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    氯沙坦緩解術(shù)前焦慮誘發(fā)的術(shù)后痛敏和抑制小膠質(zhì)細胞活化 *

    2022-06-29 08:08:12郝泉水吳耀華
    中國疼痛醫(yī)學雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:鞘內(nèi)氯沙坦膠質(zhì)

    臨床上,外科手術(shù)病人術(shù)前常會因多種應(yīng)激刺激而產(chǎn)生不同程度的焦慮情緒,其發(fā)生率可高達40%

    。術(shù)前焦慮會加重術(shù)后疼痛,甚至促進術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛發(fā)展

    ,進而影響術(shù)后病人預(yù)后和轉(zhuǎn)歸,是一個亟待解決的臨床問題。目前臨床常用廣譜抗焦慮藥來緩解術(shù)前焦慮,但這些抗焦慮藥會存在嚴重不良反應(yīng),如嗜睡、情緒低落、胃腸反應(yīng)等。因此研究術(shù)前焦慮加重術(shù)后疼痛的神經(jīng)分子機制及有針對性的靶向防治策略,對于促進病人術(shù)后恢復(fù),提高病人術(shù)后的生活質(zhì)量具有極其重要的意義。

    近期的研究結(jié)果顯示,應(yīng)激可以直接影響脊髓水平疼痛相關(guān)信號分子的表達和活化

    。我們的前期研究結(jié)果表明應(yīng)激會增強脊髓水平的神經(jīng)炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為小膠質(zhì)細胞活化并表達、釋放促炎性因子如白細胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β) 和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)

    。這些炎性介質(zhì)作用于神經(jīng)元相應(yīng)受體,導(dǎo)致神經(jīng)元對于疼痛信號的異常反應(yīng),引起痛覺過敏及中樞敏化

    。這可能是應(yīng)激加重術(shù)后疼痛的機制之一,而抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的促炎性反應(yīng)可能會有潛在治療作用。

    最新的研究證實,腎素-血管緊張素系統(tǒng) (reninangiotensin system, RAS) 可以調(diào)控機體的炎癥免疫反應(yīng)

    ,其主要通過血管緊張素II (angiotensin II,Ang II) 及其血管緊張素II 1 型受體 (angiotensin II type 1 receptor, AT1R) 結(jié)合而發(fā)揮作用。Ang II 是一種應(yīng)激相關(guān)激素,應(yīng)激狀態(tài)下循環(huán)系統(tǒng)中Ang II 會顯著升高。Ang II 不能通過血腦屏障,但研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在獨立的RAS,在腦和脊髓中以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞上均有AT1R 表達

    。我們的前期研究顯示,應(yīng)激可以引起大鼠脊髓中Ang II 水平升高

    。Bhat 等

    的離體實驗提示Ang II 可以通過與小膠質(zhì)細胞上的AT1R 結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)控作用,拮抗AT1R 可抑制炎癥反應(yīng)。但抑制AT1R 是否能夠緩解術(shù)前焦慮應(yīng)激誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏目前尚不清楚。

    2013年1月份以來,我國中東部各地陸續(xù)出現(xiàn)大范圍和長時間的霧霾天氣,全國多地空氣顯示“重度污染”,嚴重威脅著人們的健康和生活。霧霾天氣引發(fā)了社會各界對我國粗放型經(jīng)濟增長模式的質(zhì)疑,傳統(tǒng)GDP核算方式也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。從一定程度上來說,霧霾天氣是長期以來我國各地方政府片面追求GDP增長,忽視對環(huán)境的監(jiān)測和治理,以犧牲環(huán)境為代價取得經(jīng)濟快速增長的結(jié)果。這種粗放型的經(jīng)濟增長模式滿足了人們當前的利益需求,但是從長期來說,將對環(huán)境和生態(tài)造成嚴重的影響,使得環(huán)境污染不斷加劇,嚴重影響人們賴以生存的環(huán)境。因此,實施綠色GDP核算體系勢在必行。

    本研究首先給予SD 大鼠單次延長應(yīng)激 (single prolonged stress, SPS) 引起焦慮樣行為后,再進行大鼠右后足切口術(shù),以建立術(shù)前焦慮應(yīng)激誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的動物模型

    ;然后基于該模型觀察鞘內(nèi)注射AT1R 拮抗劑氯沙坦對大鼠疼痛行為以及脊髓小膠質(zhì)細胞和促炎性因子的影響,探討AT1R 是否為潛在的鎮(zhèn)痛靶點。

    將大鼠放入底部是金屬網(wǎng)格的有機玻璃箱(長20 cm,寬25 cm,高15 cm)內(nèi)適應(yīng)30 min,待其安靜后用電子

    Fery 探針(美國IITC 公司)刺激右側(cè)足底中部,施加的壓力勻速增加,記錄大鼠縮足時壓力。測定3 次,每次至少間隔5 min,取3次測定結(jié)果的平均值即為MWT。

    1.研究對象:收集青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2011年1月至2016年4月間收治的GEP-NEN患者36例,其中男性26例,女性10例,年齡18~81歲,平均(53±14)歲。腫瘤位于胃10例,腸道10例(其中直腸9例,小腸1例),胰腺16例。根據(jù)2013年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識[3]的腫瘤病理分級標準,G1級14例,G2級10例,G3級12例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

    方 法

    1. 實驗動物

    清潔級成年雄性SD 大鼠,體重200~250 g,由華中科技大學同濟醫(yī)學院動物實驗中心提供,所有大鼠購入后在實驗環(huán)境下適應(yīng)1 周。飼養(yǎng)室及行為學實驗室溫度均保持在21℃±1℃。濕度保持在50%~60%。所有實驗均經(jīng)華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院動物倫理和使用委員會批準。

    2. 實驗分組

    用免疫熒光法對Iba-1(小膠質(zhì)細胞標記物)進行染色來檢測脊髓背角小膠質(zhì)細胞的活化情況。圖3A 顯示各組大鼠脊髓背角Iba-1 的染色情況。圖3B 為Iba-1 陽性細胞比例的定量分析結(jié)果。結(jié)果顯示:與Control 組相比,Incision 組及SPS + incision 組大鼠術(shù)后脊髓Iba-1 陽性細胞的比例均較高(

    < 0.05,見圖3B);與Incision 組相比,SPS +incision 組大鼠術(shù)后脊髓Iba-1 的熒光強度較高(

    <0.05,見圖3B)。

    第二部分實驗:24 只SD 大鼠采用隨機數(shù)字表法隨機分為3 組:Control 組(對照,不做任何處理)、Incision 組(行切口術(shù))和SPS + incision 組(先行SPS,1 天后行切口術(shù)),每組8 只。分別于切口前2 天、切口后2 h、6 h、24 h、48 h 進行機械縮足反射閾值 (mechanical withdrawal threshold,MWT) 測定;最后一次行為學測定后大鼠在深麻醉后處死,3 只進行免疫熒光染色,5 只進行RT-PCR檢測。

    政治生態(tài)是一個地方政治生活現(xiàn)狀以及政治發(fā)展環(huán)境的集中反映,是黨風、政風、社會風氣的綜合體現(xiàn)。政治生態(tài)不是朦朧含混、虛無縹緲的,它同自然生態(tài)一樣是可透視、可檢查、可量化的。為此,我們設(shè)置了科學的指標體系,標明了可衡量、可評價的尺度。

    第三部分實驗:24 只大鼠采用隨機數(shù)字表法隨機分為3 組:Control + vehicle 組(鞘內(nèi)注射0.9%氯化鈉溶液)、SPS + incision + vehicle 組和SPS +incision + LOR 組(鞘內(nèi)注射氯沙坦100 nmol,英國Tocris 公司),每組8 只。各組大鼠鞘內(nèi)給藥或溶劑體積均為10 μl,鞘內(nèi)注射氯沙坦劑量為100 nmol,注射時間為SPS 前30 min 及切口前30 min 或?qū)?yīng)時點;分別于切口前2 天、切口后2 h、6 h、24 h、48 h 進行MWT 測定;最后一次行為學測定后大鼠在深麻醉后處死,3 只進行免疫熒光染色,5 只進行RT-PCR 檢測。

    3. SPS 模型的建立

    參照Liberzon 等

    的方法建立SPS 模型。首先使用動物束縛器將大鼠束縛2 h,之后立即將其置于高60 cm、直徑25 cm 的容器中(水溫24℃、水深40 cm)進行20 min 的強迫游泳,休息15 min后將其麻醉至深昏迷。最后將大鼠置于通風干燥處待其蘇醒后放入籠中。

    4. 切口痛模型的建立

    參考Brennan 等

    的方法進行。將大鼠七氟醚麻醉后仰臥位固定,使用碘伏消毒大鼠的右側(cè)后爪并鋪常規(guī)手術(shù)洞巾。用11 號刀片在右后爪距離腳后跟0.5 cm 處,向趾部行長約1 cm 的縱向切口,將足底肌肉用眼科鑷挑起并做縱向切割,在此過程中保持肌肉的起止及附著的完整性。壓迫止血后,用縫合線將皮膚縫合。

    如有學者指出:單向的政府主導(dǎo)的普法模式與大眾需求之間已經(jīng)出現(xiàn)了期望與效果反差巨大的問題。一方面,政府從概念、制度和行動過程中過于強調(diào)政府主導(dǎo)和國家立場,鮮少顧及公民的法律需求,久而久之,這種“政府主導(dǎo)型”普法模式逐漸演變?yōu)椤耙粠樵浮钡摹蔼毎住?。另一方面,公民缺乏法?quán)意識,在民間啟蒙和維權(quán)活動中顯然沒有一個清晰的法制概念,特別是在法制建設(shè)早期,公民與政府極少有互動。

    此外,較之于其它教學模式,基于“工作室制”的教學模式在其成員組成方面有其獨特性,不同年級的學生以工作室制為單位參與創(chuàng)作,這打破了班級授課制的限制,更加類似于“五齡組”(同齡和上下兩歲年齡)人員構(gòu)成[6]?!拔妪g組”人員構(gòu)成模式也是教育學上所追求的的較為理想的狀態(tài),在“五齡組”組成的團體內(nèi),其互動和博弈的豐富程度遠超同齡組團體。正是由于在“五齡組”團體中,成員間的知識面更加豐富、知識掌握程度也不同,更利于同輩學習的開展,同時工作室中的骨干成員在一定條件下也能擔負起“導(dǎo)師”的職責。

    5. 鞘內(nèi)給藥

    按照Mestre 等

    的方法進行。將大鼠置于操作臺上,背部剪毛并用碘伏消毒后用微量注射器于L

    椎間隙垂直緩慢進針,當大鼠出現(xiàn)甩尾動作時提示鞘內(nèi)穿刺成功,固定微量注射器針頭后將相應(yīng)藥物或溶劑注射入鞘內(nèi),注射時間控制在10 s 左右。

    6. 焦慮樣行為檢測

    以上結(jié)果表明,SPS 可以增強切口大鼠脊髓小膠質(zhì)細胞的活化和促炎性因子表達的上調(diào)。

    Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, et al. Noninvasive Vagus Nerve Stimulation as Acute Therapy for Migraine. The Randomized PRESTO Study. Neurol, 2018, 91(4): e364-e373.

    7. MWT 測定

    在審美如何通達政治方面,西方馬克思主義代表人物雅克·朗西埃的著作《美感論》中探討了十四個事件,如對溫克爾曼筆下赫拉克勒斯殘軀的分析,“《殘軀》的外表讓我們看出,它既像是在對自己這幅英雄軀體完成的偉業(yè)作著回想,又像是在波浪一般的起伏漲落中對一切已經(jīng)無動于衷,這座雕像上已經(jīng)有了改換不停的各種身體,它就像是這樣把多重外表融為一層,把多個身體化作一個,是這樣而來的緊張狀態(tài)讓它產(chǎn)生了美”[3]19。朗西埃由赫拉克勒斯殘軀的外在形式,看到這一雕像的極致之美,及其背后藝術(shù)審美體制的歷史變遷。

    8. 免疫熒光染色

    大鼠在深麻醉后處死,經(jīng)心臟灌注4%多聚甲醛進行固定后將大鼠脊髓L

    -L

    節(jié)段快速取出體外固定24 h。將標本在30%蔗糖緩沖液中脫水72 h 后,使用冰凍切片機將脊髓切成20 μm 厚的切片。切片用10%山羊血清和0.3% Triton X-100 封閉后,在含有山羊抗Iba-1(英國Abcam 公司)中4℃孵育過夜。之后將脊髓切片與Alexa Fluor 488 標記的熒光二抗(美國Invitrogen 公司)在室溫下孵育2 h,干燥后加入含DAPI 的抗熒光淬滅封片液進行封片。在Leica TCS SP2 熒光顯微鏡(德國Leica 公司)下觀察并記錄右側(cè)脊髓背角圖像。每組選取5 張切片,采用ImageJ 軟件計算Iba-1 陽性細胞的比例。

    9. RT-PCR

    大鼠在深麻醉后處死并將脊髓L

    -L

    節(jié)段取出。將右側(cè)脊髓分離后使用Trizol 提取液提取總RNA,并通過分光光度計定量。使用PrimeScript RT Reagent Kit(日本Takara 公司)將分離的RNA 轉(zhuǎn)錄成cDNA。使用SYBR Premix ExTaq Kit(日本Takara 公司)在 Applied Biosystems StepOne?系統(tǒng)(美國(Applied Biosystems 公司)上進行定量PCR。引物序列:IL-1β,上游:5'-TGACCTGTTCTTTGAGGCTGAC-3',下游:5'-CATCATCCCACGAGTCACAGAG-3';TNF-α,上游:5'-CTTCTGTCTACTGAACTTCGGGGT-3',下游:5'-ATCTGAGTGTGAGGGTCTGGGC-3';GAPDH,上游: 5'-TTCCTACCCCCAATGTATCCG-3',下游:5'-CATGAGGTCCACCACCCTGTT-3'。擴增反應(yīng)條件:95℃預(yù)變性10 min,隨后95℃變性15 s,60℃退火延伸1 min,40 個循環(huán)。以循環(huán)閾值(Ct 值)作為統(tǒng)計參數(shù),GAPDH 為內(nèi)參,采用2

    法進行數(shù)據(jù)分析。

    10. 統(tǒng)計學分析

    結(jié) 果

    1. SPS 對大鼠焦慮樣行為的影響

    與Control 組相比,Incision 組和SPS + incision組大鼠術(shù)后2 h 至48 h 的MWT 均降低(

    < 0.05,見圖2);與Incision 組相比,SPS + incision 組大鼠術(shù)后6 h 至48 h 的MWT 均降低(

    < 0.05,見圖2)。

    2. SPS 對切口大鼠MWT 的影響

    與Control 組相比,SPS 組大鼠在高架十字迷宮放方臂的探索次數(shù)占比(

    < 0.05,見圖1A)和探索時占比(

    < 0.05,見圖1B)均降低,表明SPS 可以誘發(fā)大鼠產(chǎn)生焦慮樣行為。

    3. SPS 對切口大鼠術(shù)后脊髓小膠質(zhì)細胞活化和促炎性因子表達的影響

    第一部分實驗:16 只SD 大鼠采用隨機數(shù)字表法隨機分為2 組:Control 組(對照,不做任何處理)和SPS 組(行SPS 處理),每組8 只。1 天后行高架十字迷宮 (elevated plus maze, EPM) 實驗測定焦慮樣行為。

    用RT-PCR 檢測大鼠脊髓IL-1β 和TNF-α mRNA水平。結(jié)果顯示:與Control 組相比,Incision 組及SPS + incision 組大鼠術(shù)后脊髓IL-1β(

    < 0.05,見圖3C)和TNF-α mRNA(

    < 0.05,見圖3D)均上調(diào);與Incision 組相比,SPS + incision 組大鼠術(shù)后脊髓IL-1β(

    < 0.05,見圖3C)和TNF-α mRNA(

    <0.05,見圖3D)均上調(diào)。

    采用高架十字迷宮EPM 實驗進行

    。迷宮由一對開放臂(長60 cm,寬10 cm)和一對閉合臂(長60 cm,寬10 cm,高40 cm)組成,四個臂交叉組成十字形,在交叉處形成10 cm

    的中央?yún)^(qū)域以供大鼠放置,迷宮距地面40 cm。檢測開始時,大鼠頭朝開放臂放置于中央?yún)^(qū),之后開啟攝像監(jiān)控器,記錄大鼠5 min 內(nèi)的行為并進行計算如下參數(shù):開放臂進入次數(shù)百分比 =(開放臂進入次數(shù)/進入的總臂數(shù))×100%;開放臂停留時間百分比 =(開放臂停留時間/總停留時間)×100%。

    4.鞘內(nèi)注射氯沙坦對SPS 復(fù)合切口大鼠痛行為學的影響

    與溶劑相比,鞘內(nèi)注射氯沙坦可以升高SPS +切口大鼠術(shù)后2 h 至48 h 的MWT(SPS + incision +vehicle

    SPS + incision + LOR;

    < 0.05,見圖4)。

    5.鞘內(nèi)注射氯沙坦對SPS 復(fù)合切口大鼠脊髓背角小膠質(zhì)細胞活化及促炎性因子表達的影響

    圖5A 顯示各組大鼠脊髓背角Iba-1(小膠質(zhì)細胞標記物)的免疫熒光染色情況。圖5B 為Iba-1 陽性細胞比例的統(tǒng)計結(jié)果。結(jié)果顯示:與溶劑相比,鞘內(nèi)注射氯沙坦可以降低SPS 復(fù)合切口組大鼠術(shù)后脊髓Iba-1 陽性細胞的比例(SPS + incision + vehicle

    SPS + incision + LOR;

    < 0.05,見圖5B)。用RT-PCR 檢測大鼠脊髓IL-1β 和TNF-α mRNA水平。結(jié)果顯示:與溶劑相比,鞘內(nèi)注射氯沙坦可以降低SPS 復(fù)合切口組大鼠脊髓IL-1β(SPS + incision + vehicle

    SPS + incision + LOR;

    < 0.05,見圖5C)和TNF-α mRNA(SPS + incision + vehicle

    SPS + incision + LOR;

    < 0.05,見圖5D)的上調(diào)。以上結(jié)果表明,鞘內(nèi)注射氯沙坦可以抑制切口大鼠脊髓小膠質(zhì)細胞的活化和促炎性因子表達的上調(diào)。

    1.1 一般資料 選取陜西省人民醫(yī)院ICU 2016年6月至2017年5月收治的膿毒癥患者82例為研究對象。診斷標準符合國際膿毒癥會議制定的膿毒癥診斷治療標準[3]。排除標準:人類免疫缺陷病毒感染(血清HIV抗體陽性);口服糖皮質(zhì)激素類藥物超過1個月;入組后24 h內(nèi)死亡,因各種原因放棄治療及不同意參加本研究者。

    討 論

    多種生理或心理應(yīng)激刺激均可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺傳遞的相關(guān)通路,導(dǎo)致機體對疼痛敏感性增加,這種現(xiàn)象被稱為應(yīng)激誘發(fā)的痛覺過敏(stress-induced hyperalgesia, SIH)

    。SPS 是一種經(jīng)典的應(yīng)激模型,可以誘發(fā)焦慮樣行為。本研究顯示在SPS 后行切口手術(shù),大鼠機械痛閾值顯著降低,提示模型制備成功。

    在疼痛信號傳導(dǎo)通路中,脊髓是傷害性信號傳遞和整合的初級中樞。脊髓水平的神經(jīng)免疫反應(yīng)失調(diào)在疼痛的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)定居的免疫細胞在該過程中的作用也被廣泛證實。來自外周傳入神經(jīng)的傷害性信號以及相關(guān)介質(zhì)會導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞聚集并由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)化為促炎性狀態(tài),促進其合成并釋放促炎性因子(如IL-1β 和TNF-α 等)。這些促炎性因子通過作用于神經(jīng)元上相應(yīng)受體,會增加興奮性突觸神經(jīng)傳導(dǎo)和/或降低抑制性神經(jīng)傳導(dǎo),從而引起痛覺過敏及中樞敏化

    。在神經(jīng)病理性疼痛、骨癌痛等多種慢性疼痛模型以及切口術(shù)后急性疼痛模型中,脊髓小膠質(zhì)細胞均處于高活化狀態(tài)并伴隨促炎性因子的表達上調(diào)

    。近期的研究顯示應(yīng)激可以直接影響脊髓水平疼痛相關(guān)信號分子的表達和活性。脊髓水平谷氨酸、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

    以及蛋白激酶Cγ

    、Toll 樣受體4

    等的表達在多種應(yīng)激刺激下均可發(fā)生變化,并參與SIH 的形成。應(yīng)激可以影響小膠質(zhì)細胞的活化。除了短暫引起小膠質(zhì)細胞促炎性因子釋放外,應(yīng)激刺激還可以將神經(jīng)免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài),使小膠質(zhì)細胞對后續(xù)的炎性刺激產(chǎn)生更強的反應(yīng),這一作用被稱為敏化或啟動

    。本研究結(jié)果顯示,與單純切口相比,應(yīng)激處理的大鼠切口術(shù)后疼痛加重,并伴隨脊髓小膠質(zhì)細胞活化增強和促炎性因子(IL-1β 和TNF-α)表達增加。該結(jié)果提示應(yīng)激引起的小膠質(zhì)細胞敏化參與了SIH 的形成。

    傳統(tǒng)的RAS 存在于循環(huán)系統(tǒng),主要通過血漿中的Ang II 與血管組織上的相關(guān)受體(主要為AT1R)結(jié)合發(fā)揮收縮血管、調(diào)節(jié)血壓和水鈉平衡等作用

    。除了循環(huán)系統(tǒng)中的RAS,機體一些器官和組織中也存在局部的RAS(如心臟、腎臟、胰腺和脂肪組織),這些部位含有構(gòu)成RAS 的各種酶和受體

    。另外,單核巨噬細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞等免疫細胞也表達AT1R。Ang II 以自分泌或旁分泌的形式與這些免疫細胞上的AT1R 作用,促進免疫細胞活化增殖并增強其免疫功能,進而參與炎癥免疫反應(yīng)

    。雖然Ang II 不能通過血腦屏障,但研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在獨立的RAS

    。神經(jīng)膠質(zhì)細胞可以合成血管緊張素原。同時,中樞神經(jīng)組織中也存在腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等促進Ang II 生成的酶,生成的Ang II 可以通過與膠質(zhì)細胞上的AT1R 結(jié)合而發(fā)揮免疫調(diào)控作用

    。既往的研究證實,活性升高的Ang II-AT1R 與多種以炎性反應(yīng)增強為主要病理表現(xiàn)疾病的形成有關(guān)(如類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病等)。使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或AT1R 拮抗劑則可以對這些疾病產(chǎn)生治療作用

    。拮抗AT1R 在神經(jīng)病理性疼痛及炎性痛模型中均顯示出鎮(zhèn)痛作用

    。與這些研究結(jié)果一致,本研究結(jié)果表明鞘內(nèi)注射AT1R 拮抗劑氯沙坦也可以緩解應(yīng)激誘發(fā)的切口術(shù)后痛覺敏化。

    本研究結(jié)果顯示鞘內(nèi)注射氯沙坦會伴隨脊髓小膠質(zhì)細胞活化降低和促炎性因子表達下調(diào)。Bhat等

    的離體實驗結(jié)果顯示,小膠質(zhì)細胞上AT1R激活后會引起胞內(nèi)NFκB 活性增強并伴隨促炎性因子合成釋放增多。進一步研究提示絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase, MAPK) 信號通路家族可能介導(dǎo)了AT1R 的這一作用:AT1R 拮抗劑可以顯著降低人血管內(nèi)皮細胞中細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK) 通路轉(zhuǎn)錄后的信號調(diào)節(jié)

    ;在星形膠質(zhì)細胞中激動AT1R 可以引起胞內(nèi)p38 MAPK 的磷酸化

    ?;谝陨献C據(jù),我們推測氯沙坦的鎮(zhèn)痛作用可能通過阻斷小膠質(zhì)細胞上的AT1R 從而抑制促炎性反應(yīng)而實現(xiàn)。但AT1R 調(diào)控小膠質(zhì)細胞促炎性因子合成釋放的具體機制還需進一步研究。另外,星形膠質(zhì)細胞以及神經(jīng)元上也有AT1R 表達,因此氯沙坦也可能通過作用于這兩類細胞而發(fā)揮作用,但還需進一步研究證實。

    綜上所述,鞘內(nèi)注射氯沙坦可以緩解應(yīng)激誘發(fā)的切口術(shù)后痛覺敏化,該作用可能通過阻斷小膠質(zhì)細胞上的AT1R 從而抑制炎性反應(yīng)而實現(xiàn)。本研究結(jié)果提示AT1R 可能是SIH 潛在的治療靶點。但值得注意的是,AT1R 拮抗劑是重要的抗高血壓藥,全身用藥會伴隨血流動力學的變化,因此AT1R 拮抗劑用于緩解疼痛的合理給藥途徑仍需進一步探究。另外,AT1R 調(diào)控小膠質(zhì)細胞及促炎性因子合成的具體機制還需體外細胞實驗來詳細闡明。

    利益沖突聲明:作者聲明本文無利益沖突。

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