中藥外敷療法對痔術(shù)后創(chuàng)面愈合臨床療效的Meta分析

岳 鴻，楊 陽，吳芹萍，陳 靜，范錫義，楊向東，陳 敏

痔是中醫(yī)肛腸科的多發(fā)疾病、常見疾病，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)仍然是治療Ⅲ、Ⅳ期痔的主要方法[1]。痔手術(shù)后切口易暴露在潮濕及相對污染的環(huán)境內(nèi)，且由于傷口較多、病人術(shù)后護(hù)理措施不當(dāng)?shù)仍?，容易?dǎo)致術(shù)后患者出現(xiàn)傷口感染、疼痛、潰爛等并發(fā)癥，重者影響患者的日常生活甚至精神狀態(tài)。

在日常的術(shù)后護(hù)理過程中，中藥外敷療法在混合痔術(shù)后促進(jìn)創(chuàng)面愈合應(yīng)用極為普遍，但仍存在一些問題，多數(shù)臨床研究均樣本量較小，且不能完全隨機(jī)的選取樣本，分配隱藏不明確，療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此使得部分研究結(jié)論不可靠性差，不可重復(fù)。為了對于中藥外敷療法對混合痔術(shù)后創(chuàng)面愈合的有效性和安全性做出客觀評價(jià)。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的Meta分析，目的是為臨床選擇治療方法更加客觀，提供更可靠的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 中文文獻(xiàn)采用主題詞或者或關(guān)鍵詞分別組合的形式進(jìn)行檢索，檢索范圍包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Web版）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。英文電子數(shù)據(jù)庫：PubMed、The Cochrane Library檢索相關(guān)文獻(xiàn)。檢索年限均為：2005年12月10日—2021年2月20日。中文檢索詞：痔、混合痔、痔術(shù)后、術(shù)后、愈合、創(chuàng)面、中藥、中藥外敷、外治、隨機(jī)對照、RCT等關(guān)鍵詞。英文檢索詞：mixed hemorrhoid、hemorrhoid、postoperative、wound healing、TCM、external application、herbal topical application。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對象：研究對象為痔術(shù)后的患者，痔定義符合《痔臨床診治指南（2006版）》[2]；2）干預(yù)措施：治療組：1）中醫(yī)理論指導(dǎo)下的經(jīng)外用途徑給藥，包括中醫(yī)膏劑、丸散劑、敷貼等；2）治療手段不包括口服湯藥、針灸等其他中醫(yī)治療手段；3）不能聯(lián)合具有促進(jìn)術(shù)后傷口愈合的西藥。對照組：1）使用凡士林或者常規(guī)治療；2）不能聯(lián)合其他中醫(yī)治療或具有促進(jìn)術(shù)后傷口愈合的西藥。除上述干預(yù)外，兩組的基礎(chǔ)療法應(yīng)一致，基線具有可比性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）排除孕婦、產(chǎn)后及哺乳期患者；2）排除合并其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾病患者；3）血糖控制不佳的糖尿病患者；4）排除合并其他肛腸疾病或手術(shù)患者。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 1）創(chuàng)面愈合時(shí)間。術(shù)后到創(chuàng)面完全愈合所需時(shí)間。2）有效率?？傆行?（痊愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。3）疼痛評分。疼痛評分參照視覺模擬評分法（VAS）[3]，VAS的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：0分為無痛，3分（30 mm）以下為輕度疼痛，4～6分（40～60 mm）為中度疼痛，7～10分（70～100 mm）則為重度疼痛。4）炎性因子。包括血清中白細(xì)胞介素-6 （IL-6）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)方法

1.3.1 資料提取 資料提取由兩名研究者分別獨(dú)立完成，并進(jìn)行二次核對，如遇不同意見則通過與第三名研究員討論決定。提取的信息主要包括：1）研究的題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間及來源；2）方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)關(guān)鍵要素；3）治療組和對照組患者的年齡、性別、納入例數(shù)、具體干預(yù)措施等；4）結(jié)局指標(biāo)。

1.3.2 方法質(zhì)量學(xué)評估 選用Cochrane手冊提供的質(zhì)量評價(jià)法“RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具進(jìn)行分析，包括隨機(jī)分配序列產(chǎn)生、隨機(jī)分配序列是否隱藏、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚以及其他偏倚來源等7個(gè)方面評價(jià)過程由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行，若有分歧，通過討論決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 軟件應(yīng)用RevMan 5.4.1進(jìn)行各統(tǒng)計(jì)量的系統(tǒng)分析。計(jì)量資料的觀察指標(biāo)選擇加權(quán)均數(shù)差（WMD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），計(jì)數(shù)資料的觀察指標(biāo)選擇相對危險(xiǎn)度（RR），均進(jìn)行95%置信區(qū)間的計(jì)算；隨后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P＞0.05，I2＜50%時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P≤0.05，I2≥50%時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并且進(jìn)行敏感性分析，尋找產(chǎn)生較大異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，初步從各數(shù)據(jù)庫中檢索到文獻(xiàn)共1 301篇，通過排除重復(fù)的文獻(xiàn)后獲得789篇文獻(xiàn)；通過閱讀摘要及標(biāo)題后，排除174篇文獻(xiàn)；通過瀏覽全文，排除綜述、聯(lián)合口服中藥、對照組使用中藥制劑、干預(yù)措施或研究對象交代不清等文獻(xiàn)后，最終納入研究47篇文獻(xiàn)，其中有12篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，具體檢索流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 選用Cochrane手冊提供的質(zhì)量評價(jià)法“RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具進(jìn)行分析，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2及圖3。12項(xiàng)研究中8項(xiàng)研究涉及“隨機(jī)化分配序列產(chǎn)生”，其余4項(xiàng)根據(jù)入院先后順序進(jìn)行分配；涉及“隨機(jī)化分配序列產(chǎn)生”的8項(xiàng)研究中，其中5項(xiàng)研究按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配，其余2項(xiàng)研究未對隨機(jī)分組方法進(jìn)行描述；納入的12項(xiàng)研究中，2項(xiàng)研究涉及數(shù)據(jù)缺失但是均對缺失原因進(jìn)行描述，其余10項(xiàng)研究數(shù)據(jù)均完整，其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)未進(jìn)行報(bào)告，文獻(xiàn)質(zhì)量一般。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估總表

圖3 各研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 痔術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間的Meta分析 有7項(xiàng)[4-9，12]研究報(bào)告了創(chuàng)面愈合時(shí)間，總納入中藥外敷組360例，對照組360例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P＜0.001；I2=92%＞50%，各個(gè)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，用中藥外敷能明顯減少痔術(shù)后的創(chuàng)面愈合時(shí)間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.36，95%CI（-3.05，-1.67），P＜0.001]。見圖4。

圖4 痔術(shù)后創(chuàng)面愈合時(shí)間的Meta分析結(jié)果

2.3.2 痔術(shù)后有效率的Meta分析 有5項(xiàng)[5-7，9，10，13]研究報(bào)告了有效率，總納入中藥外敷組263例，對照組262例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P＜0.001；I2=85%＞50%，各個(gè)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示，使用中藥外敷能明顯提高痔術(shù)后的愈合療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.20，95%CI（0.07，0.37），P=0.004]。見圖5。

圖5 痔術(shù)后有效率的Meta分析結(jié)果

2.3.3 痔術(shù)后疼痛評分的Meta分析 痔術(shù)后2 d的疼痛評分：有4項(xiàng)[6-7，11-12]研究報(bào)告了痔術(shù)后2 d的疼痛評分，均采用視覺模擬評分法，總共納入中藥外敷組170例，對照組170例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.33＞0.05；I2=12%≤50%，各個(gè)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示，使用中藥外敷能明顯減少痔術(shù)后2 d的疼痛評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.33，95%CI（-0.54，-0.11），P=0.003]。見圖6。

圖6 痔術(shù)后2 d疼痛評分的Meta分析結(jié)果

痔術(shù)后6 d的疼痛評分：有4項(xiàng)[6-7，11-12]研究報(bào)告了痔術(shù)后6 d的疼痛評分，均采用視覺模擬評分法，總共納入中藥外敷組170例，對照組170例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.11＜0.05，I2=51%＞50%，各個(gè)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示，使用中藥外敷能明顯減少痔術(shù)后6 d的疼痛評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.83，95%CI（-1.15，-0.50），P＜0.001]。見圖7。

圖7 痔術(shù)后6 d疼痛評分的Meta分析結(jié)果

2.3.4 痔術(shù)后血清中IL-6水平的Meta分析 有3項(xiàng)[5，13-14]研究報(bào)告了痔術(shù)后血清中IL-6水平，總共納入中藥外敷組148例，對照組147例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.000 6＜0.01；I2=100%＞50%，各個(gè)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示，使用中藥外敷能明顯降低痔術(shù)后血清中IL-6水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-20.69，95%CI（-32.58，-8.80），P=0.000 6]。見圖8。

圖8 痔術(shù)后IL-6水平的Meta分析結(jié)果

2.3.5 痔術(shù)后血清中TNF-α水平的Meta分析有3項(xiàng)[5，14-15]研究報(bào)告了痔術(shù)后血清中TNF-α水平，總共納入中藥外敷組200例，對照組200例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P＜0.001；I2=96%＞50%，各個(gè)研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示，使用中藥外敷能明顯降低痔術(shù)后血清中TNF-α水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.87，95%CI（-13.47，-12.28），P＜0.001]。見圖9。

圖9 痔術(shù)后血清中TNF-α水平的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

2.4.1 痔術(shù)后有效率的敏感性分析 兩組痔術(shù)后有效率在各研究結(jié)果間存在顯著性差異，采用逐項(xiàng)排除，檢查異質(zhì)性的方法對納入的研究進(jìn)行敏感性分析。逐項(xiàng)排除后發(fā)現(xiàn)，1項(xiàng)研究[13]導(dǎo)致Meta分析結(jié)果異質(zhì)性顯著改變。閱讀全文后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能為研究者對于療效判定主觀，缺乏客觀的觀察標(biāo)準(zhǔn)，存在評價(jià)方面異質(zhì)性。

2.4.2 痔術(shù)后血清中TNF-α水平的敏感性分析 兩組痔術(shù)后TNF-α水平在各研究結(jié)果間存在顯著性差異，采用逐項(xiàng)排除，檢查異質(zhì)性的方法對納入的研究進(jìn)行敏感性分析。逐項(xiàng)排除后發(fā)現(xiàn)，1項(xiàng)研究[15]導(dǎo)致Meta分析結(jié)果異質(zhì)性顯著改變（I2由96%降為0）。閱讀全文后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能為：該項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)為患有內(nèi)痔、外痔、混合痔術(shù)后的患者，對比于其余2項(xiàng)研究僅納入混合痔術(shù)后患者，存在異質(zhì)性。

3 討論

手術(shù)被認(rèn)為是治療痔最可靠，同時(shí)也是應(yīng)用最為廣泛的治療手段[16]，但是手術(shù)后易出現(xiàn)傷口難愈合、易感染等不良反應(yīng)。中藥外敷法是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，將藥物制成膏、栓、紗條等制劑，敷于相應(yīng)的病變部位上，使藥物直達(dá)病所，達(dá)到調(diào)節(jié)氣血津液、臟腑經(jīng)絡(luò)功能及促進(jìn)傷口愈合的功效等，對于不適內(nèi)服中藥的患者同樣適用，并可以彌補(bǔ)內(nèi)治法療效的不足[17]。

《丹溪心法》云：“痔者皆因臟腑本虛，外傷風(fēng)濕，內(nèi)蘊(yùn)熱毒，以致氣血下墮，結(jié)聚肛門，宿滯不散，而沖突為痔也?！敝檀蟛糠质怯捎隗w內(nèi)生濕積熱、濕熱下注肛門而引發(fā)，術(shù)后脈絡(luò)受損，筋脈弛張，瘀血阻絡(luò)，氣血虧虛，加之濕熱留滯，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，則皮肉無以濡養(yǎng)，影響創(chuàng)面愈合。本研究納入的文獻(xiàn)在痔術(shù)后外用的各類藥物中，多以黃連、黃柏、黃芩、苦參、紫草、冰片等中藥為君藥，其中黃連、黃柏、黃芩苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒；苦參清熱燥濕、殺菌止癢；紫草清熱解毒、涼血活血；冰片芳香走竄，消炎止痛、抗菌。輔以生地黃、黃芪、當(dāng)歸、三七、地榆、甘草、白芷等中藥，其中生地黃功效清熱生津、滋陰養(yǎng)血，促進(jìn)創(chuàng)面愈合；當(dāng)歸、三七活血止血，化痕止痛；地榆涼血止血，解毒斂瘡；甘草調(diào)和諸藥，緩急止痛；白芷祛風(fēng)燥濕，消腫排膿止痛。佐以蜂蠟、麻油等制劑潤膚生肌。綜上，諸味中藥協(xié)同發(fā)揮清熱解毒，涼血生肌，消炎止痛、促進(jìn)傷口愈合等作用。

根據(jù)研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷可以激活炎癥反應(yīng)，釋放多種炎性因子[18]，IL-6、TNF-α均為促炎性因子，是反映人體炎癥狀態(tài)的常用指標(biāo)，TNF-α連接固有免疫與獲得性免疫，在感染和自身免疫中起重要作用，表現(xiàn)為：1）激活吞噬細(xì)胞殺滅病原體；2）誘導(dǎo)單核／巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子、IL-6等，是細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的起始因子[19]。當(dāng)TNF-α過度表達(dá)時(shí)，會(huì)造成組織破壞以及持續(xù)性炎癥。IL-6是具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的前炎癥細(xì)胞因子，由單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞在炎性因子刺激下產(chǎn)生，同時(shí)還具有刺激機(jī)體產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎性因子的作用，在細(xì)菌感染2～3 h即可達(dá)到峰值，在臨床多用于診斷感染性疾病，且在鑒別診斷細(xì)菌感染和病毒感染具有較高的價(jià)值[20]。楊建華等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)紫黃生肌膏能夠提高大鼠人糞污染創(chuàng)面的愈合率，加快創(chuàng)面的愈合速度，且可以下調(diào)創(chuàng)面TNF-α、IL-6促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)。韓躍東等[22]研究結(jié)果顯示：創(chuàng)傷感染后大鼠血清中TNF-α、IL-6含量明顯增加，表明創(chuàng)傷感染誘導(dǎo)了炎癥反應(yīng)，而蠅蛆油可明顯抑制血清中TNF-α、IL-6的含量，表明蠅蛆油能夠控制炎癥反應(yīng)。

本研究總共納入12篇文獻(xiàn)，經(jīng)過Meta分析后結(jié)果顯示：中藥外敷有助于縮短患者創(chuàng)面愈合時(shí)間[SMD=-2.36，95%CI（-3.05，-1.67），P＜0.001]；提高愈合有效率[RR=0.20，95%CI（0.07，0.37），P=0.004]；降低痔術(shù)后2天疼痛評分[SMD=-0.33，95%CI（-0.54，-0.11），P=0.003]、降低痔術(shù)后 6天疼痛評分 [SMD=-0.83，95%CI（-1.15，-0.50），P＜0.001；降低血清中IL-6水平[MD=-20.69，95%CI（-32.58，-8.80），P=0.0006]以及降低痔術(shù)后血清中TNF-α水平[MD=-12.87，95%CI（-13.47，-12.28），P＜0.001]等方面均優(yōu)于未使用中藥外敷的對照組。

本文存在的問題：1）納入研究部分文獻(xiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不足。2）本文對于創(chuàng)面愈合時(shí)間、有效率、手術(shù)后6天疼痛評分等指標(biāo)異質(zhì)性較高，異質(zhì)性較高可能是由于客觀評價(jià)、手術(shù)方式的差異，也可能由于納入研究的總體文獻(xiàn)數(shù)量偏少、總體研究樣本量較少，無法代表整體的原因。3）在納入研究的指標(biāo)方面，除了本文所涉及的主要結(jié)局指標(biāo)之外，同時(shí)還有幾項(xiàng)研究報(bào)道了創(chuàng)面水腫評分、肛周瘙癢評分等指標(biāo)，但是由于缺乏評價(jià)指標(biāo)的客觀標(biāo)準(zhǔn)以及檢測措施不同等矛盾，容易導(dǎo)致Meta分析結(jié)果差距過大，因此本文未對以上指標(biāo)進(jìn)行分析處理。且由于結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)的數(shù)量均＜10篇，因此均未進(jìn)行漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

4 結(jié)論

通過以上系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果中可以得出結(jié)論：中藥外敷對于促進(jìn)痔術(shù)后創(chuàng)面愈合的療效確切，同時(shí)可以抑制炎性因子形成，但是由于目前此方面的文獻(xiàn)較少且實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不完備，結(jié)局指標(biāo)缺乏客觀依據(jù)，因此需要更合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及更完備客觀評價(jià)指標(biāo)，從而為中藥外敷對于促進(jìn)痔術(shù)后創(chuàng)面愈合的臨床療效提供更可靠的科學(xué)依據(jù)。