奧沙拉嗪對(duì)比柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性Meta分析

李俏飛，聞新麗，王洋洋，馬芳

UC是炎癥性腸病常見類型，是一種慢性的、復(fù)發(fā)性的非特異性腸道疾病[1]，其病變多累及直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸，可向近端擴(kuò)展以至遍及整個(gè)結(jié)腸，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重、體重下降等。近年來，UC的發(fā)病率呈明顯升高趨勢，但我國對(duì)其具體發(fā)病特點(diǎn)和規(guī)律還不明確，加之臨床表現(xiàn)復(fù)雜、并發(fā)癥多、病程遷延反復(fù)，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為現(xiàn)代難治疾病之一[2]。

氨基水楊酸類藥物是治療輕、中度UC的首選藥物，主要有美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪等。奧沙拉嗪是一種新型藥物，近年來許多臨床實(shí)驗(yàn)肯定了奧沙拉嗪治療輕、中度UC的效果[3-5]，但其與傳統(tǒng)藥物柳氮磺吡啶之間的療效性和安全性充滿爭議。近10年有1篇關(guān)于這兩種藥物對(duì)比治療UC的Meta分析，但研究結(jié)論與后來許多相似研究的結(jié)論并不一致。2011年濮永杰等[6]的系統(tǒng)研究納入12篇RCTs，結(jié)果表明奧沙拉嗪在療效和安全性方面并不優(yōu)于柳氮磺吡啶；2014年宋冬梅[7]將柳氮磺吡啶、美沙拉嗪及奧沙拉嗪三種氨基水楊酸制劑進(jìn)行比較，結(jié)果表明與美沙拉嗪、奧沙拉嗪相比，柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎有效性更高，但不良反應(yīng)發(fā)生率稍高。因此，為了系統(tǒng)驗(yàn)證奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療UC的臨床療效及安全性，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行綜合分析，以期為臨床治療本病選擇藥物提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 檢索策略

檢索文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)庫包括Web of Science、PubMed、CNKI、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，并手工檢索《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》，檢索時(shí)間截止至2022年1月。中文檢索詞包括：奧沙拉嗪、奧柳氮、柳氮磺吡啶、柳氮磺胺吡啶、潰瘍性結(jié)腸炎、潰結(jié)；英文檢索詞包括“ulcerous colonitis”、“olsalazine”、“sulphasalazine”、“non-specific ulcerative colitis”、“azodisalicylate”。檢索采用主題詞加自由詞的方式檢索，以CNKI為例，檢索式如下圖。

圖1 CNKI文獻(xiàn)檢索式

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入文獻(xiàn) 各個(gè)數(shù)據(jù)庫自建庫以來關(guān)于奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶對(duì)比治療UC的RCT文獻(xiàn)，無論是否采用盲法或分配隱藏，檢索文獻(xiàn)的語言類型限制為中文及英文。

1.2.2 納入研究對(duì)象 經(jīng)電子結(jié)腸鏡加病理檢查診斷為輕、中度UC的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組發(fā)布的《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見》[8]等國內(nèi)認(rèn)可的UC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限患者性別、年齡、國籍等。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組口服奧沙拉嗪膠囊治療，對(duì)照組口服柳氮磺吡啶治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)包括①兩組患者主要癥狀(大便次數(shù)、大便性狀、體重)改變情況；②腸鏡下腸黏膜療效。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：病變部位消失或基本消失，無新的病變；顯效：病變部位縮小，黏膜及潰瘍項(xiàng)有顯著減輕甚則病變部位消失；有效：病變部分或完全減輕，黏膜及潰瘍輕度減輕；無效：無一項(xiàng)緩解或黏膜及潰瘍無緩解；③白細(xì)胞介素6(IL-6)水平；④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患者兼有IBS、CD等其他炎癥性腸?。虎谘芯糠椒ǚ荝CT試驗(yàn)，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、個(gè)人醫(yī)案、綜述等；③結(jié)局指標(biāo)單一，未提供完整原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重質(zhì)量；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)提取的主要內(nèi)容包括題名、第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象特征、治療方法、研究結(jié)果和結(jié)論。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，由兩名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)并進(jìn)行交叉核對(duì)，如意見不一致時(shí)，由第三位資深者討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量使用比值比(OR)，計(jì)量資料使用均數(shù)差(MD)作為治療效應(yīng)，兩者均計(jì)算95%的可信區(qū)間(95%CI)，依據(jù)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果來決定使用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型，如果P>0.05，I2<50%，提示無明顯異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型分析，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析或Meta回歸分析，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并時(shí)放棄Meta分析，采用描述性分析，使用“倒漏斗圖”進(jìn)行發(fā)表性偏倚的檢測，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照上述檢索策略查找文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)438篇，CNKI 82篇，VIP94篇，萬方78篇，CBM 72篇，Embase 36篇，Pubmed 76篇，手工檢索《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》0篇，在使用Endnote排除重復(fù)文獻(xiàn)，并閱讀題目、摘要、全文后排除407篇文獻(xiàn)，最終納入31篇[7，9-38]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)，除2篇為英文文獻(xiàn)，剩余29篇均為中文文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)檢索流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)一般特征

共納入2 713例患者，觀察組1 410例，對(duì)照組1 303例，所納入文獻(xiàn)觀察組均口服奧沙拉嗪膠囊，對(duì)照組均口服柳氮磺吡啶。31篇文獻(xiàn)中中有30項(xiàng)研究[7，9-37]以臨床總有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，27項(xiàng)研究[7，9-12，14-27，29-36,38]報(bào)道了不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹張、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、頭痛、皮膚過敏、白細(xì)胞減少等，3項(xiàng)研究[24，37-38]報(bào)道了治療后復(fù)發(fā)率，2項(xiàng)研究[18，23]報(bào)道了炎癥因子治療前后IL-6水平，2項(xiàng)研究[13，16]報(bào)道了主要癥狀改變情況，2項(xiàng)研究[27，34]報(bào)道了腸鏡下腸黏膜療效，1項(xiàng)研究[36]報(bào)道了內(nèi)鏡下黏膜病變范圍。納入文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的工具對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納入31項(xiàng)的研究均提到了隨機(jī)分組[7，9-38]，其中只有2項(xiàng)研究[16,20]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[37]采用計(jì)算機(jī)法，2項(xiàng)研究[36-37]使用雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其余研究均未說明具體隨機(jī)方法，1項(xiàng)[16]報(bào)道退出、失訪病例，無依從性、意向性分析報(bào)道，所有研究均未提及分配隱藏、控制實(shí)施偏倚和測量偏倚的方法，所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)基本完整，不存在選擇性報(bào)道，所有研究均進(jìn)行了組間基線比較且基線相似度良好，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚可能。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖3。

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 納入研究中有30項(xiàng)[7，9-37]研究使用總有效率作為療效指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.01，I2=42%)，提示無明顯異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[OR=1.84, 95%CI(1.52，2.24),P<0.0001]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=6.16，表明觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 兩組治療后臨床總有效率的森林圖

2.4.2 腸鏡下腸黏膜療效 2項(xiàng)[27，34]研究報(bào)道了腸鏡下腸黏膜療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.04，I2=77%)，提示研究間存在異質(zhì)性，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[OR=3.5,95%CI(0.56,21.95),P=0.18]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=1.34，表明觀察組與對(duì)照組腸鏡下腸黏膜療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖5 兩組治療后腸黏膜療效的森林圖

2.4.3 炎癥因子IL-6水平 2項(xiàng)[18，23]研究報(bào)道了治療前后炎性因子IL-6水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P<0.0001，I2=98%)，提示研究存在異質(zhì)性，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[WMD=-17.20, 95%CI(-34.70,0.03),P=0.05]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=1.93，表明觀察組與對(duì)照組在降低炎癥因子方面無顯著差異性，見圖6。

圖6 兩組治療后炎癥因子IL-6水平的森林圖

2.4.4 主要癥狀改善情況 2項(xiàng)[13,16]研究報(bào)道了治療后UC主要癥狀，包括大便次數(shù)、大便性狀、平均體重，使用二分類變量對(duì)大便次數(shù)改善情況和大便成形情況進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示各組間具有同質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，故使用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[OR=6.050, 95%CI(2.26,16.15),P=0.0003]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=7.88；使用連續(xù)型變量對(duì)平均增長體重分析后[WMD=0.11, 95%CI(0.08,0.14),P<0.0001]，聯(lián)合以上兩類結(jié)果，表明觀察組患者改善主要癥狀明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。

圖7 兩組治療UC后主要癥狀(大便次數(shù)、大便性狀、平均增長體重)的森林圖

2.4.5 安全性分析 納入的27項(xiàng)研究[7，9-12，14-27，29-36,38]報(bào)道了不良反應(yīng)情況，郭紅節(jié)[16]研究未出現(xiàn)具體不良反應(yīng)，故對(duì)26項(xiàng)[7，9-12，14-15，17-27，29-36,38]文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為(P=0.92，I2=0%)，提示不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[OR=0.28, 95%CI(-0.21,0.37),P<0.00001]，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=8.96，表明觀察組的安全性明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。

圖8 兩組治療后不良反應(yīng)的森林圖

2.4.6 敏感性分析及漏斗圖分析 基于奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療UC的臨床總有效率，依次剔除每個(gè)研究后重新進(jìn)行Meta分析，得出結(jié)果與未排除前比較無明顯差異，得到的OR都較為穩(wěn)定，說明研究結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)果可靠。將納入的31項(xiàng)研究中臨床總有效率進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果提示各研究分布基本對(duì)稱，基本在區(qū)間范圍之內(nèi)，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚，見圖9。

圖9 兩組治療后總有效率的漏斗圖

3 討論

本研究對(duì)納入31篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果認(rèn)為：①奧沙拉嗪在提高臨床總有效率方面較柳氮磺吡啶更好，提示奧沙拉嗪在治療UC時(shí)與傳統(tǒng)藥物柳氮磺吡啶比較有一定優(yōu)勢；②在改善UC患者主要臨床癥狀方面，奧沙拉嗪更能顯著改善UC患者大便次數(shù)、大便性狀、體重，但在腸黏膜療效方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③在改善炎癥功能上，奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶結(jié)果相似，無明顯差異；④在安全性方面，柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)發(fā)生率高于奧沙拉嗪，提示奧沙拉嗪安全性更高，可能適合長期服用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要存在以下局限性：①納入的研究樣本數(shù)量普遍較小[10-19,24-36]，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高[9-36]，且有些研究的觀察組和對(duì)照組樣本量相差較大[20,26]，超出了隨機(jī)分配的范圍，可能存在測量偏倚及實(shí)施偏倚；②納入文獻(xiàn)多數(shù)僅提及隨機(jī)字樣，只有3項(xiàng)研究[16,20,37]描述了具體方法，其余28個(gè)研究均未提及具體隨機(jī)方法。有2項(xiàng)研究[36-37]使用雙盲對(duì)照試驗(yàn)。1項(xiàng)[16]報(bào)道了病例的脫落情況，未進(jìn)行意向性分析，可能帶來選擇性偏倚和隨訪偏倚。按照Cochrane推薦的評(píng)價(jià)工具的建議，只有2個(gè)RCT[36-37]產(chǎn)生偏倚的可能性較低，其余29個(gè)RCT質(zhì)量普遍較低，產(chǎn)生偏倚的可能性相對(duì)較高。③納入的研究多數(shù)為的中文文獻(xiàn)，只有2篇在國外進(jìn)行，可能存在發(fā)表偏倚。④納入的研究無一例進(jìn)行治療后的隨訪，且對(duì)治療后復(fù)發(fā)率的研究也較少，只有3項(xiàng)研究[24，37-38]報(bào)道了復(fù)發(fā)率，因此無法判斷奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶在降低復(fù)發(fā)率、改善生活質(zhì)量方面是否存在差異。⑤納入研究基本都報(bào)道了使用兩種藥物發(fā)生的不良反應(yīng)，有4篇文獻(xiàn)[7,9,12,14]出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但只有8篇文獻(xiàn)[7,9，19-24]報(bào)道了出現(xiàn)不良反應(yīng)后采取的具體措施，且考慮到納入的研究療程較短，故緩解期的安全性不明確。

本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法驗(yàn)證了奧沙拉嗪治療UC的療效性和安全性均優(yōu)于柳氮磺吡啶，但需要關(guān)注的是納入的RCTs雖然都是奧沙拉嗪對(duì)比柳氮磺吡啶的文獻(xiàn)，但各個(gè)研究間的樣本數(shù)量、治療療程、藥物的給藥劑量等都存在差異，多數(shù)研究未做隨訪及復(fù)發(fā)率研究，對(duì)于患者可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)未闡述具體處理方法，亦未進(jìn)行跟蹤和報(bào)道，所以可能對(duì)最終結(jié)果造成偏倚。作為目前最常用的治療UC的藥物，氨基水楊酸類藥物主要作用于腸道黏膜，抑制促炎癥因子前列腺素和炎癥介質(zhì)白三烯的合成，從而發(fā)揮抗炎效果[39-40]。既往曾有研究對(duì)常見的三種藥物美沙拉嗪、奧沙拉嗪和柳氮磺吡啶的療效和安全進(jìn)行了比較[6，41]，多數(shù)研究表明美沙拉嗪治療UC的療效和安全性均優(yōu)于柳氮磺吡啶，但柳氮磺吡啶和奧沙拉嗪之間的療效一直存在爭議[6-7]。需要慎重本次研究的結(jié)論。

本次研究發(fā)現(xiàn)口服奧沙拉嗪對(duì)比口服柳氮磺吡啶對(duì)UC患者具有更好的臨床療效和安全性，但由于納入研究在文獻(xiàn)質(zhì)量方法上還存在一些不足之處，可能影響到最終結(jié)果的真實(shí)性，因此奧沙拉嗪治療UC是否優(yōu)于柳氮磺吡啶需要在以后的研究中使用研究方案更嚴(yán)格的、多中心的、雙盲的、長期隨訪的高質(zhì)量研究試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。