氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛臨床研究*

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)通常是指皰疹皮疹愈合后持續(xù)1 個(gè)月及以上的疼痛。全球帶狀皰疹病人PHN 總體發(fā)病率為5.8%～20%，50 歲及以上病人發(fā)病率在7.2%～22%

。在中國(guó)皰疹的患病率為 7.7%，其中 29.8% 的帶狀皰疹病人發(fā)展為PHN

。PHN 的疼痛性質(zhì)多樣且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，嚴(yán)重影響病人的睡眠、情緒和其他日?；顒?dòng)。國(guó)內(nèi)外目前用于PHN 的治療方法主要有藥物治療、神經(jīng)介入技術(shù)（包括神經(jīng)阻滯、選擇性神經(jīng)毀損和鞘內(nèi)藥物輸注治療）、神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（主要包括脈沖射頻和神經(jīng)電刺激技術(shù)）及其他（物理治療、針灸、三氧等）

。盡管多種微創(chuàng)介入技術(shù)已用于PHN 的治療，且臨床效果大多已得到證實(shí)，但根據(jù)《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，藥物治療仍應(yīng)作為PHN 的基礎(chǔ)治療

。在中重度疼痛水平的PHN 病人的治療中，除使用一線藥物（普瑞巴林、加巴噴丁等）外，常需聯(lián)用阿片類(lèi)藥物以更好地控制疼痛

。

氫嗎啡酮起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)小，且代謝產(chǎn)物無(wú)活性，已廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛。既往有文獻(xiàn)報(bào)道氫嗎啡酮連續(xù)硬膜外泵入治療亞急性帶狀皰疹神經(jīng)痛的療效優(yōu)于嗎啡

。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)氫嗎啡酮治療PHN 的相關(guān)報(bào)道較少，故本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照觀察氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛 (patient-controlled intravenous analgesia, PCIA) 聯(lián)合普瑞巴林治療PHN 的療效，為臨床PHN 的治療尋求更快速、有效、安全的鎮(zhèn)痛方法提供參考。

血小板計(jì)數(shù)是出血、血栓疾病的重要診斷指標(biāo)。雖然關(guān)于兒童血小板參數(shù)參考范圍的報(bào)道已有很多,但一直一來(lái),我院檢驗(yàn)科都是以(100-300)×109/L作為血小板計(jì)數(shù)的參考范圍,但實(shí)際檢測(cè)過(guò)程中卻發(fā)現(xiàn)一部分兒童血小板計(jì)數(shù)高于此范圍,而且普遍高于成人,臨床醫(yī)生對(duì)此也存有疑問(wèn)。因此,作者對(duì)我院同一臺(tái)儀器上健康體檢的兒童和成人的靜脈血血小板計(jì)數(shù)結(jié)果進(jìn)行分組調(diào)查分析,得出結(jié)論。現(xiàn)報(bào)告如下:

方 法

1.一般資料

本臨床試驗(yàn)通過(guò)南京鼓樓醫(yī)院人類(lèi)倫理委員會(huì)的審核，已在www.chictr.org.cn 注冊(cè)（編號(hào)為ChiCTR1800019880）。采用兩獨(dú)立樣本的非劣效性檢驗(yàn)，參考既往文獻(xiàn)

結(jié)果，經(jīng)PASS 15.0 軟件計(jì)算出最小樣本量84 例，考慮臨床試驗(yàn)中可能存在20%的脫落率，最終樣本量共100 例。

本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，選擇2018 年12 月5 日至2019 年12 月4 日我院確診為PHN 病人100 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為氫嗎啡酮PCIA 治療組（H 組）和用生理鹽水替代氫嗎啡酮對(duì)照組（C 組），每組50 例。其中C 組3 例病人因增加口服普瑞巴林及外用利多卡因凝膠貼膏不能有效鎮(zhèn)痛，改為氫嗎啡酮組治療方案，剔除出組。

不同的孔徑分布對(duì)混凝土的滲透性有著不同的影響，相同的孔隙率并不代表混凝土的滲透性是相同的。因此，本文以貢獻(xiàn)孔隙率分析不同孔徑對(duì)混凝土水及氣體滲透性的影響。貢獻(xiàn)孔隙率是指孔隙率與對(duì)應(yīng)孔徑區(qū)間占比的乘積，表示該孔徑區(qū)間的孔隙體積與材料總體積的百分比。試驗(yàn)混凝土各孔徑區(qū)間的貢獻(xiàn)孔隙率為表5。

市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展是不斷延續(xù)和前進(jìn)的過(guò)程，是動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，煙草企業(yè)應(yīng)認(rèn)識(shí)到市場(chǎng)的這一特性，把開(kāi)發(fā)工作與市場(chǎng)的特性結(jié)合在一起，建設(shè)“學(xué)習(xí)型”組織，保持市場(chǎng)開(kāi)發(fā)部門(mén)的不斷發(fā)展。如今，互聯(lián)網(wǎng)、云計(jì)算、大數(shù)據(jù)改變著社會(huì)的運(yùn)行方式，農(nóng)村地區(qū)同樣深受影響，企業(yè)應(yīng)通過(guò)培訓(xùn)、講座、舉辦專(zhuān)題報(bào)告會(huì)等方式來(lái)加強(qiáng)基層工作人員的學(xué)習(xí)教育，緊跟時(shí)代發(fā)展步伐［2］。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)調(diào)整藥物3 天后，疼痛仍不能有效控制（VAS 評(píng)分≥4）；②不能耐受藥物不良反應(yīng)；③因自身原因要求退出研究。

2. 治療方法

藥物是PHN 的首選治療，一線推薦用藥包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（普瑞巴林和加巴噴丁）、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（阿米替林）和5%利多卡因凝膠貼膏，二線藥物包括阿片類(lèi)藥物和曲馬多

。2017 年基于歐洲共識(shí)(S2K)的帶狀皰疹管理指南指出，對(duì)于基線疼痛強(qiáng)度為中至重度或存在其他危險(xiǎn)因素導(dǎo)致PHN 的帶狀皰疹病人，推薦阿片類(lèi)藥物聯(lián)合抗驚厥性鈣通道調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療

，因?yàn)檫@兩類(lèi)藥物的作用機(jī)制可能是協(xié)同的。有研究顯示，與安慰劑相比，阿片類(lèi)藥物（丁丙諾啡、氫嗎啡酮、嗎啡、羥考酮、曲馬多）可使慢性非癌性神經(jīng)病理性疼痛病人的相關(guān)疼痛減少50%以上，并減少疼痛致殘的發(fā)生

。

治療后，兩組病人的VAS 評(píng)分和SF-MPQ 評(píng)分均較治療前下降；在T1w、T2w、T4w 各時(shí)間點(diǎn)，兩組組間比較顯示VAS 評(píng)分和SF-MPQ 評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜ 0.01，見(jiàn)表2、3）。VAS 評(píng)分和SF-MPQ 評(píng)分變化具有一致性。

3.2 土地利用動(dòng)態(tài)度。在人和自然的共同作用下，區(qū)域內(nèi)各種土地利用類(lèi)型的數(shù)量在不同時(shí)間段變化的速度是不同的。土地利用類(lèi)型的變化率與土地利用動(dòng)態(tài)度可定量描述區(qū)域土地利用變化的速度。單一土地利用類(lèi)型動(dòng)態(tài)度可運(yùn)用土地利用動(dòng)態(tài)度模型，分析土地利用類(lèi)型的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而真實(shí)反映區(qū)域土地利用類(lèi)型的變化速度和劇烈程度。公式為[13]：

兩組病人在疼痛時(shí)均可加用5%利多卡因凝膠貼膏（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180007），最長(zhǎng)1 天內(nèi)可貼敷12 小時(shí)，根據(jù)疼痛范圍外用，每次不超過(guò)3貼，不加用其他鎮(zhèn)痛藥物。PCA 鎮(zhèn)痛泵使用1 周，停用后繼續(xù)口服普瑞巴林，且仍可外用利多卡因凝膠貼膏。

3. 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 [6]

（1）疼痛強(qiáng)度的評(píng)估采用VAS 評(píng)分：0 表示無(wú)痛，10 表示最劇烈的疼痛。

（2）整體疼痛情況的評(píng)估采用簡(jiǎn)式McGill 疼痛問(wèn)卷 (short-form McGill pain questionnaire, SF-MPQ)：包含有11 個(gè)疼痛強(qiáng)度評(píng)估、4 個(gè)疼痛情感項(xiàng)目，以及1 個(gè)單維度疼痛程度評(píng)估 (VAS)。評(píng)分越高，說(shuō)明疼痛情況越嚴(yán)重。

（3）睡眠質(zhì)量評(píng)分采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)，該量表共24個(gè)問(wèn)題，分為7 類(lèi)，每類(lèi)得分在0～3 分，0 分表示沒(méi)有問(wèn)題，3 分表示非常困難，累積各類(lèi)得分為總分，總分范圍為0～2l，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

（4）記錄評(píng)估治療前 (T0) 和治療后1 周 (T1w)、2 周 (T2w) 及4 周 (T4w) 的VAS 評(píng)分和SF-MPQ 評(píng)分及治療不良反應(yīng)；治療后1 周、2 周、4 周普瑞巴林和利多卡因凝膠貼膏用量；記錄治療前和治療后4 周的PSQI 評(píng)分。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

本研究選取100 例符合PHN 診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，其中對(duì)照組（C 組）3 例病人通過(guò)調(diào)整藥物用量不能有效鎮(zhèn)痛，改為氫嗎啡酮組（H 組）治療方案，并剔除出組，其余病人均完成試驗(yàn)。兩組性別、年齡、病程、疼痛部位分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1），治療前VAS 評(píng)分、SF-MPQ 評(píng)分和PSQI 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2～4）。

2. 兩組治療前后疼痛情況比較

C 組將H 組氫嗎啡酮替換為等容積生理鹽水，其他均與H 組相同。

3.兩組病人治療前后睡眠質(zhì)量的比較

兩組病人治療后PSQI 評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

＜ 0.01)；兩組組間比較，治療后4 周H 組病人的睡眠改善更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜ 0.01，見(jiàn)表4）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PHN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18 歲以上，男女不限；③入院前已經(jīng)接受抗病毒、口服鎮(zhèn)痛藥物及神經(jīng)阻滯等治療，疼痛控制不滿(mǎn)意；④視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)分≥5；⑤無(wú)神經(jīng)功能障礙；⑥病人自愿簽署知情同意書(shū)，能配合完成各項(xiàng)評(píng)估，能夠按需自行操作PCA 泵。

4.兩組病人治療后每日普瑞巴林及利多卡因凝膠貼膏用量比較

兩組病人入組前用藥種類(lèi)及劑量差異性大，故僅比較入組治療后每日口服普瑞巴林量及外用利多卡因凝膠貼膏的用量，治療后各時(shí)間點(diǎn)，H 組兩種藥物用量均明顯低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜0.01，見(jiàn)表5）。

5.兩組病人不良反應(yīng)比較

要說(shuō)牯牛也是個(gè)欺軟怕硬的家伙，見(jiàn)到拿了棍子氣勢(shì)洶洶的兩個(gè)制服，立馬后縮，最終撒開(kāi)四蹄溜了。剩下牛皮糖瞪著紅眼睛站那里，鼻子里出粗氣。

治療1 周期間H 組50 例病人中出現(xiàn)5 例惡心嘔吐、2 例便秘和1 例尿潴留，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀均緩解；有2 例嗜睡、4 例頭暈及1 例出汗，經(jīng)調(diào)整藥物用量后癥狀改善；C 組有1 例惡心嘔吐、3例嗜睡、5 例頭暈。治療期間H 組、C 組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為30.0%、19.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T1w、T2w、T4w 三個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組比較不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均無(wú)病人出現(xiàn)呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生（見(jiàn)表6）。

討 論

PHN 是一種臨床常見(jiàn)的神經(jīng)病理性疼痛，其發(fā)生機(jī)制目前尚未闡明，可能與神經(jīng)可塑性的改變密切相關(guān)。外周敏化、中樞敏化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)去傳入及交感神經(jīng)功能紊亂可能均參與PHN 的發(fā)生

，且不同病人/病程不同時(shí)期中可能存在不同機(jī)制主導(dǎo)或多種機(jī)制并存的情況

。

H 組病人PCA 鎮(zhèn)痛泵（江蘇愛(ài)朋醫(yī)療技術(shù)股份有限公司，型號(hào)ZZB-I）內(nèi)藥液為12 mg 氫嗎啡酮（湖北宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20120100） + 生理鹽水稀釋至300 ml，背景輸注速率為每小時(shí)2 ml（每小時(shí)0.08 mg），單次給藥量（bonus 量，病人自控劑量）為每次1 ml，鎖定時(shí)間為15 min。每天根據(jù)前1 日有效bonus 總量調(diào)整背景量，直至疼痛基本緩解為止，治療第3 天進(jìn)行評(píng)估，如病人VAS 評(píng)分較治療前下降50%或以上，則從第4 天起每日按峰值的20%進(jìn)行減量，至第8 天停用。同時(shí)給予口服普瑞巴林（輝瑞制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100102），初始劑量為每日150 mg，每12 小時(shí)1 次，治療期間根據(jù)病人自發(fā)性疼痛情況調(diào)整用量，治療第3 天評(píng)估，如病人自發(fā)性疼痛＜ 2 次，則維持該劑量，若自發(fā)性疼痛每日≥2 次，則每日加量150 mg，直至病人自發(fā)痛緩解或達(dá)到每日最大劑量600 mg。如加量期間病人出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，則恢復(fù)為前1 日用量不變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全病人；②合并出凝血功能障礙病人；③合并認(rèn)知功能障礙或配合欠佳病人；④過(guò)敏體質(zhì)或有阿片類(lèi)藥物過(guò)敏史；⑤有試驗(yàn)藥物禁忌證（呼吸抑制、麻痹性腸梗阻、神志不清）的病人；⑥有吸毒史。

1.1 農(nóng)業(yè)科技落后。從我國(guó)目前農(nóng)業(yè)發(fā)展的總體來(lái)看，農(nóng)業(yè)科技基礎(chǔ)十分薄弱，農(nóng)業(yè)科技水平低下。具體表現(xiàn)為：農(nóng)業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施落后、老化；農(nóng)業(yè)機(jī)械設(shè)備少，農(nóng)業(yè)機(jī)械化程度低；農(nóng)業(yè)科技成果的推廣和應(yīng)用轉(zhuǎn)化率低。

氫嗎啡酮是一種半合成的純阿片類(lèi)受體激動(dòng)劑，主要通過(guò)作用于μ 受體發(fā)揮效應(yīng)，鎮(zhèn)痛效能約為嗎啡的5～8 倍，其代謝產(chǎn)物無(wú)活性，無(wú)組胺釋放，且不經(jīng)細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)代謝

。已有研究顯示氫嗎啡酮控釋口服給藥與普瑞巴林聯(lián)合使用可有效治療慢性非癌性神經(jīng)病理性疼痛，疼痛顯著減少且無(wú)成癮風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的耐受性等優(yōu)點(diǎn)

。但控釋系統(tǒng)雖然可使血藥濃度穩(wěn)定，但不能達(dá)到按需給藥，這可能導(dǎo)致對(duì)PHN 病人的疼痛控制不足。病人自控鎮(zhèn)痛 (PCA) 是一種有效的鎮(zhèn)痛方法，除了用于術(shù)后鎮(zhèn)痛外，也可用于中重度慢性疼痛病人的快速鎮(zhèn)痛和藥物滴定

。與嗎啡

、舒芬太尼

相比，氫嗎啡酮PCIA 在圍手術(shù)期緩解疼痛的效果更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。在本研究中，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照的方法來(lái)評(píng)估氫嗎啡酮PCIA 聯(lián)合口服普瑞巴林治療PHN 病人的療效及其對(duì)生活質(zhì)量的影響，并觀察藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

本研究中，氫嗎啡酮組采用背景劑量

加PCA泵注給藥，所有病人治療第3 天的VAS 評(píng)分均較治療前降低50%或以上，經(jīng)過(guò)逐漸減量均在1 周內(nèi)停用氫嗎啡酮。與對(duì)照組相比，氫嗎啡酮組病人疼痛改善更顯著。氫嗎啡酮組VAS 評(píng)分及SF-MPQ 評(píng)分在治療1 周后較治療前及對(duì)照組同一時(shí)間點(diǎn)改善明顯，且療效可持續(xù)至治療后1 個(gè)月。與對(duì)照組相比，氫嗎啡酮組中病人普瑞巴林和利多卡因凝膠貼膏用量明顯較少，且治療后4 周的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量評(píng)分改善明顯。結(jié)果表明氫嗎啡酮采用該給藥方法可在短時(shí)間內(nèi)有效控制PHN 病人疼痛，且逐漸減量后疼痛無(wú)明顯反復(fù)，治療后1 個(gè)月治療組的疼痛、睡眠和生活質(zhì)量均較對(duì)照組改善明顯。這也提示氫嗎啡酮作為PHN 的二線用藥短時(shí)程足量使用可協(xié)同普瑞巴林（一線用藥）達(dá)到更佳的治療效果，停用氫嗎啡酮后繼續(xù)使用普瑞巴林不會(huì)出現(xiàn)疼痛反復(fù)，療效仍能維持。療效的持續(xù)性可能與μ 受體激活后引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞敏化等機(jī)制有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

“魏書(shū)記，新聞報(bào)道實(shí)事求事，成績(jī)宣傳，問(wèn)題不回避，這個(gè)請(qǐng)魏書(shū)記理解。我看了庫(kù)壩，有些情況要向你反映?！?/p>

已有研究顯示單獨(dú)應(yīng)用普瑞巴林治療PHN 組病人會(huì)出現(xiàn)嗜睡、頭暈、口干、便秘等不良反應(yīng)，且發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性

，這與本研究觀察的情況一致。本研究中氫嗎啡酮組與對(duì)照組相比，不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，考慮與氫嗎啡酮組病人普瑞巴林用量較少有關(guān)，提示加用氫嗎啡酮治療中重度PHN 具有較好的安全性。

綜上所述，氫嗎啡酮和普瑞巴林聯(lián)合治療PHN安全有效，可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到良好、穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，改善病人睡眠及生活質(zhì)量，惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率小。但本研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短、缺少陽(yáng)性對(duì)照組等不足，有待后續(xù)完善，為治療PHN 提供更安全有效的臨床用藥方案。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。

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