他克莫司與曲安奈德治療慢性盤狀紅斑狼瘡的臨床研究

楊道秋　王山花

[摘要] 目的 評(píng)估慢性盤狀紅斑狼瘡患者應(yīng)用他克莫司與曲安奈德治療的效果。方法? 選取2020年1月～2021年1月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九七〇醫(yī)院收治的慢性盤狀紅斑狼瘡患者66例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組各33例。對(duì)照組給予曲安奈德治療，觀察組給予他克莫司治療，比較兩組患者的治療總有效率、疾病復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率、口腔糜爛面積、視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分（VAS評(píng)分）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。結(jié)果? ①觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;②觀察組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。③觀察組的不良反應(yīng)（短暫性刺痛感、輕微灼痛感、瘙癢、皮膚干燥）發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。④觀察組的口腔糜爛面積小于對(duì)照組，觀察組的VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。⑤觀察組的CRP、IL-1β、TNF-α均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 慢性盤狀紅斑狼瘡患者應(yīng)用他克莫司與曲安奈德治療均可以取得一定的效果，但是他克莫司的療效更佳，不良反應(yīng)更低，值得在臨床中推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 慢性盤狀紅斑狼瘡;他克莫司;曲安奈德;不良反應(yīng);口腔糜爛面積

[中圖分類號(hào)] R758.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）16-0106-04

Clinical study of tacrolimus and triamcinolone acetonide in treatment of chronic discoid erythema

YANG Daoqiu1? ?WANG Shanhua2

1.Department of Dermatology， the 970th Hospital of the People′s Liberation Army Joint Logistic Support Force， Yantai 264002， China; 2.Department of scientific research， Comprehensive Health Service Center， Yantai 264000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of tacrolimus and triamcinolone acetonide in the treatment of chronic discoid erythema. Methods A total of 66 patients with chronic discoid erythema who visited the 970th Hospital of the People′s Liberation Army Joint Logistic Support Force from January 2020 to January 2021 were selected. They were divided into the control groups and the observation group using random number table method， with 33 patients in each group. The control group were treated with tacrolimus and the observation group were given triamcinolone acetonide. The total effective rate， recurrence rate， incidence of adverse events， oral erosion area， visual analog pain score （VAS score）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-1 β （IL-1 β）， and TNF- α（TNF- α） were compared between the two groups. Results ①The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. ②The recurrence rate in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. ③The incidence of adverse events （transient tingling sensation， slight burning sensation， itching， and dry skin） in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. ④The oral erosion area in the observation group was smaller than that in the control group， and the VAS score in the observation group was lower than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. ⑤The CRP， IL-1β and TNF- α in the observation group were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Tacrolimus and triamcinolone acetonide can both achieve certain results in the treatment of chronic discoid erythema. Tacrolimus has a better efficacy with fewer adverse events， and should be popularized in clinical practice.

[Key words] Chronic discoid erythema; Tacrolimus; Triamcinolone acetonide; Adverse events; Oral erosion area

盤狀紅斑狼瘡屬于慢性結(jié)締組織病，疾病會(huì)累及口腔黏膜、皮膚，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致全身瘙癢和刺痛[1，2]。盤狀紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡為紅斑狼瘡病譜的兩端，盤狀紅斑狼瘡累及皮膚黏膜，系統(tǒng)性紅斑狼瘡為較嚴(yán)重的紅斑狼瘡，不僅會(huì)累計(jì)皮膚黏膜，還會(huì)導(dǎo)致腎臟受損[3]。盤狀紅斑狼瘡的主要發(fā)病群體為青年和中年人，疾病的女性患者多于男性。他克莫司為激素類抗炎藥物，可以對(duì)T淋巴細(xì)胞特意的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，該藥物不屬于激素藥物，所以不存在依賴問(wèn)題[4]。本研究選擇中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九七〇醫(yī)院66例慢性盤狀紅斑患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2021年1月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九七〇醫(yī)院收治的慢性盤狀紅斑狼瘡患者66例。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，對(duì)照組（n=33）給予曲安奈德治療，觀察組（n=33）給予他克莫司治療。對(duì)照組女23例，男10例;年齡38～56歲，平均（46.69±5.63）歲。觀察組女25例，男8例;年齡35～58歲，平均（46.75±5.42）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：①確診為慢性盤狀紅斑狼瘡;②患者均自愿入組研究，簽署知情同意書;③患者具有良好的溝通能力和表達(dá)能力;④患者唇部有病損且伴有糜爛。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①對(duì)研究藥物過(guò)敏者;②癌癥患者;③妊娠期與哺乳期女性;④肝腎功能異?；颊?⑤入組前3個(gè)月接受激素類藥物治療的患者。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九七〇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

對(duì)照組給予曲安奈德（福元藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34020377，規(guī)格：10 g∶2.5 mg）治療，為患者局部外涂曲安奈德，每日2次，早晚各涂1次，涂抹時(shí)將藥物覆蓋全部的糜爛區(qū)域，治療4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療1個(gè)療程。

觀察組給予他克莫司（江蘇知原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193265，規(guī)格：15 g）治療，涂抹方式治療，每日2次，早晚各涂抹1次，涂抹時(shí)將藥物覆蓋全部的糜爛區(qū)域。治療前將復(fù)方氯己定溶液（北京康必得藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022070，規(guī)格：100 ml）濕敷濕敷，將糜爛面暴露，以促進(jìn)他克莫司的吸收。治療4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療1個(gè)療程。

兩組患者在治療期間均口服維生素B片（廣州市佰健生物工程有限公司，國(guó)食健字G20060316，規(guī)格：550 mg×100片），每日3次，每次2粒。為患者口服白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058，規(guī)格：0.3 g×12?！?板），每日2次，每次2粒。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①統(tǒng)計(jì)兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的治療總有效率?；颊呓?jīng)過(guò)治療后，疼痛癥狀無(wú)改善甚至加重，糜爛面積減少，糜爛面積縮小率<20%為無(wú)效;疼痛癥狀減輕，糜爛面積縮小，糜爛面積縮小率≥20%，但<60%之間為有效;患者的疼痛癥狀基本消失，糜爛面減少，糜爛面積縮小率≥60%，但<100%為顯效;疼痛完全消失，糜爛面完全消失，黏膜恢復(fù)正常，糜爛面積縮小率=100%為痊愈?？傆行剩?）=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100（%）。

②統(tǒng)計(jì)兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者停藥3個(gè)月后的疾病復(fù)發(fā)率。

③統(tǒng)計(jì)兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包含短暫性刺痛感、輕微灼痛感、瘙癢、皮膚干燥。

④統(tǒng)計(jì)兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的口腔糜爛面積、VAS疼痛評(píng)分（visual analogue scale/score，VAS）[7]。VAS疼痛評(píng)分在0～10分，分?jǐn)?shù)越高疼痛感越明顯，0分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，患者可以忍受。4～6分為中度疼痛，會(huì)影響睡眠，需要口服止痛藥來(lái)緩解疼痛;7～10分為重度疼痛，止痛藥物也無(wú)法止痛，嚴(yán)重影響患者的睡眠。

⑤統(tǒng)計(jì)兩組慢性盤狀紅斑狼瘡患者的C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。取患者清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理后分離血清，使用全自動(dòng)生化分析儀（南京頤蘭貝生物科技有限公司，型號(hào)ES200）測(cè)定患者的CRP，以免疫比濁法測(cè)定。使用酶標(biāo)儀（北京普朗儀器有限公司，型號(hào)：DNM-9602A）測(cè)定患者的IL-1β，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定。使用放射免疫計(jì)數(shù)器（上海五九自動(dòng)化設(shè)備有限公司，型號(hào)：GC120）測(cè)定患者TNF-α，以平衡放射免疫法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療總有效率比較

觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的疾病復(fù)發(fā)率比較

停藥3個(gè)月后，觀察組的疾病復(fù)發(fā)率為0（0/33），對(duì)照組為12.12%（4/33），觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.008，P=0.045）。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者的口腔糜爛面積、VAS疼痛評(píng)分比較

治療前，兩組口腔糜爛面積、VAS疼痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組的口腔糜爛面積小于對(duì)照組，VAS疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組的炎癥因子比較

治療前，兩組的CRP、IL-1β、TNF-α對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組的CRP、IL-1β、TNF-α均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

慢性盤狀紅斑狼瘡屬于慢性結(jié)締組織疾病，疾病會(huì)影響口腔黏膜和皮膚的健康，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)瘢痕和后遺癥，對(duì)于患者的生存質(zhì)量造成極大影響[8]。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在疾病的病變過(guò)程中具有重要的價(jià)值，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以對(duì)身體進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，是維持人體耐受的有效抑制性因子。慢性盤狀紅斑狼瘡若發(fā)生在口腔，病變多為原型和橢圓形病損，疾病多呈現(xiàn)糜爛的表現(xiàn)，病程時(shí)間較長(zhǎng)，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。多數(shù)慢性盤狀紅斑狼瘡會(huì)合并皮損，在患者的鼻部和顴部皮膚兩側(cè)，出現(xiàn)不規(guī)則的紅色斑片，表面出現(xiàn)鱗屑，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)局部疼痛和瘙癢的癥狀[9]。現(xiàn)階段，盤狀紅斑狼瘡多應(yīng)用藥物干預(yù)治療，以此促進(jìn)糜爛病損的愈合，改善患者的疼痛感，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提升，預(yù)防疾病演化為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

曲安奈德為糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗敏之效，可以抑制白細(xì)胞巨噬細(xì)胞移行出血管，可以降低局部炎癥反應(yīng)。但是，單獨(dú)使用曲安奈德治療往往對(duì)于改善機(jī)體免疫功能效果不佳，該藥物屬于激素類藥物，停藥后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[10～12]。他克莫司在1984年被研發(fā)提取，藥物近年來(lái)已經(jīng)成為肝腎移植術(shù)后的首選藥物。他克莫司可以干擾細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，抑制早期T淋巴細(xì)胞的激活，具有雙重免疫抑制效果。經(jīng)過(guò)現(xiàn)代藥理證實(shí)，藥物可以介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性抑制信號(hào)傳遞系統(tǒng)，對(duì)于細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制之效。他克莫司為非激素類藥物，但是抗炎效果理想[13，14]。此外，在慢性盤狀紅斑狼瘡患者治療中，配合白芍總苷膠囊、復(fù)合維生素B片可以更好的輔助療效，白芍總苷膠囊主要成分為白芍總苷，具有鎮(zhèn)痛、消炎、保肝和抑制自身免疫的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，白芍總苷長(zhǎng)期使用不會(huì)損傷肝腎功能，安全性較高，在聯(lián)合藥物治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。復(fù)合維生素B片中成分較多，包含泛酸鈣、煙酰胺、維生素B1、維生素B2、維生素B6，具有改善皮膚免疫功能之效，在慢性盤狀紅斑狼瘡患者治療中，復(fù)合維生素B參與治療與代謝過(guò)程，可以更好的維持身體健康，有利于疾病的預(yù)防[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，觀察組不良反應(yīng)（短暫性刺痛感、輕微灼痛感、瘙癢、皮膚干燥）發(fā)生率低于對(duì)照組，觀察組的口腔糜爛面積小于對(duì)照組，VAS疼痛評(píng)分、CRP、IL-1β、TNF-α均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示慢性盤狀紅斑狼瘡患者應(yīng)用他克莫司治療效果突出，安全性較高，可以更好地減輕患者的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，慢性盤狀紅斑狼瘡患者采用他克莫司治療的效果優(yōu)于曲安奈德，具有使用與推廣價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?李東波，韓錦華，郭慧.孟魯司特鈉與曲安奈德鼻噴霧劑聯(lián)合用藥對(duì)變應(yīng)性鼻炎患者血清因子的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（5）：76-79.

[2]? ?金偉平，蒲柳艷.術(shù)中前房注射曲安奈德在糖尿病性白內(nèi)障中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（12）：81-84.

[3]? ?宋維芳，王素環(huán)，林炳基，等.DPL聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的臨床觀察[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2020，34（3）：351-355.

[4]? ?吳磊，任瑞星，丁興紅.從"外邪"探析系統(tǒng)性紅斑狼瘡的中醫(yī)藥防治[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（2）：143-147.

[5]? ?韓姣，孫雯，武云霞.局部應(yīng)用他克莫司軟膏與曲安奈德口腔軟膏治療盤狀紅斑狼瘡糜爛的臨床療效比較[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2018，32（4）：201-204.

[6]? &nbsp;金瓊，孫銀花，陳庸越，等.低劑量IL-2輔助他克莫司治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡及對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子、甲襞微循環(huán)的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（13）：1402-1405.

[7]? ?劉引引，孫澤軍，霍亞蘭.盤狀紅斑狼瘡的治療進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2019，18（5）：513-517.

[8]? ?劉里云，趙芳，孟祖東，等.0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡臨床療效觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2020，49（6）：748-750.

[9]? ?王海燕，項(xiàng)美娟，沈丕安，等.沈氏紅斑抗敏湯結(jié)合他克莫司治療糜爛型口腔扁平苔蘚療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，29（21）：2356-2359.

[10]? 湯春榮，王潔，林栩，等.他克莫司與環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫吸附法治療老年系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎的療效及對(duì)炎性和免疫功能指標(biāo)的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017， 37（11）：2783-2785.

[11]? 俞韶華，馬旗，黨延玲.他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效及對(duì)血清單核細(xì)胞趨化蛋白4、可溶性白細(xì)胞介素-2受體影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2019， 47（3）：258-260.

[12]? 鄭玉潔，林景榮.羥氯喹口服聯(lián)合他克莫司外用治療線狀皮膚型紅斑狼瘡一例[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2019， 12（3）：186-187.

[13]? 李春香，孫雅月.他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2018，13（1）：142-143.

[14]? 魏建.他克莫司聯(lián)合利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效[J].中外醫(yī)療，2019，38（25）：100-102.

[15]? 賴勁東.他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡臨床研究[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2018， 34（3）：164-167.

（收稿日期：2021-10-08）