乳腺癌新輔助化療療效與臨床病理特征、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系

張恒樂(lè) 張曉宇

[摘要]目的分析乳腺癌新輔助化療（NAC）的臨床療效與臨床病理特征、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法回顧性分析滄州市中心醫(yī)院2014年1月至2016年12月就診的55例患者，按照臨床療效有無(wú)pCR分為pCR組和非pCR組，分析乳腺癌患者臨床病理特征與病理完全緩解（pCR）的關(guān)系和pCR與3年內(nèi)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果單因素分析顯示，乳腺癌標(biāo)志物 Ki-67水平、HER-2、BRCA1狀態(tài)和 TNBC 均是pCR的影響因素（ P <0.05）;然而，年齡、化療方案、化療周期個(gè)數(shù)和臨床分期均不是pCR的影響因素（ P >0.05）。NAC 后實(shí)體瘤療效：完全緩解（CR）27例（49.1%），部分緩解（PR）17例（30.9%），疾病穩(wěn)定（SD）4例（7.3%），疾病進(jìn)展（PD）7例（12.7%）。NAC 后，患者pCR率為40.0%;全部患者達(dá)到pCR 22例，非pCR 33例; NAC 后，pCR組3年局部復(fù)發(fā)0例，非pCR組3年局部復(fù)發(fā)17例（51.5%）;pCR組3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移0例，非pCR組3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16例（48.5%）。結(jié)論乳腺癌臨床病理特征（TNBC、HER-2陽(yáng)性、Ki-67高表達(dá)和 BRCA1狀態(tài)）均與pCR有關(guān)。相比非pCR患者，pCR患者預(yù)后較好，pCR與患者預(yù)后有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]乳腺癌;新輔助化療;病理完全緩解;臨床療效

[中圖分類號(hào)] R737.9[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0140-05

Relationship between the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and clinicopathological features， local relapse and distant metastasis

ZHANGHengle1ZHANGXiaoyu2

1. Graduate School，Hebei Medical University， Hebei， Shijiazhuang 050000， China;2. Department of Thyroid and Breast Surgery Ⅲ ， Cangzhou Central Hospital， Hebei， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy （NAC） for breast cancer and clinicopathological features， local relapse and distant metastasis. Methods A retrospective analysis of 55 patients in Cangzhou Central Hospital from January 2014 to December 2016 was performed，and they were divided into pCR group and non-pCR group according to the clinical efficacy of pCR or not.The relationship between clinicopathological characteristics and pathological complete response（pCR） and the relationship between pCR and local recurrence and distant metastasis within 3 years were analyzed in breast cancer patients. Results Univariate analysis showed that the level of breast cancer marker Ki-67， human epidermal growth factor receptor-2（HER-2）， breast cancer susceptibility gene-1（BRCA1） status and triple- negative breast cancer （TNBC） were all influential factors for pCR （P <0.05）. However， age， chemotherapy regimen， number of chemotherapy cycles and clinical stage were not factors influencing pCR （P >0.05）. After treatment with NAC， solid tumors had completely remitted （CR） in 27 cases （49.1%） and partially remitted （PR） in 17 cases （30.9%）， and presented stable （SD） in 4 cases （7.3%） and progressive （PD） in 7 cases （12.7%）. After NAC， the pCR rate of the patients was 40.0%; all patients achieved pCR in 22 cases and non-pCR in 33 cases; after NAC， there were 0 cases of local recurrence in the pCR group at 3 years， and 17 cases（51.5%） in the non-pCR group at 3 years;There were 0 cases of distant metastasis in the year， and 16 cases（48.5%） of distant metastasis in the non- pCR group within 3 years. Conclusion Clinicopathological features of breast cancer （TNBC， HER-2 positivity， high expression of Ki-67 and BRCA1 status） are associated with pCR. The pCR patients had a better prognosis than non- pCR patients， indicating that pCR is associated with patient prognosis.

[Key words] Breast cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Pathological complete remission; Clinical efficacy

乳腺癌是發(fā)病率較高的一類腫瘤，嚴(yán)重威脅患者健康。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和檢驗(yàn)診斷學(xué)水平的提升，乳腺癌的篩查不斷完善，確診率也明顯提高。然而，部分乳腺癌患者已發(fā)展為局部晚期乳腺癌，15%～20%的患者不幸確診為三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）[1]。因腫瘤本身的生物特性，TNBC 對(duì)內(nèi)分泌治療、靶向治療和放療不敏感，治療難度大大增加。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy， NAC）是指在局部治療開(kāi)始前的全身、系統(tǒng)的化學(xué)治療的一種方法。NAC 后，患者能夠獲得病理完全緩解（pathological complete remission，pCR）并延長(zhǎng)生存時(shí)間，但獲得pCR的患者只占少數(shù)，部分非pCR患者病情繼續(xù)進(jìn)展從而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。有研究發(fā)現(xiàn)，16%的pCR患者5年內(nèi)面臨復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]。盡管如此，pCR患者預(yù)后優(yōu)于非pCR患者，pCR可作為預(yù)后觀察指標(biāo)。本研究重在分析乳腺癌 NAC 的臨床療效與臨床病理特征、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系，希望對(duì)乳腺癌的治療提供借鑒。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2014年1月至2016年12月就診于滄州市中心醫(yī)院的55例患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)空心針穿刺病理組織活檢確診為乳腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為乳腺癌;②單側(cè)乳腺癌且腫瘤直徑<3 cm;③影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④心、肝、腎功能及血常規(guī)均大致正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法耐受常規(guī)化療藥物劑量者;②正在接受其他治療者;③雙側(cè)乳腺已切除者;④伴隨其他腫瘤者;⑤無(wú)任何原因失訪者。

1.2方法

所有患者均接受4～6個(gè)周期化療，中位5個(gè)周期。多柔比星（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20163178，生產(chǎn)批號(hào)：2016-05-31）聯(lián)合紫杉醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20058719，生產(chǎn)批號(hào)：2015-05-29）、多柔比星聯(lián)合多西他賽（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20099850，生產(chǎn)批號(hào)：2014-08-06）以及紫杉醇聯(lián)合卡鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20020181，生產(chǎn)批號(hào)：2015-07-24）三種方案，每周期21 d?；熃Y(jié)束后1～2周，根據(jù)血常規(guī)、心肝腎功能、乳腺彩超、鉬靶和 MRI 等化驗(yàn)檢查，所有患者均接受乳腺切除手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)原方案化療2～4個(gè)周期。按照臨床療效有無(wú)pCR分為pCR組和非pCR組，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.3相關(guān)免疫標(biāo)志物的檢測(cè)

采用免疫組化（immunohistochemistry， IHC）方法檢測(cè)乳腺組織切片標(biāo)志物雌激素受體（estrogen receptor， ER）、孕激素受體（progesterone receptor， PR）、Ki-67和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）。經(jīng) IHC 檢測(cè)判斷腫瘤細(xì)胞核的著色情況，著色細(xì)胞標(biāo)記為陽(yáng)性細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞占所有細(xì)胞的比例為陽(yáng)性百分比。根據(jù)Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞的比例分為高表達(dá)（≥30%）與低表達(dá)（<30%）。HER-2陽(yáng)性指經(jīng) IHC 染色結(jié)果（+++）或 IHC 染色結(jié)果（++）再經(jīng)熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization， FISH）檢測(cè)結(jié)果為（+）。HER-2陰性指經(jīng) IHC 染色結(jié)果為（0、+）或（++）經(jīng) FISH 檢測(cè)為（-）。ER 和 PR 的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)均為經(jīng) IHC 染色的癌細(xì)胞陽(yáng)性比例≥1%。采用二代測(cè)序技術(shù)結(jié)合大片段缺失的方法檢測(cè)乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1， BRCA1）基因的全部外顯子以及外顯子和內(nèi)含子連接區(qū)域±20 bp。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

pCR指原發(fā)癌灶及局部區(qū)域淋巴結(jié)所浸潤(rùn)的癌細(xì)胞完全消失，或僅原位癌殘留。參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[3]：①完全緩解（CR）;②部分緩解（PR）;③疾病進(jìn)展（PD）;④疾病穩(wěn)定（SD）。pCR率=pCR例數(shù)/總例數(shù)×100%，以pCR率來(lái)評(píng)價(jià)臨床療效。

1.5隨訪

采用門診、復(fù)查和電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2019年12月。從術(shù)后第1天開(kāi)始：術(shù)后前2年，每3個(gè)月隨訪1次;第3年及以后，每6個(gè)月隨訪1次。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1乳腺癌臨床病理特征

患者年齡31～75歲，平均（51.78±10.62）歲?；熐芭R床分期Ⅰ期13例（23.6%），Ⅱ期24例（43.6%），Ⅲ期18例（32.7%）。4個(gè)化療周期18例（32.7%），5個(gè)化療周期12例（21.8%），6個(gè)化療周期25例（45.5%）。多西他賽聯(lián)合多柔比星26例（47.3%），紫杉醇聯(lián)合卡鉑18例（32.7%），紫杉醇聯(lián)合多柔比星11例（20.0%）。TNBC 20例（36.4%），非 TNBC 35例（63.6%）。BRCA1突變18例（32.7%）， BRCA1未突變37例（67.3%）。Ki-67高表達(dá)34例（61.8%），低表達(dá)21例（38.2%）。HER-2陽(yáng)性14例（25.5%），HER-2陰性41例（74.5%）。

2.2臨床療效評(píng)價(jià)

NAC 后實(shí)體瘤療效： CR 27例（49.1%），PR 17例（30.9%），SD 4例（7.3%），PD 7例（12.7%）。 NAC 后，pCR率為40.0%，全部患者達(dá)到pCR 22例（40.0%），非pCR 33例（60.0%）。NAC 后，pCR組3年局部復(fù)發(fā)0例，非pCR組3年局部復(fù)發(fā)17例（51.5%）;pCR組3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移0例，非pCR組3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16例（48.5%）。見(jiàn)表2。

2.3 pCR與臨床病理特征的相關(guān)性

單因素分析顯示，乳腺癌標(biāo)志物 Ki-67水平、 HER-2、BRCA1狀態(tài)和 TNBC 均是pCR的影響因素（ P <0.05）;然而，年齡、化療方案、化療周期個(gè)數(shù)和臨床分期均不是pCR的影響因素（ P >0.05），見(jiàn)表3。3討論

目前，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年增加，隨著醫(yī)學(xué)檢查和臨床診斷化驗(yàn)水平的提升，乳腺癌的早期篩查不斷完善和確診率明顯提高。NAC 能夠產(chǎn)生良好的臨床效果，如讓無(wú)手術(shù)指征的患者接受手術(shù)，降低腫瘤分期，檢測(cè)癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性以及有效改善患者預(yù)后[4]。NAC 后，非pCR患者病情進(jìn)一步惡化，預(yù)后較差;然而，pCR患者預(yù)后優(yōu)于非pCR者。如何有效提高患者pCR率，其已成為臨床治療一研究熱點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，化療方案與 NAC 后pCR無(wú)關(guān);然而，有研究發(fā)現(xiàn)化療方案與pCR有關(guān)[5]。還有研究發(fā)現(xiàn)，相比4個(gè)周期輔助化療，6個(gè)周期的患者近期療效及預(yù)后較好[6]。本研究單因素分析得出，化療周期個(gè)數(shù)及化療方案均與pCR無(wú)關(guān)。原因考慮有三：①本研究入組患者例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)的結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚;②非 TNBC、HER-2陰性乳腺癌例數(shù)較多;眾所周知，TNBC 和 HER-2陽(yáng)性乳腺癌對(duì) NAC 較敏感;③年齡≥45歲的例數(shù)占比大（69.1%）且Ⅱ、Ⅲ期占比大（76.4%）。本研究也發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò)5個(gè)或6個(gè)化療周期的pCR率均高于4個(gè)化療周期（ P >0.05），表明化療周期個(gè)數(shù)的增加在一定程度上可以提高患者的pCR率。此外，紫杉醇聯(lián)合卡鉑患者的pCR率最高;相比紫杉醇而言，多西他賽為主的聯(lián)合方案療效較佳（ P >0.05）。本研究可以得出，化療方案對(duì)pCR有一定的影響，尤其是含鉑方案化療療效較佳。有研究發(fā)現(xiàn)，含鉑化療方案已成為臨床治療 TNBC 的廣泛應(yīng)用的方案[7]。提醒臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注含鉑藥物的運(yùn)用以提高pCR率，進(jìn)一步改善患者遠(yuǎn)期療效。此外，臨床工作應(yīng)更進(jìn)一步分析影響pCR的相關(guān)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌臨床病理特征 BRCA1、Ki-67、HER-2及 TNBC 均與pCR有關(guān)。攜帶 BRCA1基因突變的乳腺癌對(duì) NAC 較敏感，其在 NAC 后能夠取得較高的pCR率且 BRCA1狀態(tài)作為乳腺癌pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。桑蝶等[9]發(fā)現(xiàn)，化療后 Ki-67水平變化與pCR有關(guān)。葉國(guó)麟等[10]發(fā)現(xiàn)， Ki-67表達(dá)水平的改變與療效呈正相關(guān)，即化療前后 Ki-67表達(dá)水平的變化可作為pCR預(yù)測(cè)指標(biāo)。約20%的乳腺癌存在 HER-2過(guò)度表達(dá)， HER2陽(yáng)性患者預(yù)后不良[11]。王西禮[12]發(fā)現(xiàn)， HER-2陽(yáng)性乳腺癌 NAC 后的療效優(yōu)于 HER-2陰性者。本研究表明，NAC 后 TNBC 患者pCR率較高且 TNBC 與pCR有關(guān)，與 Kim 的研究一致[13]。此外， TNBC、 HER-2陽(yáng)性、Ki-67高表達(dá)及 BRCA1突變的乳腺癌 NAC 后更易獲得較高的pCR率。本研究發(fā)現(xiàn)，患者行紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案后pCR率最高，這或許對(duì) TNBC 的治療成為一個(gè)突破口，仍需納入大量樣本來(lái)進(jìn)一步分析鉑類化療藥物對(duì)患者近期療效及預(yù)后的影響。此外，近幾年對(duì)鉑類藥物的研究逐漸深入，療效明確，推薦廣泛使用。

本研究發(fā)現(xiàn)，pCR組3年局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均優(yōu)于非pCR組，pCR與患者預(yù)后有關(guān)（ P <0.05），與李曉瑛的研究基本符合[14]。修萌等[15]發(fā)現(xiàn)， NAC 不僅有效提高患者pCR率至30%～45%，還延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。pCR能夠成為患者無(wú)病生存率（DFS）和總生存率（OS）的預(yù)后指標(biāo)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAC 后pCR組患者局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移為0，該結(jié)果與牛海飛等[2]的研究不一致。原因可能是：①納入病例數(shù)量較少，存在偏倚;②pCR的定義可能不一致，本研究的pCR定義指原發(fā)癌灶及區(qū)域淋巴結(jié)的浸潤(rùn)癌細(xì)胞全部消失，或有原位癌殘留;而牛海飛研究的pCR診斷標(biāo)準(zhǔn)僅指原發(fā)癌灶的腫瘤細(xì)胞消失或僅殘留導(dǎo)管內(nèi)癌成分;③隨訪時(shí)間的差異。

本研究為單中心回顧性研究且病例數(shù)量較少，結(jié)果可能存在偏倚。仍需加大樣本量以進(jìn)一步分析乳腺癌 NAC 的臨床療效與臨床病理特征、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

綜上所述， TNBC、HER -2陽(yáng)性、Ki -67高表達(dá)及 B R C A 1突變的乳腺癌 NA C 后更易獲得較高的 p C R 率。p C R 組患者3年內(nèi)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率大大降低。在臨床工作中應(yīng)注重提高 p C R 率，選擇合適的化療方案和化療周期，避免周期太長(zhǎng)而延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，做到個(gè)體化治療。

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（收稿日期：2021-12-01）