早期炎癥誘發(fā)青春期抑郁的機(jī)制-小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)元樹(shù)突棘

生命早期的炎癥（如兒童期創(chuàng)傷感染等），顯著增加個(gè)體在青春期或成年后患上抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病機(jī)制不清。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫細(xì)胞，在腦內(nèi)含量豐富。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)張智課題組從小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)元樹(shù)突棘的角度，探討早期炎癥誘發(fā)青春期抑郁的機(jī)制。主要結(jié)果：（1）向出生后第14 d 的小鼠（P14，發(fā)育關(guān)鍵期）注射LPS，以模擬早期炎性反應(yīng)。前扣帶回(ACC)的小膠質(zhì)細(xì)胞，在LPS 注射后6 h出現(xiàn)明顯活化，24 h 恢復(fù)正常，并持續(xù)到小鼠出生后的45 d（P45，青春期）。有意思的是，在隨后的發(fā)育過(guò)程中，一系列不可預(yù)測(cè)的應(yīng)激事件（如斷奶、分籠和打架等）均能導(dǎo)致LPS 小鼠ACC 小膠質(zhì)細(xì)胞的再次活化，并表現(xiàn)出青春期抑郁樣行為。（2）早期經(jīng)歷炎癥刺激的LPS 小鼠，當(dāng)清除小膠質(zhì)細(xì)胞或者抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活后，在青春期未出現(xiàn)抑郁樣行為。以上結(jié)果表明，早期炎癥引起小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激刺激的敏化，進(jìn)而誘發(fā)青春期抑郁。（3）早期經(jīng)歷炎癥刺激的LPS 小鼠，在青春期出現(xiàn)抑郁樣行為，并且ACC 中谷氨酸能神經(jīng)元(ACC

)激活減少。光纖鈣成像以及在體雙光子鈣成像，均發(fā)現(xiàn)ACC

神經(jīng)元鈣離子活性降低。通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)激活A(yù)CC

神經(jīng)元，早期炎癥不能誘發(fā)青春期抑郁樣行為。通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)抑制ACC

神經(jīng)元，在正常動(dòng)物可以誘發(fā)抑郁樣行為。以上結(jié)果表明，ACC

神經(jīng)元活性降低是引起青春期小鼠抑郁樣行為的基礎(chǔ)。（4）早期經(jīng)歷炎癥刺激的LPS 小鼠，在青春期小鼠ACC 腦區(qū)的樹(shù)突棘密度降低，微小興奮性突觸后電流降低。進(jìn)一步在體雙光子成像發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元樹(shù)突的接觸在應(yīng)激后增加，并且小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬突觸增多。在選擇性抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性后，上述吞噬功能減弱。以上結(jié)果表明，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬神經(jīng)元樹(shù)突棘，是早期炎癥誘發(fā)青春期抑郁的機(jī)制。（5）通過(guò)RNA 測(cè)序等方法進(jìn)一步證明，小膠質(zhì)細(xì)胞上的CX3CR1，介導(dǎo)對(duì)樹(shù)突棘的過(guò)度吞噬。結(jié)論：生命早期炎癥增加ACC 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元樹(shù)突棘的吞噬，進(jìn)而導(dǎo)致青春期小鼠的抑郁樣行為。