血清suPAR水平在AECOPD不同臨床分級(jí)中的意義

陳瑞林，孫琳林，張 穎，雷小紅，趙志軒

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011；3.重慶市梁平區(qū)人民醫(yī)院，重慶 405200)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見(jiàn)慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，其特征是不完全可逆和進(jìn)行性氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病。相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，在我國(guó)40歲以上人群為該病的高發(fā)人群，發(fā)病率高達(dá)9.4%[1]，且該發(fā)病率仍在不斷增加，在此基礎(chǔ)上，每年可能會(huì)出現(xiàn)0.5～3.5次的急性加重期[2]，若不能及時(shí)治療可導(dǎo)致肺性腦病、肺心病等嚴(yán)重并發(fā)癥，致死率極高。雖然，AECOPD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但炎癥因子引起的氣道和肺實(shí)質(zhì)性的受損在AECOPD的發(fā)展過(guò)程中的起了關(guān)鍵作用[3]?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)屬于尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)系統(tǒng)，能夠反映炎癥情況，且其水平較穩(wěn)定[4]，參與感染、腎臟、腫瘤等多種疾病[5]發(fā)病過(guò)程。但ACCOPD與suPAR的相關(guān)性報(bào)道較少。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)AECOPD患者血清suPRA水平，探討其用于AECOPD不同臨床分級(jí)中的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入2020年10月至2021年9月間在牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院就診并確診AECOPD患者93例(年齡均≥50歲)作為急性組，根據(jù)AECOPD臨床分級(jí)分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)以及Ⅲ級(jí)，同期納入33例于我院體檢科的健康人作為健康組(年齡均≥50歲)。AECOPD的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]。該研究在我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者簽署知情同意書(shū)后進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)無(wú)精神及認(rèn)知功能異常；(3)能完全配合整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有或合并有COPD以外的肺部疾病(如哮喘、如肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化等)；(2)存在或合并有自身免疫性疾??；(3)在入院前已進(jìn)行口服或靜點(diǎn)抗生素等途徑行抗感染；(4)存在腫瘤或其他部位感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 詳細(xì)記錄所有納入人員的姓名、性別、年齡、癥狀及體征、病程、臨床診斷，并詳細(xì)詢問(wèn)既往慢性疾病病史、手術(shù)史、職業(yè)及粉塵接觸史及吸煙史等。

1.2.2 suPAR檢測(cè)方法 收集所有急性組患者于入院當(dāng)天治療前及經(jīng)系統(tǒng)治療7 d后，于外周靜脈用真空管采集血標(biāo)本3 mL，將血標(biāo)本放置于離心機(jī)，離心速度3000轉(zhuǎn)/min，離心5 min，后用移液器將上清液移至EP管中，并保存于-80 ℃超低溫冰箱。在健康體檢當(dāng)天采集健康人外周靜脈血標(biāo)本3 mL，具體操作及注意事項(xiàng)同急性組。血清suPAR采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)檢測(cè)，試劑盒選用上海篤瑪生物科技有限公司生產(chǎn)的人血清suPAR試劑盒，按照說(shuō)明書(shū)操作，使用美國(guó)Molecular Devices公司所產(chǎn)的酶標(biāo)儀進(jìn)行吸光度測(cè)定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)校正曲線計(jì)算各個(gè)樣本濃度。

1.2.3 血常規(guī)、hs-CRP、PCT及動(dòng)脈血?dú)夥治?血常規(guī)、hs-CRP(參考范圍 0.0～5.0 mg/L)、PCT(參考范圍 0.0～0.5 ng/mL)均由牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定?；颊呷朐寒?dāng)天治療前進(jìn)行橈動(dòng)脈穿刺，使用沃芬醫(yī)療設(shè)備國(guó)際貿(mào)易有限公司生產(chǎn)的血?dú)夥治鰞x(GEM Premier 3000)，由同一技術(shù)人員嚴(yán)格按照要求采集測(cè)定，記錄pH、PaO2及PaCO2。

1.2.4 慢阻肺患者自我評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分表 采用由瓊斯教授[6]于2009年成功編制的CAT評(píng)分表，經(jīng)學(xué)者翻譯成中文版COPD患者生活質(zhì)量CAT評(píng)分表，該表共包括8個(gè)問(wèn)題：6項(xiàng)主觀指標(biāo)(咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、外出信心)和2項(xiàng)耐受力評(píng)價(jià)指標(biāo)(家庭內(nèi)活動(dòng)、精力)?；颊吒鶕?jù)自身的實(shí)際情況自行完成評(píng)分，每個(gè)項(xiàng)目按照程度由輕到重作出相應(yīng)評(píng)分(0～5分)，評(píng)分總范圍為0～40分。輕微影響(0～10分)，中等影響(11～20分)，嚴(yán)重影響(21～40分)，CAT評(píng)分越高，表示生活質(zhì)量越差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”描述，采用單因素方差分析(ANOVA)比較各組之間差異；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)M(IQR)描述，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)及Wilcoxon符合秩檢驗(yàn)比較各組之間差異。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)比描述，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較差異。治療前與治療后采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較差異性。服從正態(tài)分布的相關(guān)性分析可采用Pearson相關(guān)分析，不服從正態(tài)分布，則采用Spearman秩相關(guān)分析，以P<0.05判定為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

1.1 一般資料比較入選AECOPD急性組患者93例，根據(jù)AECOPD臨床分級(jí)分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)以及Ⅲ級(jí)各31例。在Ⅰ級(jí)中，有男19例，女12例，有吸煙16例，無(wú)吸煙15例，平均年齡為(72.45±9.07)歲，體重指數(shù)(BMI)為(22.78±4.39)kg/m2；在Ⅱ級(jí)中，有男19例，女12例，有吸煙18例，無(wú)吸煙13例，平均年齡為(72.10±8.88)歲，體重指數(shù)(BMI)為(22.47±4.58)kg/m2；在Ⅲ級(jí)中，有男17例，女14例，有吸煙20例，無(wú)吸煙11例，平均年齡為(71.06±8.50)歲，體重指數(shù)(BMI)為(21.44±4.29)kg/m2。健康組33例，男17例，女16例，有吸煙14例，無(wú)吸煙19例，平均年齡為(68.18±8.40)歲，體重指數(shù)(BMI)為(23.30±4.14)kg/m2。四組受試者基線資料相比，均P>0.05，見(jiàn)表1。

表1 急性組與健康組的一般資料比較

1.2 不同級(jí)別治療前的血清suPAR、hs-CRP、PCT和CAT評(píng)分的比較在不同級(jí)別中治療前的血清suPAR、hs-CRP、PCT水平和CAT評(píng)分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其中治療前的血清suPAR水平明顯高于健康組，且隨著病情加重其水平越高，各級(jí)間均具有顯著差異(均P<0.05)；在急性組中，隨著病情加重，hs-CRP水平逐漸升高，但只有Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)的hs-CRP水平存在顯著差異(P<0.05)；在急性組中Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的PCT水平不存在顯著差異，但均顯著高于Ⅰ級(jí)(均P<0.05)；在急性各級(jí)之間的CAT評(píng)分均有差異(均P<0.05)，且隨病情加重評(píng)分越高，見(jiàn)表2。

表2 不同級(jí)別的治療前血清suPAR、hs-CRP、PCT水平和CAT評(píng)分的比較[M(IQR)]

1.3 急性組不同級(jí)別治療前、后血清suPAR的比較在急性期各級(jí)別中級(jí)別與時(shí)間存在交互作用(P<0.05)；級(jí)別主效應(yīng)具有顯著差異(P<0.05)；治療主效應(yīng)具有顯著差異(P<0.05)，其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)的治療前與治療后的血清suPAR逐漸升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 急性組治療前、后血清suPAR的比較(M(IQR))

1.4 血清suPAR與hs-CRP、PCT及CAT評(píng)分的相關(guān)性血清suPAR與hs-CRP、PCT及CAT評(píng)分呈正相關(guān)(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 血清suPAR與hs-CRP、PCT及CAT評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

AECOPD是臨床常見(jiàn)的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，其特征為持續(xù)呼吸道癥狀和不可逆氣流受限，并且發(fā)病率正在逐年上升。世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，預(yù)計(jì)在未來(lái)40年內(nèi)COPD的患病率將上升，到2060年，每年可能會(huì)540萬(wàn)人死于COPD及其相關(guān)疾病[7]。在COPD疾病發(fā)展過(guò)程中AECOPD是個(gè)重要階段，是導(dǎo)致患者病情惡化、呼吸功能衰竭及死亡的重要原因，因此，及時(shí)評(píng)估病情嚴(yán)重程度是AECOPD治療的重點(diǎn)。目前，對(duì)入院患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估主要基于患者的臨床癥狀及體征、肺功能測(cè)定及既往病情等情況進(jìn)行評(píng)估，但大多數(shù)患者在入院時(shí)往往難以進(jìn)行肺功能測(cè)定，本研究對(duì)AECOPD患者根據(jù)入院時(shí)的癥狀、體征以及血?dú)夥治銮闆r進(jìn)行臨床分級(jí)，對(duì)AECOPD病情嚴(yán)重程度評(píng)估還是比較實(shí)用的，同時(shí)為彌補(bǔ)肺功能檢測(cè)的缺點(diǎn)還需要繼續(xù)進(jìn)行其他探索。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)[8-10]，COPD患者中存在纖溶酶原激活系統(tǒng)(尤其是uPA系統(tǒng))，uPA系統(tǒng)可以誘導(dǎo)炎癥和組織重塑，包括肺實(shí)質(zhì)破壞和小氣道纖維化，uPAR在COPD患者小氣道上皮中高表達(dá)，是參與COPD患者小氣道上皮-間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程的調(diào)節(jié)因子，但由于取材等因素限制了其在臨床上的應(yīng)用。而uPAR在炎癥的刺激下會(huì)脫落而形成可溶性形式的suPAR，可以在血液、尿液等其他體液中檢測(cè)到，并且它是非常穩(wěn)定，其血清濃度不受晝夜節(jié)律變化及食物的影響[4]，因此可以作為一個(gè)評(píng)估病情嚴(yán)重程度很好的指標(biāo)。

本探究結(jié)果顯示，急性組的血清水平較健康組明顯升高，且隨著嚴(yán)重分級(jí)上升，血清suPAR水平不斷升高；急性組的血清suPAR水平與hs-CRP及PCT成正相關(guān)，急性組的Ⅲ級(jí)hs-CRP及PCT水平明顯高于Ⅰ級(jí)，這表明血清suPAR在AECOPD疾病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。胡忠等[11]研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者中隨著GOLD 分級(jí)的上升，suPAR水平會(huì)增加，炎性因子水平越高；白玉霞等[12]發(fā)現(xiàn)AECOPD患者的血清suPAR水平高于穩(wěn)定期COPD患者，并且明顯高于正常人群，都進(jìn)一步證明suPAR可用于評(píng)估AECOPD的病情嚴(yán)重程度。既往有很多研究顯示[13-14]，在AECOPD患者中發(fā)現(xiàn)hs-CRP及 PCT水平較正常人群明顯升高，并且這兩項(xiàng)指標(biāo)目前常用于AECOPD的臨床診斷、病情嚴(yán)重評(píng)估及指導(dǎo)抗生素使用，同時(shí)suPAR與hs-CRP和PCT成正相關(guān)。分析原因：可能是COPD急性加重使機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇，從而使hs-CRP和PCT水平升高，而在炎癥的刺激下中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等表面的uPAR會(huì)脫落形成suPAR；同時(shí)uPAR還參與了小氣道上皮-間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程，加速了肺纖維化過(guò)程，從而引起血清suPAR水平上升。因此從側(cè)面證明suPAR可能具有在AECOPD中診斷及評(píng)估病情等臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，與第1天相比，治療7 d后測(cè)得的血清suPAR水平顯著降低，這說(shuō)明血清suPAR有用于評(píng)價(jià)患者治療反應(yīng)的價(jià)值，Aziz Gumus等[15]和Gehan Hassan AboEl-Magd等[16]在研究suPAR治療前與治療后的差異中，也得到了相同的結(jié)論；更是有研究者發(fā)現(xiàn)[17-18]，當(dāng)患者血清suPAR水平進(jìn)一步升高時(shí)，再次住院率和死亡率增高，并且在鑒別不良結(jié)局方面優(yōu)于CRP。因此，血清suPAR的測(cè)定有助AECOPD的隨訪和治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，有可能成為AECOPD預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，血清suPAR水平與CAT評(píng)分成正相關(guān)，且隨著suPAR水平升高，評(píng)分越高，CAT評(píng)分可以反映COPD患者生活質(zhì)量和病情嚴(yán)重程度，這與盧翠蓮等[19]的研究結(jié)果一致，可以進(jìn)一步說(shuō)明suPAR水平在COPD病情過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。

綜上所述，我認(rèn)為血清suPAR參與了AECOPD的疾病發(fā)展過(guò)程，特別是在病情嚴(yán)重評(píng)估及治療反應(yīng)方面有較好的臨床價(jià)值，但本研究也顯示了一些不足之處，如樣本量少及對(duì)血清suPAR水平變化的動(dòng)態(tài)觀察需更加細(xì)化以及未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪等，因此血清suPAR的價(jià)值可以為AECOPD病情評(píng)估、治療提供一定的參考價(jià)值，但仍需要進(jìn)一步研究。