基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)的百合地黃湯抗肝癌作用機(jī)制研究

何 燕，張紫菱，招彥彤，黎曉靜，魏 梅

（1. 廣東工業(yè)大學(xué) 生物醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；2. 廣東一方制藥有限公司 廣東省中藥配方顆粒企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 佛山 528244）

2020年《全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》表明，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率排名第六，死亡率排名第三，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[1-2]。中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久、療效獨(dú)特，是我國(guó)肝癌患者綜合治療方案的重要組成部分之一。傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)與現(xiàn)代術(shù)療、化療等西醫(yī)療法相結(jié)合，能夠起到減輕癥狀，增效減毒，增強(qiáng)免疫的效果，提高患者的生存率及生活質(zhì)量[3-4]。

百合地黃湯為中藥經(jīng)典名方之一，出自漢代張仲景《金匱要略方論·百合狐惑陰陽(yáng)毒病證治篇》[5-6]，含“百合七枚(擘)，生地黃汁一升”，始載用于“百合病，不經(jīng)吐、下、發(fā)汗，病形如初者”。百合歸心、肺經(jīng)，具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺，清心安神之功效，地黃歸心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)，有清熱涼血，生津可治陰虛發(fā)熱等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯高劑量組對(duì)肝癌H22荷瘤小鼠有抑瘤作用，且抑瘤作用呈劑量依賴關(guān)系[7]。百合地黃湯加黃芪能降低肝癌小鼠PCNA蛋白及Cyclin D1蛋白的表達(dá)，可抑制肝腫瘤和Lewis肺細(xì)胞增殖，有較好的抗肺腫瘤轉(zhuǎn)移作用[8]。目前對(duì)百合地黃湯抗癌作用報(bào)道較少，有待深入研究。

現(xiàn)代信息的發(fā)展有助于對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥領(lǐng)域進(jìn)行抗腫瘤藥物的數(shù)據(jù)挖掘。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[9-13]是多向藥理學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、大數(shù)據(jù)分析等學(xué)科融合而成的，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀、辨證論治、方劑配伍的理論，為從生物學(xué)分子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能來(lái)認(rèn)知中藥藥性提供了方法學(xué)契機(jī)和有力工具。本文通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建多層網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)百合地黃湯抗肝癌信號(hào)通路和作用機(jī)制，以期推動(dòng)其在在腫瘤防治方面的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 百合地黃湯化學(xué)成分的收集

利用文獻(xiàn)和TCMSP中藥系統(tǒng)藥理分析平臺(tái)[14](https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php)檢索百合和地黃中的化學(xué)成分及相關(guān)參數(shù)。主要通過(guò)文獻(xiàn)收集地黃中化學(xué)成分，通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)收集百合中化學(xué)成分，借助PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)[15](https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)獲取其分子結(jié)構(gòu)，分子結(jié)構(gòu)統(tǒng)一保存為“sdf”格式，進(jìn)一步導(dǎo)入SwissADME數(shù)據(jù)庫(kù)[16](http://www.swissadme.ch/index.php)中獲得百合、地黃的GI值(血糖生成指數(shù))、Lipinski值(類藥五原則)、OB值(口服生物利用度)。

1.2 疾病靶點(diǎn)和化合物靶點(diǎn)篩選

借助SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)[17](http://www.swisstargetprediction.ch)對(duì)收集的成分進(jìn)行靶點(diǎn)匹配和預(yù)測(cè)，得到百合地黃湯化學(xué)成分的作用靶點(diǎn)。在OMIM[18](https://omim.org)、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)[19](https://www.genecards.org)，以“Hepatocellular Carcinoma”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，得到肝癌相關(guān)基因并導(dǎo)出結(jié)果，借助Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)[20](https://www.uniprot.org)將靶點(diǎn)蛋白名稱標(biāo)準(zhǔn)化。將百合、地黃化學(xué)成分作用靶點(diǎn)、肝癌相關(guān)靶點(diǎn)導(dǎo)入在線韋恩圖網(wǎng)站(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn)，獲得百合地黃湯作用靶點(diǎn)與肝癌的交集靶點(diǎn)，即百合地黃湯抗肝癌的潛在作用靶點(diǎn)。

1.3 蛋白-蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

為了在蛋白水平上進(jìn)一步了解百合地黃湯與疾病靶點(diǎn)的作用機(jī)制，將百合地黃湯抗肝癌的潛在作用靶點(diǎn)輸入到STRING數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.stringdb.org)中，物種限定為“homo sapiens”，置信度得分高于0.7，收集獲得的蛋白-蛋白相互作用信息，將其導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件[21]中。構(gòu)建蛋白相互作用圖，利用network analysis計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)的打分，篩選打分較高的節(jié)點(diǎn)，從而得出PPI網(wǎng)絡(luò)中的核心基因。

1.4 網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建和活性化合物的篩選

以百合地黃湯化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)為數(shù)據(jù)來(lái)源，采用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物-化學(xué)成分-作用靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)為藥物、化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)。將百合地黃湯的潛在抗肝癌靶點(diǎn)與化合物做映射，獲得活性化合物。在Cytoscape 3.7.2軟件中建立“藥物-活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，借助network analysis進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，獲得每個(gè)化學(xué)成分的自由度，從而得出百合地黃湯抗肝癌的核心成分。

1.5 GO富集分析和KEGG通路富集分析

為了進(jìn)一步了解上述選擇的核心基因的功能及其在信號(hào)通路中的作用，將篩選的百合地黃湯抗肝癌的潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入David數(shù)據(jù)庫(kù)[22](https://david.ncifcrf.gov/)，并將物種限制在人類，所有的基因名稱都被更正為它們的官方名稱。在上述數(shù)據(jù)庫(kù)搜索和轉(zhuǎn)換操作，設(shè)定閾值P＜0.05，進(jìn)行GO生物過(guò)程富集分析和KEGG信號(hào)通路富集分析，選取前15的通路通過(guò)在線繪圖網(wǎng)站OMishare Tools(https://www.omicshare.com/tools/)將結(jié)果可視化。

1.6 分子對(duì)接驗(yàn)證

在Pubchem數(shù)據(jù)庫(kù)中下載百合地黃湯抗肝癌的核心成分的3D分子結(jié)構(gòu)，在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.rcsb.org/)中下載PPI網(wǎng)絡(luò)中的核心基因的靶點(diǎn)蛋白。通過(guò)AutoDock Tool 1.5.6軟件進(jìn)行分子對(duì)接前處理，如去水、確定分子對(duì)接坐標(biāo)等，再利用AutoDock Vina 4.2軟件[23]對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)中的核心基因和百合地黃湯抗肝癌的核心成分進(jìn)行分子對(duì)接。運(yùn)用PyMol 2.4軟件展示得到的分子對(duì)接結(jié)果，立體表現(xiàn)出化合物配體在蛋白靶點(diǎn)中的情況。

2 結(jié)果

2.1 百合地黃湯活性成分篩選

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)查詢，查找出百合地黃湯中共含有化合物131個(gè)。為了更全面地篩選活性成分，將收集到的百合地黃湯中所有化合物進(jìn)行分析考察。表1展示了部分百合地黃湯化合物的GI值、Lipinski值、OB值。

表1 百合地黃湯部分化合物信息Table 1 Information of some compounds of Baihe Dihuang Decoction

2.2 藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)的交集

經(jīng)SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)，得到百合作用靶點(diǎn)711個(gè)，地黃作用靶點(diǎn)454個(gè)，核查數(shù)據(jù)后刪除重復(fù)項(xiàng)，共得到藥物靶點(diǎn)360個(gè)。在OMIM、GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)中，經(jīng)篩選共得到肝癌相關(guān)靶點(diǎn)488個(gè)。將360個(gè)藥物靶點(diǎn)與488個(gè)疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入在線韋恩圖網(wǎng)站，得到58個(gè)交集基因(見(jiàn)圖1)。這58個(gè)交集基因即為百合地黃湯抗肝癌作用靶點(diǎn)，其中百合、地黃、肝癌都對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)有MMP2、KDR、EGFR、ALK、IL2、LGALS3、CDK1、PPARG、ABCB1、STAT3、F2、CA9、ESR1、HRAS、AR、ESR2和MMP9。

圖1 百合地黃湯與肝癌對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)匹配韋恩圖Fig.1 Venn diagram of Baihe Dihuang Decoction and corresponding targets of HCC

2.3 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

由肝癌相關(guān)基因與藥物靶點(diǎn)基因映射篩選出共同靶點(diǎn)58個(gè)，構(gòu)建的PPI網(wǎng)絡(luò)包括58個(gè)節(jié)點(diǎn)，821條邊，見(jiàn)圖2。圖中節(jié)點(diǎn)的大小依自由度而設(shè)定，節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系強(qiáng)弱由邊的線條粗細(xì)表示，邊的線條越粗則兩蛋白的Combine score(連接分?jǐn)?shù))值越高。采用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析，結(jié)果表明，間距中心度、自由度及緊密中心度大于均值(間距中心度為0.009，自由度為28.31，緊密中心度為0.68)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)有15個(gè)，占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的25%。表2展示了百合地黃湯抗肝癌靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用靶點(diǎn)自由度值排名，其中CASP3、VEGFA、STAT3與其他靶點(diǎn)的連接最多，節(jié)點(diǎn)最大，這說(shuō)明它們與其他靶點(diǎn)蛋白相互作用更強(qiáng)，在該網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

表2 百合地黃湯抗肝癌靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用靶點(diǎn)自由度值排名Table 2 Ranking of the degree of target protein interaction of Baihe Dihuang Decoction against HCC

圖2 百合地黃湯抗肝癌靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相互作用圖Fig.2 Anti-HCC target protein interaction diagram of Baihe Dihuang Decoction

2.4 “藥物-化學(xué)成分-作用靶點(diǎn)”和“藥物-活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)分析

百合地黃湯藥物-化學(xué)成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖3，共有499個(gè)節(jié)點(diǎn)和1 319條邊，包括131個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)，平均自由度是5.286。其中“BH”紅色三角節(jié)點(diǎn)代表百合藥物，“DH”紅色三角節(jié)點(diǎn)代表地黃藥物，“DH+數(shù)字”藍(lán)色橢圓節(jié)點(diǎn)代表地黃化學(xué)成分，“BH+數(shù)字”紫色橢圓節(jié)點(diǎn)代表百合化學(xué)成分，綠色橢圓節(jié)點(diǎn)代表作用靶點(diǎn)。由圖3可知，同一活性成分可以作用于不同靶標(biāo)，同一靶標(biāo)也可對(duì)應(yīng)不同活性成分，體現(xiàn)出百合地黃湯抗肝癌具有多成分、多靶標(biāo)的特點(diǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯抗肝癌的靶點(diǎn)可以映射到87個(gè)化合物，這87個(gè)化合物即為百合地黃湯抗肝癌活性化合物?！八幬?活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖4，“BH”紅色橢圓節(jié)點(diǎn)代表百合藥物，“DH”紅色橢圓節(jié)點(diǎn)代表地黃藥物，“BH+數(shù)字”橢圓藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表百合活性成分，“DH+數(shù)字”紫色橢圓節(jié)點(diǎn)代表地黃活性成分，綠色橢圓節(jié)點(diǎn)代表抗肝癌靶點(diǎn)。邊線代表藥物-活性成分、活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)的相互關(guān)聯(lián)。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析得到了各個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的自由度，表3展示了“藥物-活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖中活性成分與靶點(diǎn)的自由度排名前10的活性成分，經(jīng)統(tǒng)計(jì)自由度值較高的活性成分有山奈酚、百合皂苷、百合苷C、26-O-β-Dglucopyranosylnuatigenin-3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-o-[β-D-glucopyranosyl(1→4)]-β-Dglucopyranoside_qt。

表3 百合地黃湯藥物-活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)自由度值排名Table 3 Ranking of degree value of drug-active ingredient-anti-HCC target network of Baihe Dihuang Decoction

圖3 百合地黃湯藥物-化學(xué)成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 Network diagram of drug-chemical composition-targets of Baihe Dihuang Decoction

圖4 百合地黃湯藥物-活性成分-抗肝癌靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Network diagram of drug-active ingredient-anti-HCC targets of Baihe Dihuang Decoction

2.5 GO功能富集分析與KEGG信號(hào)通路分析

對(duì)百合地黃湯抗肝癌作用所涉及的58個(gè)蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG信號(hào)通路富集分析，以P＜0.05為篩選條件，得到富集基因數(shù)量較多的GO功能和信號(hào)通路。在KEGG富集分析中共涉及91條富集通路，包括了癌癥蛋白多糖、癌癥通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、癌癥的中心代謝、胰細(xì)胞、腎癌、Rap1信號(hào)通路、H1F信號(hào)通路等。GO功能富集分析中確定了388個(gè)GO條目。生物過(guò)程相關(guān)的條目286個(gè)，涉及藥物反應(yīng)、細(xì)胞增殖及調(diào)控、蛋白質(zhì)磷酸化、基因表達(dá)及調(diào)控、細(xì)胞遷移調(diào)控、信號(hào)傳導(dǎo)等。分子功能方面相關(guān)的條目68個(gè)，涉及蛋白質(zhì)結(jié)合、蛋白絡(luò)氨酸激酶活性、蛋白激酶活性、ATP結(jié)合酶活性、相同蛋白質(zhì)結(jié)合、類固醇激素受體、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等。細(xì)胞組成相關(guān)的條目34個(gè)，涉及細(xì)胞器、質(zhì)膜、突觸等方面。圖5列出了GO功能富集分析的前24個(gè)條目，圖6列出了信號(hào)通路富集分析的前15個(gè)條目。

圖5 百合地黃湯百合地黃湯抗肝癌GO功能富集分析Fig.5 GO function enrichment analysis of anti-HCC targets of Baihe Dihuang Decoction

圖6 百合地黃湯抗肝癌靶點(diǎn)的信號(hào)通路富集Fig.6 Enrichment diagram of anti-HCC signal pathway of Baihe Dihuang Decoction

2.6 分子對(duì)接結(jié)果

根據(jù)上述篩選得到的87個(gè)活性成分，選取活性成分中自由度值前4的化合物(山奈酚、百合皂苷、百合苷C、26-O-β-D-glucopyranosylnuatigenin-3-O-α-Lrhamnopyranosyl(1→4)-o- [β-D-glucopyranosyl(1→4)]-β-D-glucopyranoside_qt)與位于前3位的核心基因(STAT3、CASP3、VEGFA)使用AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接，獲得活性化合物與靶標(biāo)相互作用的最小結(jié)合能。分子對(duì)接結(jié)果見(jiàn)表4，結(jié)合能都小于-5 kJ·mol-1，可見(jiàn)百合地黃湯與這3個(gè)肝癌蛋白靶點(diǎn)具有較好的親和性，圖7展示了活性化合物與對(duì)接結(jié)合能最低的靶點(diǎn)的分子對(duì)接情況。

圖7 百合地黃湯中活性成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)的分子對(duì)接圖Fig.7 Molecular docking diagram of active components and key targets in Baihe Dihuang Decoction

表4 分子對(duì)接結(jié)果Table 4 Molecular docking results

3 討論

本文進(jìn)行了百合地黃湯中抗肝癌主要活性成分及潛在作用機(jī)制的探討。百合地黃湯中含有131種化合物成分。在前期摸索中，采用文獻(xiàn)報(bào)道常用篩選標(biāo)準(zhǔn)(OB≥30%，DL≥0.18)對(duì)化學(xué)成分進(jìn)行篩選[24]，僅得到8個(gè)化合物，其中大部分含有較高藥理活性的化合物如百合皂苷、百合苷C、梓醇、毛蕊花糖苷、梓醇、齊墩果酸等被篩除掉了。鑒于該標(biāo)準(zhǔn)的局限性，筆者綜合考量，將百合地黃湯的化合物都進(jìn)行分析。本文經(jīng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法篩選得到了87個(gè)活性成分及58個(gè)抗肝癌作用靶點(diǎn)，其中山奈酚、百合皂苷、百合苷C、26-O-β-D-glucopyranosylnuatigenin-3-O-α-Lrhamnopyranosyl(1→2)-o-[β-D-glucopyranosyl(1→4)]-β-D-glucopyranoside_qt等活性成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)較多，大多為皂苷類化合物。中藥皂苷類成分可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管新生、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬死亡等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[25-27]?，F(xiàn)代藥理研究表明，山奈酚通過(guò)調(diào)控環(huán)氧合酶-2的轉(zhuǎn)錄、抑制P-糖蛋白的功能和表達(dá)、抑制白細(xì)胞介素-4抗細(xì)胞增殖來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、干預(yù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增強(qiáng)抑癌基因活性及抑制癌基因表達(dá)[28]。

PPI網(wǎng)絡(luò)顯示百合地黃湯潛在作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)有STAT3、CASP3、VEGFA。STAT3在細(xì)胞惡變過(guò)程中起關(guān)鍵性作用，腫瘤的增殖、細(xì)胞凋亡抑制、侵襲和轉(zhuǎn)移、新血管生成以及腫瘤干細(xì)胞的自我更新和分化會(huì)導(dǎo)致其高表達(dá)從而減緩細(xì)胞惡變[29-31]。CASP3是與免疫細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的半胱氨酸天蛋白酶，能促進(jìn)免疫細(xì)胞發(fā)揮作用[32]。Folkman[33]提出了腫瘤性血管生成理論，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于腫瘤血管的生成。VEGFA是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的一種，可以通過(guò)與VEGFA2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體)結(jié)合，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、存活、遷移及血管通透性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[34]。

信號(hào)通路富集表明百合地黃湯主要是調(diào)控癌癥蛋白聚糖、VEGF信號(hào)通路和PI3K-Akt通路而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抗肝癌作用。現(xiàn)代藥理研究表明[27]，肝癌發(fā)展進(jìn)程受多條信號(hào)通路傳導(dǎo)調(diào)控，中醫(yī)藥可同時(shí)干預(yù)多條信號(hào)通路，多靶點(diǎn)的調(diào)控轉(zhuǎn)導(dǎo)因子表達(dá)，從而抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞，改善癥狀和體征，發(fā)揮防治肝癌的作用。腫瘤微環(huán)境中的許多蛋白聚糖(PGs)已被證明是關(guān)鍵的大分子，這些大分子有助于各種類型的癌癥的生物學(xué)發(fā)展，包括增殖、黏附、血管生成和轉(zhuǎn)移，從而影響腫瘤的進(jìn)展，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄等功能來(lái)治療癌癥[35]。Napoleone Ferrara等[36]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF通過(guò)與肝癌細(xì)胞表面的結(jié)合，激活A(yù)kt激酶的相關(guān)信號(hào)通路而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。Zou Y等[37]研究證明在多種腫瘤干細(xì)胞中，PI3K-Akt信號(hào)通路的激活發(fā)揮重要作用，抑制PI3K-Akt信號(hào)的激活可以抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新，并減少腫瘤干細(xì)胞的比例。由此預(yù)測(cè)，百合地黃湯通過(guò)以上通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，防治腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。分子對(duì)接結(jié)果顯示，百合地黃湯的4個(gè)核心活性成分與肝癌的3個(gè)核心靶點(diǎn)(STAT3、CASP3、VEGFA)具有良好親和活性。

綜上所述，本文以百合地黃湯主要活性成分為研究對(duì)象，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)分析了其潛在的抗肝癌靶點(diǎn)及信號(hào)通路，并結(jié)合分子對(duì)接方法驗(yàn)證了百合地黃湯主要活性成分能與肝癌靶點(diǎn)發(fā)生相互作用。初步揭示了百合地黃湯抗肝癌作用具有多靶點(diǎn)、多通路的治療特點(diǎn)，為后續(xù)深入驗(yàn)證百合地黃湯抗肝癌的作用機(jī)制提供了方向與參考。