血漿IL-6及降鈣素原對(duì)肝硬化合并顯性肝性腦病抗感染治療的預(yù)后評(píng)估價(jià)值

倪艷， 張千， 吳剛

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染病科感染與免疫實(shí)驗(yàn)室，四川省瀘州市 646000)

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是以代謝與神經(jīng)功能紊亂為特征的綜合性疾病，其中半數(shù)以上的患者合并有肝硬化[1]。在明確無(wú)腦部基礎(chǔ)疾病前提下，隨著HE病情進(jìn)展，患者仍可能發(fā)生中樞神經(jīng)及認(rèn)知功能退化。West-Haven分級(jí)系統(tǒng)結(jié)合肝硬化與神經(jīng)認(rèn)知功能變化情況將該病分為4級(jí)，其中0～1級(jí)定義為隱匿性肝性腦病，2～4級(jí)定義為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy,OHE)[2]。臨床研究顯示，肝硬化合并OHE患者可表現(xiàn)出全腦神經(jīng)功能損傷，并具有并發(fā)癥發(fā)生率高、預(yù)后生存率低的特點(diǎn)[3]。由于該病的發(fā)生常與某一誘發(fā)因素相關(guān)，臨床治療以明確誘因?yàn)榍疤?，通過(guò)糾正或去除誘因而改善患者病情。本文觀察血漿白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及降鈣素原(procalcitonin，PCT)對(duì)肝硬化合并OHE患者抗感染治療的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2019年8月—2021年6月收治的肝硬化合并OHE患者106例為研究對(duì)象，根據(jù)預(yù)后評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4](治療后或隨訪中無(wú)明顯神經(jīng)及精神癥狀，或癥狀好轉(zhuǎn)則視為預(yù)后良好；治療后或隨訪中神經(jīng)及精神癥狀明顯加重，或中途放棄治療出院，或出現(xiàn)死亡則視為預(yù)后不良)分為預(yù)后良好組(41例)及預(yù)后不良組(65例)。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05；表1)。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝硬化肝性腦病診療指南(2018年版)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②OHE發(fā)生誘因?yàn)楦腥?；③符合West-Haven標(biāo)準(zhǔn)[2]診斷2～4級(jí)的HE患者；④患者及家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位性病變所致的精神及神經(jīng)異常者；②合并中毒性腦病、代謝性腦病等非肝性腦病的肝硬化者；③合并帕金森、阿茨海默癥等明顯的精神類疾病者；④合并門-體靜脈分流術(shù)史；⑤合并嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂史；⑥合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能亢進(jìn)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病者；⑦近半年內(nèi)有糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)類藥物治療者；⑧臨床資料不全或依從性差者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 治療方法

所有患者均接受常規(guī)治療?？刂频鞍讛z入，以碳水飲食為主，根據(jù)患者蛋白耐受反應(yīng)每日增加30 g蛋白質(zhì)，最大劑量為每天1 g/kg；并根據(jù)患者情況給予能量合劑、血漿、白蛋白等支持治療，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡。降血氨藥物治療：乳果糖口服溶液(Abbott Healthcare，批準(zhǔn)文號(hào)H10100065)口服15～30 mL/次，3次/天；注射用門冬氨酸鳥氨酸(武漢啟瑞藥業(yè)有限公司)靜滴10～20 g/天。補(bǔ)充支鏈氨基酸：支鏈氨基酸注射液250 mL/天。感染治療：根據(jù)感染診治標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者感染部位及并發(fā)癥，有針對(duì)性抗感染治療。連續(xù)治療15天，治療結(jié)束后隨訪15天，詳細(xì)記錄患者預(yù)后情況。

1.4 凝血功能檢測(cè)

采集患者入院時(shí)空腹外周靜脈血3 mL，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。采用凝血分析儀(Sysmex-CA7000)檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值(international normalized ratio，INR)及凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity，PTA)。

1.5 血常規(guī)檢測(cè)

采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(Sysmex-XE5000)檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞數(shù)量，并計(jì)算中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)和血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR)。

1.6 血氨、血鈉、肝腎功能及炎性指標(biāo)檢測(cè)

采用全自動(dòng)生化分析儀(西門子ADVIA)及相關(guān)試劑盒檢測(cè)血氨、血鈉、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、肌酐(creatinine,Cr)、白蛋白(albumin，ALB)、IL-6及PCT水平。根據(jù)肝、腎、凝血功能的檢測(cè)結(jié)果計(jì)算終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分。MELD=9.6×ln(Cr mg/dL)+3.8×ln(TBIL mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4[6]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者入院時(shí)血檢結(jié)果比較

預(yù)后不良組入院時(shí)AST、ALT、TBIL、Cr、INR、MELD評(píng)分、NLR及血漿IL-6、PCT水平均顯著高于預(yù)后良好組，PTA及PLR顯著低于預(yù)后良好組(P<0.05；表2)。

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

將臨床資料存在差異的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，血漿IL-6、PCT是影響肝硬化合并OHE患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；PLR是影響肝硬化合并OHE患者預(yù)后的保護(hù)因素(表3)。

表2 兩組患者入院時(shí)血檢結(jié)果比較

表3 影響肝硬化合并OHE患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.3 血漿IL-6、PCT水平與肝硬化合并OHE患者預(yù)后生存分析

ROC結(jié)果顯示血漿IL-6、PCT的曲線下面積(AUC)分別為0.831、0.842(表4)。根據(jù)cut-off分別分組進(jìn)行Kaplan-Meier法分析發(fā)現(xiàn)，血漿IL-6>65.50 ng/L患者生存率為9.30%，≤65.50 ng/L患者為62.71%；血漿PCT>0.21 ng/L患者生存率為12.13%，≤0.21 ng/L患者為86.67%(圖1)。

表4 血漿IL-6、PCT水平影響肝硬化合并OHE患者預(yù)后的ROC分析

圖1 血漿IL-6、PCT對(duì)OHE預(yù)后生存的影響

3 討 論

肝性腦病是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥之一，具有發(fā)病隱秘，誘因廣泛及高死亡率等特點(diǎn)。OHE的誘因較多，其中以感染誘發(fā)為主[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，血漿IL-6水平與肝硬化患者HE發(fā)展密切相關(guān)[8]。肝硬化合并OHE患者因肝硬化致肝功能缺失而使血氨升高，大量血氨進(jìn)入大腦，引發(fā)腦水腫；腦水腫加重機(jī)體炎性反應(yīng)，促進(jìn)IL-6的分泌，進(jìn)而加重肝損傷，使氨進(jìn)一步堆積，促進(jìn)OHE的發(fā)生發(fā)展[12]。本文結(jié)果顯示，預(yù)后不良組AST、ALT、TBIL、肌酐、INR、MELD評(píng)分、NLR及血漿IL-6、PCT水平均顯著高于預(yù)后良好組，PTA及PLR顯著低于預(yù)后良好組(P<0.05)。將差異指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析模型發(fā)現(xiàn)，血漿IL-6水平是影響肝硬化合并OHE患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)血漿IL-6>65.50 ng/L時(shí)，患者的生存率僅為9.30%。

文獻(xiàn)顯示，PCT可能具有次級(jí)炎癥介質(zhì)的生理功能，并與感染程度呈正相關(guān)[9]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染，PCT在IL-6等細(xì)胞因子的作用下，促使多器官實(shí)質(zhì)性細(xì)胞大量釋放PCT，并與IL-6等炎癥因子共同參與炎癥反應(yīng)[10]。有文獻(xiàn)顯示，PCT與促炎細(xì)胞存在正反饋機(jī)制，PCT的大量釋放可能加重肝臟等重要器官的功能損傷[11]。本文結(jié)果顯示，肝硬化合并OHE患者PCT>0.21 ng/L預(yù)后生存率僅為12.13%，而PCT≤0.21 ng/L生存率可達(dá)86.67%。提示血漿PCT水平可作為肝硬化合并OHE患者臨床治療及預(yù)后的指導(dǎo)因子，對(duì)降低患者病死率有積極意義。然而在查閱文獻(xiàn)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，不同年齡人群及患者感染部位以及疾病的進(jìn)程均會(huì)影響血漿IL-6及PCT診斷的敏感值。本文尚存在不足，在不同感染部位及不同感染病原菌對(duì)患者血漿水平造成的影響未做細(xì)化研究，需要后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，深入探討。

綜上所述，血漿IL-6及PCT可作為肝硬化合并顯性肝性腦病患者抗感染治療的生物學(xué)指標(biāo)，對(duì)降低肝硬化合并OHE患者病死率具有積極的臨床意義。