心肌淀粉樣變?cè)谛募》屎窕颊咧械臋z出率及臨床特點(diǎn)與預(yù)后分析

秦瑩，孫筱璐，蔣文，王東，毛懿，張沫，許連軍，王麗梅，李劍，宋雷，康連鳴

心肌淀粉樣變（CA）是由于錯(cuò)誤折疊的前體蛋白構(gòu)成不溶性纖維蛋白在心肌組織中沉積所致，根據(jù)前體蛋白成分進(jìn)行分型，最常見(jiàn)的類型為免疫球蛋白輕鏈型心肌淀粉樣變（AL-CA）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型心肌淀粉樣變（ATTR-CA）[1]。由于CA 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診及誤診。然而，未經(jīng)治療的AL-CA 平均生存期不足6 個(gè)月[2]，ATTR-CA 平均生存期僅3.60～4.75 年[3]，明顯短于以心肌肥厚為主要表現(xiàn)的其他心肌病；同時(shí)，隨著有效藥物的出現(xiàn)，CA 的早期診斷及個(gè)體化治療具有重要意義。本研究回顧性分析了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心肌病病區(qū)收治的心肌肥厚患者中確診的CA 患者，總結(jié)臨床表現(xiàn)、輔助檢查等特點(diǎn)，并進(jìn)行隨訪，以期為提高對(duì)該病的早期診斷和預(yù)后評(píng)估提供支持。

1 資料與方法

研究對(duì)象：回顧性收集2020 年4 月至2021 年1 月因心肌肥厚在我院心肌病病區(qū)住院的373 例患者中最終診斷為CA 的21 例患者，所有患者均經(jīng)組織病理確診。本研究中心肌肥厚定義為超聲心動(dòng)圖測(cè)量的室間隔或左心室室壁厚度≥ 15 mm，且排除負(fù)荷增加繼發(fā)的左心室壁增厚，如高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等。病例資料收集及電話隨訪均獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

CA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）病理通過(guò)剛果紅染色證實(shí)淀粉樣物質(zhì)沉積，診斷為CA；或心外器官活檢（如骨髓、皮膚等）組織病理證實(shí)淀粉樣物質(zhì)沉積，超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振成像（CMR）提示有心肌受累表現(xiàn)，且無(wú)其他原因可解釋左心室肥厚，診斷為CA。進(jìn)一步進(jìn)行免疫組化、免疫電鏡或質(zhì)譜分析鑒別淀粉樣物質(zhì)類型，若為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）則診斷為ATTR-CA，若為免疫球蛋白輕鏈則診斷為AL-CA。

資料收集：性別、年齡、癥狀、NYHA 心功能分級(jí)。輔助檢查：高敏心肌肌鈣蛋白I 及T（hs-cTnI、hs-cTnT）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、膽紅素、尿酸、24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖。（1）游離輕鏈及免疫固定電泳：應(yīng)用HYDRASYS-2、Immage-800 儀器采用電泳法、免疫比濁法進(jìn)行血清免疫蛋白固定電泳及尿本周蛋白電泳，并測(cè)定血清κ、λ 型游離輕鏈濃度（FLC）。（2）心電圖：分析患者的心律、傳導(dǎo)阻滯、假性病理性Q 波、胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良、QRS 低電壓（定義為肢體導(dǎo)聯(lián)QRS 波電壓絕對(duì)值≤0.5 mV 或胸前導(dǎo)聯(lián)≤1 mV）。（3）超聲心動(dòng)圖：采用 Philips iE33 或 EPIC 7 彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1 探頭，常規(guī)經(jīng)胸測(cè)量各項(xiàng)指標(biāo)，采用雙平面Simpson 法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（4）CMR：采用德國(guó) Siemens Magnetom Avanto 1.5 T 或飛利浦 Ingenia 3.0 T 超導(dǎo) MR 儀，進(jìn)行心臟常規(guī)掃描，測(cè)量左右心房、心室內(nèi)徑及室壁厚度。延遲增強(qiáng)（LGE）掃描經(jīng)肘靜脈注入釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），10～15 min 后采用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)（PSIR）序列行LGE 成像，全面評(píng)價(jià)心臟形態(tài)、功能和灌注。（5）病理活檢：患者簽署知情同意后，病理活檢取材部位為心肌、骨髓、皮膚等。取病理組織1～2 mm33～6 塊置于4%甲醛溶液中固定，制片后經(jīng)蘇木素-伊紅（HE）染色和剛果紅染色。陽(yáng)性為剛果紅染色呈磚紅色、偏振光下呈特征性的蘋(píng)果綠。陽(yáng)性者進(jìn)行免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)常見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)包括TTR（抗體：Abcam 公司 Ab92469，英國(guó)）、免疫球蛋白λ 輕鏈、κ 輕鏈、載脂蛋白（Apo）AⅠ、Apo A Ⅱ、Apo A Ⅳ、淀粉樣物質(zhì)（AA）在組織中的表達(dá)。對(duì)免疫組化與血清輕鏈結(jié)果不匹配者行免疫熒光法和（或）激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)學(xué)方法鑒定蛋白性質(zhì)。

分期：AL-CA 梅奧2012 分期標(biāo)準(zhǔn)，按照患者具有以下危險(xiǎn)因素的數(shù)量（0～3 個(gè)）將其分為Ⅰ～Ⅳ期 ：NT-proBNP ≥1 800 ng/L、cTnT ≥0.025 mg/L、血清 FLC 差值（dFLC，異常FLC 減去正常FLC）≥180 mg/L[6]。ATTR-CA 分期標(biāo)準(zhǔn)，按照患者具有以下危險(xiǎn)因素的數(shù)量（0～2 個(gè)）將其分為Ⅰ～Ⅲ期：NT-proBNP ≥3 000 ng/L、cTnT ≥0.05 mg/L[3]。

隨訪：2021 年2 月1 日對(duì)所有患者進(jìn)行電話隨訪，記錄患者的生存狀況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示?？偵?時(shí)間定義為自診斷日至末次隨訪或任何原因死亡的時(shí)間，采用壽命表計(jì)算。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素的分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選心肌肥厚患者共373 例，其中確診CA 患者21 例（5.6%），包括AL-CA 19 例（5.1%），ATTRCA 2 例（0.5%）。診斷依據(jù)及分型見(jiàn)表1。

表1 373 例心肌肥厚患者中CA 的檢出率及分型[例(%)]

21 例CA 患者的一般情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（表2）：21 例CA 患者中，男性17 例（81.0%），平均年齡（58.2±9.2）歲，臨床癥狀包括胸悶、氣短19 例（90.5%）、暈厥5 例（23.8%）、下肢浮腫4 例（19.1%），腦栓塞2 例（9.5%）。自發(fā)病至確診病程7（6，13）個(gè)月。NYHA 心功能Ⅱ級(jí)4 例（19.1%），Ⅲ級(jí)13 例（61.9%），Ⅳ級(jí)4 例（19.1%）?；颊哐獕浩?，平均血壓103/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。AL-CA 患者根據(jù)梅奧2012 分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期7 例（36.8%），Ⅳ期11 例（57.9%）。2 例ATTR-CA分期均為Ⅱ期。圖1 為1 例CA 患者的輔助檢查結(jié)果，心電圖提示肢體導(dǎo)聯(lián)QRS 低電壓，胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良；CMR 提示心內(nèi)膜彌漫延遲強(qiáng)化；心肌活檢提示淀粉樣物質(zhì)沉積。

圖1 1 例ATTR-CA 患者的心電圖、心臟磁共振成像及心肌活檢病理表現(xiàn)

表2 21 例心肌淀粉樣變患者的一般情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

21 例患者心電圖特征（表3）：以肢體導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓（16 例，76.2%）、胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良（15例，71.4%）、假性病理性Q 波（12 例，57.1%）為主要表現(xiàn)；合并房性心律失常多見(jiàn)，其中合并心房顫動(dòng)4 例（19.1%）、房性心動(dòng)過(guò)速11 例（52.4%）；合并短陣室性心動(dòng)過(guò)速8 例（38.1%）。

表3 21 例心肌淀粉樣變患者的心電圖特點(diǎn)和動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果[例（%）]

21 例患者超聲心動(dòng)圖特征（表4）：CA 患者心房增大，雙側(cè)心房均增大者13 例（61.9%），16 例（76.2%）患者左心室舒張末期內(nèi)徑正常，室間隔最大厚度及左心室后壁厚度分別（16.9 ±3.4）mm 及（14.8±2.7）mm，所有患者舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯邓俣扰c舒張?jiān)缙诮M織多普勒二尖瓣環(huán)平均峰值速度比值（E/e′）≥13；16 例（76.2%）可見(jiàn)心包積液。

表4 21 例心肌淀粉樣變患者的超聲心動(dòng)圖結(jié)果（）

表4 21 例心肌淀粉樣變患者的超聲心動(dòng)圖結(jié)果（）

注：E/e’:舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯邓俣扰c舒張?jiān)缙诮M織多普勒二尖瓣環(huán)平均峰值速度比值

21 例患者CMR 特征（表5）：21 例患者均完善CMR 平掃及LGE 掃描，測(cè)得的室間隔最大厚度為（18.3±2.7）mm，左心室舒張末期容積指數(shù)（69.3±9.1）ml/m2，LGE 掃描提示，所有患者均有心內(nèi)膜彌漫延遲強(qiáng)化，20 例（95.2%）患者雙側(cè)心室均出現(xiàn)延遲強(qiáng)化，18 例（85.7%）患者心房亦出現(xiàn)延遲強(qiáng)化。

表5 21 例心肌淀粉樣變患者的心臟磁共振成像結(jié)果（）

表5 21 例心肌淀粉樣變患者的心臟磁共振成像結(jié)果（）

治療與隨訪：AL-CA 中，有16 例（84.2%）AL-CA 前往血液科接受硼替佐米-地塞米松化療，其余3 例因個(gè)人原因未繼續(xù)治療。1 例ATTR-CA 患者確診后開(kāi)始服用氯苯唑酸，另1 例ATTR-CA 患者因個(gè)人原因未服用。中位隨訪3.1（1.8，6.4）個(gè)月，7 例（33.3%）死亡，均為AL-CA。自確診CA 開(kāi)始計(jì)算，中位總生存時(shí)間為7 個(gè)月（圖2）。AL-CA 患者中，死亡患者與非死亡患者間超聲心動(dòng)圖左心房?jī)?nèi)徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（46.0±5.3）mm vs.（40.9±5.8）mm，P=0.032]，其他指標(biāo)如年齡、性別、分期、病程、NYHA 心功能分級(jí)、NT-proBNP、LVEF、室壁厚度等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)Cox 回歸分析，校正年齡、性別后，超聲心動(dòng)圖左心房前后徑仍是AL-CA 患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=1.20，95%CI：1.01～1.44，P=0.042）。

圖2 21 例心肌淀粉樣變患者的生存曲線

3 討論

目前認(rèn)為心肌病不是一種罕見(jiàn)病，患者人數(shù)龐大。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2019 年的肥厚型心肌病（HCM）和限制性心肌?。≧CM）年就診數(shù)已接近9 000 例，并呈明顯的逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。其中HCM 從2016 年起即已超過(guò)擴(kuò)張型心肌病，成為門(mén)診和住院最常見(jiàn)的心肌病類型[7]。RCM 為一類表現(xiàn)為限制性舒張功能障礙而心室腔和收縮功能接近正常的心肌病，心肌可出現(xiàn)肥厚，CA 為RCM 病理類型之一。本中心在10 個(gè)月時(shí)間內(nèi)經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診了21 例CA，研究發(fā)現(xiàn)CA 在心肌肥厚住院患者中比例高達(dá)5.6%，其中AL-CA 患者占5.1%（19/373），ATTR-CA 患者占0.5%（2/373）。本研究中所有患者均完善CMR 檢查、血尿游離輕鏈及免疫固定電泳檢查，16 例（84.2%）的AL-CA 患者予硼替佐米-地塞米松化療，1 例ATTR-CA 患者予氯苯唑酸治療。這部分患者中位總生存時(shí)間僅7 個(gè)月。提示CA 并不罕見(jiàn)，且病死率極高，因此應(yīng)當(dāng)重視在心肌肥厚患者中CA 的篩查。

一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，在最初診斷為HCM 的患者中，通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有5%為ATTRm-CA[8]；本研究中通過(guò)臨床排查373 例心肌肥厚患者中診斷CA 為21 例（5.6%），ATTRm-CA 1 例；均提示心肌肥厚中需重視CA 的檢出。大多數(shù)CA 是由漿細(xì)胞增殖并分泌的免疫球蛋白輕鏈和衰老或TTR 基因突變產(chǎn)生的ATTR 異常四聚體在心肌間質(zhì)沉積引起[1]。淀粉樣物質(zhì)可以引起心臟形態(tài)改變，左心室壁增厚是典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，因此常誤診為HCM。然而事實(shí)上，其左心室質(zhì)量的增加是由浸潤(rùn)性淀粉樣變性過(guò)程引起的，而不是心肌細(xì)胞數(shù)量或大小的有效生長(zhǎng)，且淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)會(huì)引起正常心肌細(xì)胞通過(guò)氧化及凋亡逐漸減少，影響心臟收縮舒張功能，這是CA 患者出現(xiàn)臨床癥狀、心電圖、超聲心動(dòng)圖及CMR 檢查特點(diǎn)的病理生理基礎(chǔ)[1]。與HCM 的高動(dòng)力狀態(tài)、心電圖QRS 波高電壓相反，CA 患者心電圖常表現(xiàn)為QRS 低電壓，本研究中16 例（76.2%）CA 患者心電圖有該特點(diǎn)。因此，淀粉樣變?yōu)椤凹傩苑屎裥托募〔　保枳⒁忤b別。CA 患者的室壁肥厚方式中，既往的觀點(diǎn)認(rèn)為患者一般為左心室向心對(duì)稱性肥厚，F(xiàn)ontana 等[9]和Pozo 等[10]研究發(fā)現(xiàn)可以是向心性或偏心性左心室肥厚，也可以是對(duì)稱性或非對(duì)稱性肥厚，且右心室壁增厚也十分常見(jiàn)。Martinez 等[11]進(jìn)一步研究不同類型的CA 患者，發(fā)現(xiàn)ATTR-CA 患者室間隔肥厚程度比AL-CA 更為明顯，分別為（21±4）mm 和（17±4）mm，且ATTRCA 中79%為非對(duì)稱左心室肥厚，AL-CA 患者中68%為對(duì)稱性左心室肥厚。本組患者經(jīng)CMR 檢查后發(fā)現(xiàn)，ATTR-CA 中50%為非對(duì)稱性左心室肥厚，但例數(shù)較少；AL-CA 患者73.6%為對(duì)稱性左心室肥厚，與上述結(jié)果一致。

本組患者的發(fā)病年齡較晚（58.2±9.2）歲，男性多見(jiàn)（81.0%），81.0%入院時(shí)NYHA 心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，就診主訴主要為胸悶、氣短（90.5%），暈厥（23.8%），浮腫（19.1%）等心功能不全表現(xiàn)。但這些臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，需結(jié)合輔助檢查和病理活檢進(jìn)行綜合考慮。如前所述，心電圖QRS 低電壓、胸導(dǎo)R 波遞增不良和假性病理性Q 波在本研究中比例分別為76.2%、71.4%、57.1%。Mussinelli 等[12]對(duì)300 多例AL-CA 患者的研究顯示，QRS 低電壓發(fā)生率為66.52%。Cyrille 等[13]研究顯示低電壓與不良預(yù)后相關(guān)。需注意，室壁肥厚伴有低電壓對(duì)診斷CA 有一定的價(jià)值，但沒(méi)有低電壓并不能除外CA。其他非特異性心電圖表現(xiàn)包括心房顫動(dòng)、傳導(dǎo)系統(tǒng)病變和室性期前收縮。

本組患者的超聲心動(dòng)圖可見(jiàn)室間隔及左心室后壁均增厚，LVEF 正常[（56.5±9.3）%]，左心室心腔大小正常，全部患者存在舒張功能減低。13 例（61.9%）出現(xiàn)雙心房增大，16 例（76.2%）出現(xiàn)心包積液。此外，二維斑點(diǎn)追蹤成像日益受到關(guān)注，若整體縱向應(yīng)變受損而心尖部正常，為比較特異性的表現(xiàn)，有助于鑒別CA 與其他疾病，這與淀粉樣纖維最易沉積在心臟基底部有關(guān)[14]。

本研究中CA 患者在CMR 檢查中表現(xiàn)為雙心房增大、左心室舒張末期容積下降、多漿膜腔積液，LGE 顯像示彌漫延遲強(qiáng)化，早期位于心內(nèi)膜下，隨疾病進(jìn)展顯示透壁性強(qiáng)化，多數(shù)患者雙側(cè)心室、心房亦出現(xiàn)延遲強(qiáng)化[12]。而HCM 常表現(xiàn)為肥厚心肌內(nèi)局灶性或斑片狀強(qiáng)化，可進(jìn)行鑒別；RCM 中的其他類型心肌病，如心臟結(jié)節(jié)病可表現(xiàn)為局灶性增強(qiáng)炎性水腫或條狀灶狀延遲強(qiáng)化，血色素性心肌病核磁表現(xiàn)為鐵沉積導(dǎo)致T2 弛豫時(shí)間下降。LGE 可用于診斷CA，同時(shí)也可以提示淀粉樣物質(zhì)的分布情況，與預(yù)后相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)LGE-CMR 診斷CA 的靈敏度為80%、特異度94%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值92%、陰性預(yù)測(cè)值85%[16]，有重要診斷價(jià)值，并且T1 mapping 技術(shù)能夠盡早評(píng)估淀粉樣物質(zhì)在心臟的負(fù)荷、檢測(cè)疾病的進(jìn)展和預(yù)后[17]。由于EBM 為侵入性有創(chuàng)操作，無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)篩查和診斷CA 是目前CA 研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，除CMR 外，放射性核素顯像備受關(guān)注，研究表明，99Tcm-PYP 核素顯像診斷ATTR-CA 的靈敏度和特異度分別高達(dá)99% 和86%，若血單克隆免疫球蛋白陰性，其診斷特異度達(dá)100%[18-19]。

在現(xiàn)代治療方式下，HCM 的年死亡率已降至0.5%，許多患者沒(méi)有顯著的臨床癥狀和不良事件，不需要重大治療干預(yù)即具有正常或延長(zhǎng)的壽命[20]。而未經(jīng)治療的AL-CA 平均生存期僅不足6 個(gè)月[2]，ATTR-CA 平均生存期僅2.5～4.8 年[3，21-22]。常規(guī)治療心力衰竭的藥物對(duì)于CA 療效不佳，抑制前體蛋白合成或清除淀粉樣物質(zhì)才能從源頭上治療CA：對(duì)于AL-CA 采用抗?jié){細(xì)胞治療抑制異常蛋白輕鏈的生成，如硼替佐米、類固醇、免疫抑制調(diào)節(jié)劑包括環(huán)磷酰胺、沙利度胺、來(lái)那度胺等，以及自體干細(xì)胞移植治療，新藥如特異性結(jié)合免疫球蛋白輕鏈的單克隆抗體正在臨床試驗(yàn)階段；針對(duì)ATTR 的新型藥物可通過(guò)穩(wěn)定TTR 四聚體結(jié)構(gòu)或防止肝臟產(chǎn)生TTR蛋白來(lái)減緩ATTR 進(jìn)展，氯苯唑酸已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人野生型或基因突變型ATTRCA，可以減少心血管死亡及心血管相關(guān)住院[23-24]。因此，在心肌肥厚患者中，將CA 患者早期識(shí)別、診斷、分型和實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委熡兄诨颊叩墨@益。

根據(jù)NT-proBNP、cTnT、血清 FLC 差值（AL-CA）可進(jìn)行CA 分期，早期患者的治療反應(yīng)更好。本組AL-CA 患者轉(zhuǎn)診至我院就診時(shí)已多屬晚期，按照梅奧2012 分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期占36.8%，Ⅳ期占57.9%，中位隨訪時(shí)間3.1（1.8，6.4）個(gè)月，7 例（33.3%）死亡，均為AL-CA 患者，中位總生存時(shí)間為7 個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7，25]。經(jīng)Cox 回歸分析，校正年齡、性別后，左心房前后徑仍是AL-CA 患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（HR=1.20，95%CI：1.01～1.44，P=0.042），可能與左心房增大反映舒張功能障礙的嚴(yán)重程度和病程，以及左心房壓力增高有關(guān)，然而本研究病例數(shù)較少，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究存在一定的局限性：由于組織活檢為有創(chuàng)檢查，本研究并未對(duì)所有心肌肥厚患者均進(jìn)行組織活檢，僅對(duì)心電圖或超聲心動(dòng)圖等資料與肥厚型心肌病特點(diǎn)不符合時(shí)進(jìn)行CA 篩查，因此可能低估CA 實(shí)際比例；此外，本研究為單中心、小樣本的回顧性觀察研究，未來(lái)需要對(duì)不同類型心肌淀粉樣患者進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間的前瞻性研究進(jìn)一步探索。

綜上，在心肌肥厚患者中，CA 并不罕見(jiàn)，且預(yù)后極差，應(yīng)當(dāng)充分重視心肌肥厚患者中CA 的識(shí)別。對(duì)于室壁肥厚但心電圖呈肢導(dǎo)低電壓，影像學(xué)提示雙心房增大及心包積液，CMR 呈心內(nèi)膜下彌漫性延遲強(qiáng)化者，需警惕CA，進(jìn)一步結(jié)合活檢、核素顯像等方法進(jìn)行鑒別診斷，實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突