UBE2S與癌的相關(guān)性研究進展

春梅 巴圖德力根

【摘要】泛素化在蛋白質(zhì)降解、信號傳導(dǎo)和細胞穩(wěn)態(tài)等多種生物功能中發(fā)揮著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，泛素化在癌癥進展中是必不可少的。泛素結(jié)合酶E2S（UBE2S）是泛素化過程中的重要E2酶，在各種惡性腫瘤中表現(xiàn)出致癌活性。

【關(guān)鍵詞】ube2s;癌癥;相關(guān)性

【中圖分類號】G644.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

腫瘤的發(fā)生發(fā)展多與抑癌因子和腫瘤蛋白間的平衡被破壞有關(guān)，這一異常與泛素化途徑緊密相連。泛素化是指包括泛素分子、泛素活化酶、泛素結(jié)合酶、泛素連接酶及蛋白酶體在內(nèi)的多步級聯(lián)的蛋白質(zhì)修飾過程，對于細胞更新胞內(nèi)蛋白、清除衰老蛋白具有重要意義，是維持真核細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要機制。泛素結(jié)合酶E2是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中不可或缺的部分，可以與泛素激活酶（E1）和泛素連接酶（E3）協(xié)同作用，催化泛素與目標蛋白的共價連接，促進體內(nèi)蛋白的降解。生物體中存在多種E2，它們以各種方式結(jié)合泛素及其類似物（UBLS），形成不同的 UB-E2 復(fù)合體，并參與多種生理功能[1]。

1子宮內(nèi)膜癌

泛素結(jié)合酶E2S（UBE2S）的失調(diào)有助于腫瘤進展。然而，其在子宮內(nèi)膜癌（EMC）中的臨床意義和生物學(xué)功能尚不清楚。林梅芳等人[2]表明UBE2S在EMC中上調(diào)，并通過激活SOX6 /β-Catenin信號而表現(xiàn)出致癌活性。UBE2S的高表達與兩個獨立隊列的預(yù)后不良顯著相關(guān)，這兩組隊列共包含 773 名EMC患者。體外研究表明，UBE2S的異位表達促進細胞增殖和遷移，而UBE2S的敲低導(dǎo)致相反的表型。UBE2S在EMC細胞中的過表達增強了β-連環(huán)蛋白的核易位，隨后誘導(dǎo)c-Myc和Cyclin D1的表達。XAV-939對β-連環(huán)蛋白的抑制顯著減弱UBE2S促進的細胞生長。UBE2S抑制SOX6的表達以觸發(fā)β-Catenin信號傳導(dǎo)。SOX6在表達UBE2S的EMC細胞中的再表達消除了β-連環(huán)蛋白的核定位?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明UBE2S可能是一個有希望的預(yù)后因素，并作為EMc中的癌基因發(fā)揮作用。新發(fā)現(xiàn)的UBE2S/SOX6/β-Catenin軸代表了EMC干預(yù)的新的潛在治療靶點。

2膀胱癌

泛素結(jié)合酶E2S（UBE2S）是泛素化過程中的重要E2酶，在各種惡性腫瘤中表現(xiàn)出致癌活性。然而，UBE2S是否在膀胱癌（UBC）發(fā)展中起作用仍然未知。在目前的研究中，唐浩，佟芳等人[3]證實了UBE2S在UBC中的上調(diào)。在體外和體內(nèi)實驗表明，UBE2S敲低導(dǎo)至細胞凋亡，這與UBE2S過表達的表型相反。功能的獲得和喪失測定證實，UBE2S通過介導(dǎo)雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）途徑的哺乳動物靶標的激活，在UBC中發(fā)揮致癌活性。此外，發(fā)現(xiàn)這種UBE2S調(diào)節(jié)的致癌機制是直接靶向結(jié)節(jié)性硬化癥1（TSC1）的結(jié)果，TSC1是mTOR信號傳導(dǎo)的上游抑制劑，用于無處不在的降解。綜上所述，這項研究表明UBE2S是UBC中的致癌物，并通過普遍降解TSC1來促進UBC的進展。因此，這介導(dǎo)了mTOR途徑的激活，通過靶向新發(fā)現(xiàn)的UBE2S / TSC1 / mTOR軸，提示UBC的潛在治療方案。

3肝細胞癌

泛素偶聯(lián)酶E2S（UBE2S）在人類癌癥的進展中起著關(guān)鍵作用。然而，其在肝細胞癌（HCC）中的臨床意義和作用仍然未知。潘英華，楊梅等人[4]表明UBE2S在HCC中上調(diào)，并通過增強p53的泛素化表現(xiàn)出致癌活性。在兩個包含845名HCC患者的獨立隊列中，UBE2S的表達增加與較高的血清AFP水平，較高的病理分級，晚期TNM分期，更大的腫瘤大小，血管侵襲和不利的患者生存率顯著相關(guān)。Cox回歸模型的多變量分析表明UBE2S是總生存期的獨立因素。體外實驗表明，UBE2S過表達促進，而UBE2S敲低通過調(diào)節(jié)p53信號通路抑制細胞增殖和遷移。UBE2S的異位表達上調(diào)了p53及其下游效應(yīng)子的表達，如p21和Cyclin D1。從機制上講，UBE2S增強了p53蛋白的泛素化，以促進其在HCC細胞中的降解。p53的重新表達部分減弱了UBE2S促進的惡性表型。此項研究提供了令人信服的證據(jù)，證明UBE2S是一種潛在的預(yù)后因素，并作為HCC的癌基因起作用。

4肺癌

泛素偶聯(lián)酶E2S（UBE2S）是泛素化過程中的E2蛋白家族，參與各種癌癥的發(fā)展。然而，它在肺腺癌中的作用，尚未得到很好的闡明。劉芝等人[5]試圖研究了UBE2S在肺腺癌中的表達和功能。在人類癌癥組織和肺腺癌細胞中觀察到UBE2S在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的上調(diào)。較高的UBE2S表達與肺腺癌患者的預(yù)后較差相關(guān)。UBE2S在A549細胞中的表達被慢病毒介導(dǎo)的shRNA策略有效抑制，UBE2S沉默導(dǎo)致細胞增殖減少，集落形成和凋亡增強。在UBE2S過度表達的H1299細胞中觀察到相反的結(jié)果。微陣列分析表明，大量基因受到UBE2S的調(diào)控，p53信號通路可能對UBE2S在癌癥發(fā)展中的作用至關(guān)重要?？傊琔BE2S可能是肺腺癌的潛在靶標。

5膠質(zhì)母細胞瘤

膠質(zhì)母細胞瘤是全球最常見和致命的腦癌。臨床上，這種癌癥具有異質(zhì)性分子和臨床特征。研究表明，UBE2S在許多癌癥中高度表達。但其在膠質(zhì)瘤中的表達譜以及與臨床結(jié)果的相關(guān)性尚不清楚。胡麗等人[6]研究了神經(jīng)膠質(zhì)瘤樣本的RNA測序數(shù)據(jù)從中國膠質(zhì)瘤基因組圖譜和癌癥基因組圖譜中下載。共使用114例膠質(zhì)瘤組織樣本（WHO II-IV級）進行蛋白表達測定。分析了UBE2S的分子生物學(xué)特性及其預(yù)后價值。結(jié)果表明，高UBE2S表達與更高級別的膠質(zhì)瘤和PTEN突變有關(guān)。此外，UBE2S影響了膠質(zhì)瘤的惡性程度和放化療耐藥性的發(fā)展。它還被發(fā)現(xiàn)是LGG患者生存率更差的獨立預(yù)測因子。此外，還確定了五個UBE2S泛素化位點，發(fā)現(xiàn)UBE2S與惡性膠質(zhì)母細胞瘤中的Akt磷酸化有關(guān)。結(jié)果還顯示，UBE2S表達與1p19q缺失和IDH1突變呈負相關(guān);與表皮生長因子受體擴增和PTEN突變呈正相關(guān)。研究表明，UBE2S表達與膠質(zhì)瘤惡性腫瘤和對放化療的耐藥性密切相關(guān)。它也是預(yù)后不良的關(guān)鍵生物標志物。

6小結(jié)

綜上所述，UBE2S與子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、肝細胞癌、肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤存在密切的關(guān)系，通過多種途徑影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。UBE2S可作為這些癌癥的臨床診斷潛在的新的生物標志物及新的治療靶點。

參考文獻：

楊豪帥 ，賴慧娜 . 基于生物信息學(xué)途徑評估UBE2家族及UBE2T基因在肺腺癌中的表達及臨床意義. 中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2020年，41（3）：446-447

Meifang Lina，1， Ting Leia，1， Ju Zhenga， Shuqin Chenb， Liu Dua， Hongning Xiea，UBE2S mediates tumor progression via SOX6/β-Catenin signaling in endometrial cancer.International Journal of Biochemistry and Cell Biology 109 （2019） 17–22

Hao Tang a， Tong Fang a， Meng Ji b， Jun-Ping Wang a， Le-Le Song a， Qiu-Yan Zhang c，Jin-Sheng Wu b， UBE2S exerts oncogenic activities in urinary bladder cancer by ubiquitinating TSC1.Biochemical and Biophysical Research Communications 578 （2021） 7-14

Ying-Hua Pan 1， Mei Yang 1， Li-ping Liu ， Dan-Chun Wu ， Ming-yue Li ，Shu-Guang Su ， UBE2S enhances the ubiquitination of p53 and exerts oncogenic activities in hepatocellular carcinoma.Biochemical and Biophysical Research Communications （2018）， 06.093

Zhi Liu 1，2and Lijun Xu1，UBE2S promotes the proliferation and survival of human lung adenocarcinoma cells.BMB Reports 2018; 51（12）： 642-647

[6]Li Hu ， Xingbo Cheng.Molecular and ClinicalCharacterization of UBE2S inGlioma as a Biomarker for PoorPrognosis and Resistance to Chemo-Radiotherapy.Volume 2021 ; May ，11