阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的研究

康工程 楊森彬 歐陽蕾

（福建省廈門市仙岳醫(yī)院精神科 廈門 361012）

雙相情感障礙（BD）是指在伴有典型抑郁發(fā)作同時也伴有躁狂發(fā)作的精神障礙疾病，此病無特定發(fā)病年齡，其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，在存在典型抑郁表現(xiàn)時部分患者或會存在躁狂發(fā)作，其情緒低落及高漲、言語減少及增多、疲憊乏力及精力旺盛等表現(xiàn)均可交替出現(xiàn)[1]。BD 患者的不同情緒通常是交替發(fā)生且不規(guī)則呈現(xiàn)的，隨著其語言、睡眠功能的紊亂，患者或進一步出現(xiàn)焦慮、強迫甚至妄想等精神異常狀態(tài)[2]。目前臨床上尚未明確BD 的發(fā)病機制，考慮可能與患者自身的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌異常及家族遺傳、心理社會等因素相關(guān)，針對此類患者，臨床一般會在保證安全用藥、綜合治理、聯(lián)合用藥等基礎(chǔ)上結(jié)合其臨床表現(xiàn)予以相應(yīng)的治療干預(yù)手段，對于躁狂發(fā)作的BD 患者，丙戊酸鹽為其首選推薦藥物，此藥可在BD 躁狂急性發(fā)作期起到顯著的治療效果，其療效也已得到多方研究證實[3]。阿立哌唑是一種多巴胺D2受體部分激動劑，此藥目前在臨床上常被用于治療各類精神分裂患者。本研究探討阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療BD 躁狂發(fā)作患者的臨床效果?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇80例在2019年12月至2021年6月期間至我院治療的BD 躁狂發(fā)作患者進行臨床研究，以隨機對照原則，采用電腦分組法的方式將以上患者分成對照組和研究組，各40例。對照組中男 22例（55.00%），女 18例（45.00%）；均處于 22～38歲之間，均值（30.15±7.85）歲。研究組中男21例（52.50%），女 19例（47.50%）；均處于 20～40 歲之間，均值（30.25±7.75）歲，兩組患者的年齡、性別等一般資料相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有對比研究性。本研究符合院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理會提出的相關(guān)研究標準并獲批準，批準文號：2019-KY-017。

1.2 入組標準 所有患者符合《ICD-10 精神與行為障礙分類》[4]中所提出的BD 臨床診斷標準，且均伴有不同程度的躁狂發(fā)作，首次躁狂發(fā)作患者專用量表（BRMS）評分[5]均在16 分以上；均自愿參與研究，其家屬均已知悉本研究，均已在知情同意書簽字確認。排除伴有精神分裂癥狀者、伴有嚴重暴力傾向或自殺行為者、參與本研究前14 d 內(nèi)接受過相關(guān)藥物控制治療者、依從性較差拒絕配合者。

1.3 治療方法 所有患者入組后先統(tǒng)一接受丙戊酸鈉緩釋片（國藥準字H20010595）口服治療，首次服用需保證單日劑量為500 mg，分早晚2 次服用，后酌情增加劑量，至第3 天時單日用藥劑量需達到1 000 mg，至第7 天單日劑量達1 500 mg 后可結(jié)合患者癥狀酌情調(diào)整用藥劑量，單日用藥劑量控制在1 000～2 000 mg 后持續(xù)治療8 周后觀察療效。研究組在上述基礎(chǔ)上采用阿立哌唑片（國藥準字H20041507）配合治療，首次服用本品的推薦口服劑量為10 mg/次，1 次/d，后可根據(jù)患者恢復(fù)情況酌情增加劑量，此藥不會受到進食影響，在1 d 內(nèi)任何時段均可服用，持續(xù)用藥8 周后觀察療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標 將兩組患者治療前后的臨床體征指標及癥狀改善情況作為療效主要評估標準，體征指標包括體質(zhì)量、血清泌乳素、總膽固醇等。采用BD 躁狂發(fā)作患者專用量表以及臨床療效總評量表（CGI）評分評估臨床癥狀，其中 BRMS 包含 13個條目，均采用0～4 五級評分法計分，＜5 分提示無躁狂發(fā)作，6～10 分即可確認存在躁狂表現(xiàn)，若最終結(jié)果大于22 分則表現(xiàn)患者躁狂癥狀較為嚴重。CGI 共包括病情嚴重程度（SI）、療效總評（GI）、療效指數(shù)（EI）等三項內(nèi)容，前兩項均采用0～7 八級評分法計分，EI 采用 1～4 四級評分法計分，總分 18 分，分值越高表明療效越差[6]。

1.4.2 次要觀察指標 將兩組患者治療后的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及生活質(zhì)量作為療效次要評估指標。首先統(tǒng)計兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，再采用副反應(yīng)量表（TESS）評分對其不良反應(yīng)嚴重程度進行綜合評估，其中本研究患者用藥后不良反應(yīng)主要有貧血、震顫、發(fā)熱、惡心嘔吐等4 種，總發(fā)生率=（貧血例數(shù)+震顫例數(shù)+發(fā)熱例數(shù)+惡心嘔吐例數(shù)）/總例數(shù)×100%；TESS 評分標準[7]：此量表共包含 34個條目，分值均按0～4 分進行評估，分值越高表明其副反應(yīng)越嚴重；生活質(zhì)量統(tǒng)一采用簡明健康生活狀況量表（SF-36）以及日常生活能力量表（ADL）進行評估，SF-36 評分標準[8]：此量表包括生理（0～56 分）、心理（0～20 分）、社會（0～12 分）、精神等（0～26 分）多方面功能，分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)；ADL 評分標準[9]：此量表主要用于評估患者日常獨立生活能力，包括進食、穿衣、修飾洗漱、大小便控制、床-椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯等多個基本生活技能，采用0、5 分或 0、10、15 分計分，分值 1～100 分，分值與獨立生活能力呈正相關(guān)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)均納入統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS22.0進行處理，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗。當P＜0.05 時表明組間數(shù)據(jù)對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床體征指標對比 治療前，兩組的體征指標無明顯差異（P＞0.05）；治療后，研究組各指標無明顯變化，但對照組較治療前增加，而研究組的體質(zhì)量、血清泌乳素、總膽固醇水平均較對照組更低（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床體征指標對比（）

表1 兩組臨床體征指標對比（）

注：同組治療前后評分對比，*P＜0.05。

總膽固醇（mmol/L）治療前 治療后研究組對照組組別 n 體質(zhì)量（kg）治療前 治療后血清泌乳素（ng/ml）治療前 治療后40 40 t P 65.32±1.15 65.11±1.25 0.782 0.437 65.22±2.27 70.26±2.36*9.735 0.000 10.44±1.14 10.32±1.35 0.430 0.669 10.72±1.82 24.18±1.46*36.485 0.000 4.25±0.31 4.26±0.25 0.159 0.874 4.28±0.14 4.92±0.88*4.516 0.000

2.2 兩組 BRMS、CGI、TESS 評分對比 治療前，兩組患者的 BRMS、CGI、TESS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述評分較治療前有明顯改善，且研究組的BRMS、CGI、TESS 評分較對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組 BRMS、CGI、TESS 評分對比（分，）

表2 兩組 BRMS、CGI、TESS 評分對比（分，）

注：同組治療前后評分對比，*P＜0.05。

組別 n BRMS治療前 治療后CGI治療前 治療后 TESS研究組對照組40 40 t P 18.44±5.32 18.25±5.61 0.155 0.877 6.25±1.14*10.33±1.76*12.306 0.000 14.42±2.27 14.36±2.14 0.122 0.904 5.36±0.31*8.28±0.69*24.414 0.000 36.74±3.61 49.32±3.82 15.138 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比 對照組經(jīng)丙戊酸鈉緩釋片治療后的不良反應(yīng)主要為貧血及震顫，研究組聯(lián)合阿立哌唑治療后的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、惡心嘔吐等。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例（%）]

2.4 兩組患者生活質(zhì)量對比 治療前，兩組的生活質(zhì)量無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量較治療前明顯提升，且研究組SF-36、ADL 評分均較對照組更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量對比（分，）

表4 兩組患者生活質(zhì)量對比（分，）

注：同組治療前后評分對比，*P＜0.05。

ADL治療前 治療后研究組對照組組別 n SF-36治療前 治療后40 40 t P 52.34±2.28 52.11±2.36 0.443 0.659 80.45±5.62*71.33±5.31*7.460 0.000 40.24±1.16 40.33±1.25 0.334 0.739 75.46±2.28*70.33±2.21*10.218 0.000

3 討論

BD 患者在躁狂發(fā)作時往往會存在明顯的沖動及攻擊行為，在此情況下患者極易對自身及周圍其他人造成傷害，這對患者家庭及社會均會造成較大負擔，在其病情發(fā)作期間進行治療往往也存在較大困難。臨床通常會將其既往病史、軀體、精神狀況評估結(jié)果與實驗室相關(guān)指標檢查結(jié)果相結(jié)合后再進行診斷[10]。BRMS 是目前專用于BD 躁狂患者癥狀診斷及嚴重程度評估的量表，對此類患者病情進行準確評估對指導(dǎo)其后續(xù)治療、促進其癥狀康復(fù)、降低其病情復(fù)發(fā)率均有著重要意義[11]。但需注意的是，BD患者既會存在典型的抑郁癥狀，也會伴有不規(guī)則的躁狂發(fā)作，因此在對其進行診斷時需與單相抑郁、焦慮障礙、人格障礙及精神分裂等患者相鑒別。

本研究通過對兩組患者實施不同藥物治療后結(jié)果顯示：兩組患者在丙戊酸鈉緩釋片的藥物作用下其躁狂癥狀均有一定改善。丙戊酸鈉緩釋片此前是一種常見的抗癲癇藥，其作用機制為通過改善患者血漿中的藥物濃度來影響γ-氨基丁酸（GABA）合成，從而對該物質(zhì)產(chǎn)生抑制效果，丙戊酸鈉緩釋片幾乎可達到100%的生物利用率，給藥后可快速分解在人體血液中，再通過腦脊液進入人體大腦。本研究中兩組患者均統(tǒng)一予以丙戊酸鈉緩釋片進行口服治療，其治療后的躁狂發(fā)作癥狀及臨床整體療效均有一定改善，兩組患者的BRMS、CGI 評分均有所下降，但相比之下，研究組采用阿立哌唑配合治療所取得的治療效果更好，阿立哌唑的藥理機制主要體現(xiàn)在對5-HT1A受體部分激動及5-HT2A受體拮抗下的介導(dǎo)作用，此藥在抗精神分裂方面有著顯著效果，故此前是精神分裂患者的首選用藥。研究組患者經(jīng)兩者聯(lián)合治療后，其臨床基礎(chǔ)體征指標未發(fā)生明顯改變，與對照組相比，研究組內(nèi)患者的體質(zhì)量、血清泌乳素、總膽固醇等水平與治療前無明顯差異，但兩組患者治療后的臨床指標水平存在明顯差異，與陳雪蓮等[12]研究結(jié)果近似，該學(xué)者認為阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療BD 躁狂發(fā)作患者的療效顯著，并且不會對患者血脂指標造成影響，也不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。但對照組經(jīng)單獨丙戊酸鈉治療后，出現(xiàn)了明顯的體質(zhì)量增加、血清泌乳素、血脂指標異常等現(xiàn)象，考慮可能與本研究中兩種藥物均可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物毒副反應(yīng)相關(guān)。目前臨床研究已表明，丙戊酸鈉可導(dǎo)致患者出現(xiàn)血小板下降以及機體震顫反應(yīng)，而阿立哌唑的臨床藥物實驗結(jié)果顯示，此藥或可導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)和全身發(fā)熱表現(xiàn)[13～14]。但從TESS 評分結(jié)果可看出，兩組患者對不良反應(yīng)均為可耐受，或許由于個體差異，兩組患者所產(chǎn)生的不良反應(yīng)均有一定特異性。張志勇等[15]表示，阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片能夠有效控制躁狂癥患者病情進展，可提升患者社會功能，兩者合用的不良反應(yīng)少、安全性高，以上結(jié)論與本研究結(jié)論基本一致。此外，本研究針對兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進行了對比分析，經(jīng)不同藥物治療后，兩組的生活質(zhì)量均有改善，獨立生活能力有一定提升，但相比之下，研究組在兩者聯(lián)合治療后的SF-36、ADL 評分均較對照組更高，其生活質(zhì)量改善效果更好。

綜上所述，阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片在顯著改善患者動作、語言、睡眠等方面情況及躁狂癥狀的同時，不會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，兩者聯(lián)用可具有較高臨床價值，建議可作進一步推廣。