合者。

1.3 治療方法 患者入組后均進行氧療、支氣管擴張劑、化痰、抗感染等常規(guī)治療。對照組患者加用布地奈德(上海信誼百路達藥業(yè)有限公司)霧化吸入，1 mg/次，每天3次，連用4周后減量為每天2次，再連用8周。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加用沙利度胺(常州制藥廠有限公司)100 mg/d，晚睡前1次服用，12周后減量至50 mg/d，2組患者均治療3個月。

1.4 觀測指標與方法

IPF發(fā)病機制較為復雜，目前尚未完全闡明，發(fā)病無特異性，前期診斷治療較為困難，可分為2個階段，即肺間質(zhì)炎性改變、肺纖維化，早期炎性反應能夠促進間質(zhì)細胞的活化和浸潤細胞釋放細胞因子，IPF病程進展的速度有明顯的個體差異，但總體病情進展快，目前尚無特效藥進行治療，因此，對患者進行及時有效的治療對其生存率提高意義重大[11-13]。

2.2 干預前后兩組患者HAMA和HAMD評分比較 干預前兩組患者HAMA和HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；干預后，觀察組患者HAMA和HAMD評分均較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

1.4.3 肺纖維化相關(guān)指標檢測：上述血清應用免疫透射比濁法檢測透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型膠原(Ⅲ-C)、層粘連蛋白(LN)，試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司，依照試劑盒說明書進行具體試驗步驟操作。

其中，B為（2）式定義的復雜網(wǎng)絡的模塊度矩陣，X∈Rn，由定理1知，從任意初值出發(fā)，方程（3）的解都會收斂到模塊度矩陣B的最大特征值對應的特征向量。結(jié)合Newman的特征值特征向量算法，就可以根據(jù)方程（3）的解中元素的符號將復雜網(wǎng)絡中的社團結(jié)構(gòu)提取出來。

比較文學是文學史的一支：它研究國際間的精神關(guān)系，研究拜倫和普希金、歌德和卡萊爾、司各特和維尼之間事實聯(lián)系，研究不同文學的作家之間的作品、靈感甚至生平方面的事實聯(lián)系。[1]7

1.4.5 CRP評分[9]：(1)呼吸困難程度。借助影像學檢查，評估患者肺實質(zhì)的浸潤程度及范圍、蜂窩肺的表現(xiàn)、肺動脈高壓情況；肺活量及用力呼氣的1 s肺活量；平靜狀態(tài)下呼氣時胸腔容積；彌散量。(2)患者在休息和運動后氣體交換情況。包括心率、血氧飽和度、最大耗氧量等。滿分100分，分數(shù)越低，治療效果越好。

1.5 臨床療效評價[10]顯效:咳嗽明顯緩解，每日次數(shù)<10次；活動后有輕微氣喘，肺部啰音顯著減少或消失，氧分壓增加>4 mmHg；有效:咳嗽有緩解，每日次數(shù)在10～20次，體力勞動后氣喘較為明顯，且深吸氣時能聽到肺部啰音，氧分壓增加≤4 mmHg；無效:患者臨床癥狀無改善甚至更為嚴重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2.6 2組不良反應發(fā)生率比較 研究組總不良反應發(fā)生率為10.00%，高于對照組的4.00%，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.382，P=0.240)，見表7。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 研究組治療3個月后總有效率為96.00%，明顯高于對照組的64.00%(P<0.01)，見表2。

酒評：全新概念的巴羅莎谷西拉，RWT是“Red Winemaking Trial”的縮寫，紅葡萄酒釀酒的革新的意思，首批年份1997，是跨產(chǎn)區(qū)多葡萄園的葡萄混合釀制。完全采用法國橡木桶釀制。RWT這款酒最大的不同是香氣和口感的集中度，漂亮的酸度，單寧非常成熟。

1.4.4 血清炎性因子檢測：上述血清應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、IL-6，試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司，依照試劑盒說明書進行具體試驗步驟操作。

表2 對照組與研究組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清HMGB1、CTGF水平比較 治療前2組患者血清HMGB1、CTGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者血清HMGB1、CTGF明顯低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與研究組患者治療前后血清HMGB1、CTGF比較

2.5 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者血清TNF-α、IL-8、IL-6均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表6。

1.4.2 肺功能檢測：于治療前后應用肺功能儀(濟南來寶醫(yī)療器械有限公司，型號 BTL-08SPIRO)檢測第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FCV)，并計算FEV1/FCV。

表4 對照組與研究組患者治療前后肺功能比較

2.4 2組治療前后肺纖維化相關(guān)指標及CRP評分比較 治療前2組患者血清Ⅲ-C、HA、LN表達及CRP評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者血清Ⅲ-C、HA、LN表達及CRP評分均低于治療前，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與研究組治療前后肺纖維化指標及CRP評分比較

2.3 2組治療前后肺功能比較 治療前2組患者FEV1、FCV、FEV1/FCV比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療3個月后2組患者FEV1、FCV、FEV1/FCV高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.01)，見表4。

表6 對照組與研究組患者治療前后血清炎性因子比較

表7 2組患者不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

1.4.1 血清HMGB1、CTGF水平檢測：于患者入組后及治療結(jié)束后第2天清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，靜置1 h，離心獲取血清，于-80℃環(huán)境下保存待測。上述血清應用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清HMGB1、CTGF，HMGB1酶聯(lián)免疫試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司；CTGF酶聯(lián)免疫試劑盒購自上海聯(lián)祖生物科技有限公司。

沙利度胺是一種合成類谷氨酸衍生物，近年研究顯示，沙利度胺具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成的作用，沙利度胺能有效降低 TNF-α、TGF-β的表達，抑制α肌動蛋白的分泌和膠原沉著，從而抑制纖維化進程[14]。諸多實驗研究顯示，沙利度胺通過調(diào)節(jié)細胞因子釋放、Th1/Th2免疫細胞比例、抗炎及抑制血管生成等多方面，從而抑制肺間質(zhì)炎性改變及肺纖維化[15]。布地奈德屬于非鹵化新型糖皮質(zhì)激素，脂溶性較強，其非特異性抗炎及抑制變態(tài)反應作用較好。布地奈德霧化吸入是以氣霧形式沉積在氣道黏膜，直接作用于病變部位，親和力較高且沉積率高，在肺部停留時間長，療效較好。有學者研究顯示[16-18]，短期大劑量應用布地奈德的療效優(yōu)于低、中劑量，病程短者較病程長者效果更明顯。本研究通過使用沙利度胺聯(lián)合布地奈德霧化吸入對特發(fā)性肺纖維化患者進行治療，結(jié)果顯示兩者對于IPF均有良好的治療效果，且可以很好地改善患者的血清HMGB1、CTGF表達，該研究結(jié)果與以往學者研究結(jié)果一致。

HMGB1屬于DNA結(jié)合蛋白，主要通過與DNA結(jié)合進而發(fā)揮調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、穩(wěn)定細胞結(jié)構(gòu)等生理功能，當細胞損傷時，炎性介質(zhì)激活，HMGB1活化分泌或被動釋放壞死細胞，發(fā)揮刺激炎性反應、趨化、調(diào)節(jié)免疫應答、代謝等功能。有學者研究顯示[19-21]，在肺纖維化患者血清中HMGB1呈現(xiàn)高表達，并且HMGB1水平越高，肺功能下降越快。CTGF具有促進成纖維細胞增殖，參與細胞外基質(zhì)產(chǎn)生、積聚的作用，有學者報道，CTGF廣泛參與血管生成及炎性細胞的聚集，其過度表達與炎性反應、增生性或纖維化疾病的發(fā)生密切相關(guān)，通過以上研究得出HMGB1、CTGF表達水平的高低與患者疾病輕重具有相關(guān)性[22]。本研究顯示，經(jīng)沙利度胺、布地奈德霧化吸入治療后，IPF患者血清HMGB1、CTGF表達及炎性因子均顯著降低，肺功能有效提高，且不良反應發(fā)生率較低，臨床療效較好。其原因可能是：沙利度胺聯(lián)合布地奈德作用直接，體內(nèi)滅活快，具有較強的抗炎能力，可對炎性細胞的遷移和活化進行抑制，通過調(diào)節(jié)細胞因子釋放、抑制血管生成等，從而抑制肺纖維化及肺間質(zhì)炎性反應。加之霧化吸入后藥物能夠直接到達肺病變部位，起效迅速，避免了對非病變部位的影響，減少不良反應，安全性好，患者依從性高[23-24]。

澳大利亞事故車行業(yè)的兼并重組還遠未成熟。很多維修店店主選擇在退休前，將維修店賣給AMA集團，而不是與大型集團繼續(xù)競爭。這是一個有吸引力的選擇，既可作為退出戰(zhàn)略，也是照顧員工利益的最好方法。技術(shù)培訓以及新設(shè)備領(lǐng)域持續(xù)不斷增長的投資需求，再加上市場上激烈的價格競爭，在未來3～5年內(nèi)我們將看到更多小型、單一型維修廠的消亡。與此同時，與保險公司保持良好關(guān)系的維修廠可能有機會開設(shè)更多家維修店。未來3～5年，保險公司將繼續(xù)指導事故車行業(yè)，而維修廠之間將通過降低價格、提升服務，相互競爭以獲得保險公司的接受和認可。(未完待續(xù))

綜上所述，應用沙利度胺+布地奈德霧化吸入治療IPF患者，可改善患者血清HMGB1、CTGF表達，緩解炎性反應，提高肺功能，安全性較好，治療有效率得到提高，值得應用。本研究不足之處在于病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚，今后仍需要擴大樣本量進一步研究證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

魏會強、郭麗萍：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；侯彥琨：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；郝秀玲：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；馬志敏：進行統(tǒng)計學分析；柴永娜：課題設(shè)計，論文撰寫