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    老年晚期肺癌內(nèi)科治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2022版)

    2022-06-27 04:26:32中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)北京腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)
    中國(guó)肺癌雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:單藥單抗年齡

    中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 北京腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

    前言

    肺癌是全球及我國(guó)60歲以上人群發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1],晚期肺癌是導(dǎo)致死亡的主要原因。隨著年齡增長(zhǎng),老年患者合并的基礎(chǔ)疾病增多,同時(shí)伴有器官儲(chǔ)備功能下降。老年患者生理機(jī)能的改變對(duì)藥物的吸收、分布、代謝及清除等諸多方面都會(huì)產(chǎn)生影響[2],并可能導(dǎo)致老年患者對(duì)于治療的耐受性下降。既往研究[3]顯示年齡65歲以上的老年患者化療后粒細(xì)胞減少伴感染的發(fā)生率和死亡率顯著升高。此外,黏膜炎、心臟及神經(jīng)毒性等化療不良反應(yīng)(adverse event, AE)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度也隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)(Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, SEER)[4]近40年的病例分析顯示肺癌患者中老年人占比也有逐年增高的趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)對(duì)老年人的定義為60周歲以上人群[5]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)老年腫瘤指南中對(duì)于老年人的定義為65周歲以上的人群,并且這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)自2006年一直沿用至今,進(jìn)一步依據(jù)年齡把老年腫瘤患者分為如下三類(lèi):65歲-75歲為低齡老年人,76歲-85歲為老年人,>85歲為高齡老年人[6]。

    盡管惡性腫瘤在老年人中高發(fā),但國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的各類(lèi)臨床研究中納入的老年患者比例卻明顯不足。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所2001年-2011年間開(kāi)展的II期-III期臨床研究[7]顯示65歲-74歲的患者占比僅約25%,而年齡≥75歲的患者占比則不足10%,針對(duì)85歲以上的老年腫瘤患者的治療則更少。研究[8]顯示85歲以上的老年肺癌患者診斷時(shí)往往分期相對(duì)更晚,相同分期的預(yù)后也顯著劣于85歲以下的患者,生存率隨著年齡的增長(zhǎng)而降低(P<0.000,1)。

    鑒于目前針對(duì)老年晚期肺癌患者治療的前瞻性研究數(shù)據(jù)有限,但是對(duì)老年患者治療的關(guān)注不斷增加,腫瘤內(nèi)科相關(guān)領(lǐng)域?qū)<夜餐珜?xiě)了“老年晚期肺癌內(nèi)科治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2022版)”(簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”),以期為老年晚期肺癌患者的治療提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),從而進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)老年肺癌治療的合理化、規(guī)范化。本共識(shí)撰寫(xiě)是基于現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和已經(jīng)發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù),結(jié)合專(zhuān)家的臨床診治經(jīng)驗(yàn),從臨床工作中的實(shí)際問(wèn)題出發(fā)進(jìn)行整理撰寫(xiě)。主要圍繞老年晚期肺癌患者的評(píng)估以及治療方式,包括化療、靶向治療、抗血管生成治療和免疫治療等熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行編寫(xiě),以期能夠?yàn)榕R床實(shí)踐提供參考。

    老年肺癌患者評(píng)估

    問(wèn)題1:老年肺癌患者是否需要進(jìn)行老年評(píng)估?

    共識(shí)推薦:年齡≥65歲并且擬接受抗腫瘤治療的肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行老年評(píng)估。老年多維度評(píng)估有助于制定個(gè)體化的抗腫瘤策略,發(fā)現(xiàn)可干預(yù)的老年問(wèn)題。

    證據(jù):老年腫瘤患者的異質(zhì)性大,因此更需要權(quán)衡治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。單一的卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評(píng)分或者東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS)難以反映老年腫瘤患者的整體狀態(tài),用于指導(dǎo)治療具有局限性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[9]納入了120例年齡≥65歲且接受化療的肺癌患者,結(jié)果顯示不同KPS評(píng)分的患者出現(xiàn)≥3級(jí)化療副反應(yīng)的比例無(wú)顯著差異,即單一KPS評(píng)分無(wú)法預(yù)測(cè)老年肺癌患者的化療耐受性。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)針對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者一線(xiàn)給予單藥化療的回顧性分析[10]同樣顯示年齡及PS評(píng)分也不能預(yù)測(cè)3級(jí)-4級(jí)的化療AE。

    由于單一的年齡、KPS評(píng)分和ECOG PS評(píng)分均無(wú)法準(zhǔn)確指導(dǎo)抗腫瘤治療,因此對(duì)于擬接受抗腫瘤治療的老年肺癌患者需要進(jìn)行老年評(píng)估,評(píng)估的內(nèi)容至少應(yīng)包括軀體功能狀態(tài)、合并癥、跌倒史、抑郁、認(rèn)知及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等綜合內(nèi)容。老年評(píng)估能發(fā)現(xiàn)常規(guī)腫瘤評(píng)估中疏漏的老年問(wèn)題[11,12];預(yù)測(cè)年齡≥65歲老年患者的化療風(fēng)險(xiǎn)[13,14];有助于制定個(gè)體化的抗腫瘤策略。一項(xiàng)包含肺癌患者的系統(tǒng)綜述[15]顯示經(jīng)過(guò)老年評(píng)估,中位28%(范圍8%-54%)的患者調(diào)整了抗腫瘤治療方案,其中多數(shù)患者接受了更加和緩的治療模式。此外,中位72%(范圍26%-100%)的患者調(diào)整了營(yíng)養(yǎng)及多重用藥等干預(yù)。由于75%的研究顯示老年評(píng)估組治療完成率更高,55%的研究顯示老年評(píng)估組AE更低,該系統(tǒng)綜述提示老年評(píng)估可能有助于提高老年患者抗腫瘤治療的耐受性。

    首個(gè)依據(jù)老年評(píng)估制定肺癌患者治療方案的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)表于2016年[16],研究納入了494例年齡≥70歲的晚期NSCLC患者。研究組依據(jù)老年評(píng)估的結(jié)果制定治療策略(健康組采用含鉑雙藥化療,脆弱組采用單藥化療,而衰弱組僅采用姑息治療),對(duì)照組則根據(jù)年齡和PS評(píng)分制定化療方案(PS≤1分且年齡≤75歲者采用含鉑雙藥化療,而PS評(píng)分2分或者年齡>75歲者采用單藥化療)。結(jié)果顯示老年評(píng)估組中位總生存時(shí)間(median overall survival, mOS)(6.1個(gè)月vs6.4個(gè)月,P=0.87)與對(duì)照組無(wú)顯著差異,但老年評(píng)估組所有級(jí)別AE的發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組(85.5%vs93.4%,P=0.01),且有接近1/4的患者避免了接受化療。

    老年評(píng)估對(duì)于老年晚期肺癌患者靶向治療及免疫治療的指導(dǎo)意義目前尚在研究探索之中。近期一項(xiàng)包含肺癌的前瞻性隊(duì)列研究[17]提示采用老年篩查工具-8(Geriatric-8, G-8)量表評(píng)分<15分的患者不僅死亡風(fēng)險(xiǎn)更高(P=0.01),免疫治療后因不良事件再入院治療的比例也更高(P=0.031)。該研究提示老年評(píng)估可能有助于甄別免疫治療后容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的高危脆弱老年患者。因此,抗腫瘤治療前先進(jìn)行老年評(píng)估,依據(jù)評(píng)估結(jié)果給予個(gè)體化的治療方案,可以更好地保證治療的安全性,在精準(zhǔn)治療時(shí)代,老年評(píng)估對(duì)于老年肺癌患者的意義尤為重要。

    問(wèn)題2:哪些工具可用于評(píng)估老年肺癌患者的化療耐受性?(附量表)

    共識(shí)推薦:癌癥及衰老研究組(cancer aging research group, CARG)化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表及老年化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(chemotherapy risk assessment scale for high-age patients, CRASH)等量表可用于預(yù)測(cè)老年肺癌患者的化療耐受性。

    證據(jù):目前推薦可用于老年評(píng)估的工具包括:采用工具性日常生活活動(dòng)能力量表(instrumental activities of daily living, IADL)及日常生活能力量表(activities of daily living, ADL)評(píng)估功能,采用Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index, CCI)或老年累計(jì)疾病評(píng)分表(cumulative illness rating scale-Geriatric, CIRS-G)評(píng)估合并癥,采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)估認(rèn)知狀態(tài),采用老年抑郁量表(geriatric depression scale, GDS)篩查抑郁,詢(xún)問(wèn)是否存在跌倒等老年綜合征,以及通過(guò)體重變化等評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[18]。此外,G-8還有助于評(píng)估老年肺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。

    回顧性研究顯示老年患者同樣能從化療中獲益,但AE的發(fā)生率較年輕人升高,因此在化療前需要進(jìn)行化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。CARG化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表臨床可操作性較強(qiáng),可用于治療前評(píng)估化療風(fēng)險(xiǎn),有助于制定老年肺癌患者個(gè)體化的治療方案。量表內(nèi)容包括年齡等患者基本信息、腫瘤類(lèi)型、化療方案、血清指標(biāo)及簡(jiǎn)易老年評(píng)估。一項(xiàng)針對(duì)年齡≥65歲、樣本量為500例且包含29%肺癌患者的前瞻性隊(duì)列研究[13]顯示CARG化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表能預(yù)測(cè)老年患者的化療耐受性。量表評(píng)估為低危、中危及高危的患者出現(xiàn)3級(jí)-5級(jí)化療副反應(yīng)的比例分別為30%、52%和83%(P<0.001),有顯著差異。此外,還有兩個(gè)類(lèi)似的研究[9,14]也再次驗(yàn)證了該研究結(jié)論。CRASH量表則是另一項(xiàng)較為全面的老年評(píng)估工具,涵蓋了功能、認(rèn)知、營(yíng)養(yǎng)等維度的評(píng)估,測(cè)評(píng)通常需要20-30分鐘完成。一項(xiàng)國(guó)外的前瞻性隊(duì)列研究[20],共入組562例患者,518例可評(píng)價(jià)患者中有20%為肺癌,結(jié)果顯示CRASH量表可以分別預(yù)測(cè)血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率,驗(yàn)證了CRASH量表對(duì)于年齡≥70歲的老年腫瘤患者化療耐受性的預(yù)測(cè)能力。

    國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[21,22]顯示無(wú)論CARG化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表還是CRASH量表均能預(yù)測(cè)老年腫瘤患者的化療副反應(yīng),且二者的預(yù)測(cè)效能類(lèi)似。此外,也有研究[9,23]提示合并癥及老年脆弱性問(wèn)卷(Vulnerable Elders Survey-13, VES-13)等評(píng)估也有助于判斷老年肺癌患者的化療耐受性。

    問(wèn)題3:老年肺癌患者藥物治療的注意事項(xiàng)?

    共識(shí)推薦:老年肺癌患者普遍存在多重用藥,治療過(guò)程中應(yīng)注意藥物間的相互作用及患者的肝腎功能,依據(jù)個(gè)體情況調(diào)整抗腫瘤藥物的劑量。

    證據(jù):老年腫瘤患者因合并多種疾病,因此常見(jiàn)抗腫瘤治療同時(shí)伴有相關(guān)疾病的多重用藥。研究[24]顯示老年腫瘤患者中位合并用藥數(shù)多達(dá)5個(gè)-9個(gè)。回顧性研究[25]顯示35%的腫瘤患者存在嚴(yán)重的藥物相互作用。多因素分析顯示≥5個(gè)合并用藥,住院患者以及肺癌患者出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。治療過(guò)程中應(yīng)注意判斷是否存在藥物間的相互作用,藥物與疾病的相互作用以及藥物AE,例如:卡鉑、依托泊苷、吉西他濱、紫杉醇和吉非替尼可增加華法林的血藥濃度,導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加;順鉑可降低苯妥英鈉的血藥濃度,因而不利于癲癇的控制;一代和三代表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)主要經(jīng)CYP3A4/5代謝,卡馬西平及苯妥英鈉等強(qiáng)CYP酶誘導(dǎo)劑能加速一代和三代EGFR-TKIs代謝,降低其血藥濃度,繼而會(huì)影響抗腫瘤療效;伊曲康唑等強(qiáng)CYP抑制劑能增加一代EGFR-TKIs的血藥濃度,而導(dǎo)致藥物AE增加;胃液pH值升高會(huì)減少一代EGFR-TKIs的吸收等?;赟EER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究顯示對(duì)于≥65歲的老年腫瘤患者,TKIs治療期間聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)的比例高達(dá)22%。厄洛替尼聯(lián)合PPIs治療的肺癌患者90 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加21%,1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加11%[26]。吉非替尼的研究[27]同樣也提示聯(lián)合PPIs治療會(huì)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外,有研究[28]提示PPIs還可能影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效。POPLAR及OAK研究的匯總分析提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合PPIs治療的患者無(wú)論無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)(1.9個(gè)月vs2.8個(gè)月,P=0.001)還是OS(9.6個(gè)月vs14.5個(gè)月,P=0.000,1)均顯著縮短。

    老年肺癌患者合并肝腎功能不全的比例增高,故對(duì)于經(jīng)肝腎代謝的抗腫瘤藥物需要調(diào)整劑量以降低其毒副反應(yīng)。需要依據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物包括:順鉑、卡鉑、培美曲塞、依托泊苷、克唑替尼等。輕、中度肝功能不全需要調(diào)整的藥物包括:多西他賽、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他濱、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、布加替尼等。重度肝功能不全需要調(diào)整劑量的藥物包括:阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、奧希替尼、培美曲塞、依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱等[29]。

    因此對(duì)于老年肺癌患者在治療過(guò)程中要了解合并用藥情況并注意監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程中肝腎功能情況,必要時(shí)給予治療藥物和劑量的調(diào)整。

    老年晚期NSCLC的化療選擇

    問(wèn)題1:老年晚期NSCLC患者接受化療是否能夠獲得臨床獲益?

    共識(shí)推薦:老年晚期NSCLC患者接受化療有臨床獲益,對(duì)于可以耐受化療的老年患者,化療優(yōu)于最佳支持治療。

    證據(jù):ELVIS研究[30]是一項(xiàng)在意大利開(kāi)展的多中心、前瞻性III期臨床研究,共納入了191例70歲以上ECOG PS評(píng)分為0分-2分的老年晚期NSCLC患者,隨機(jī)分為單獨(dú)接受最佳支持治療組(best supportive care, BSC)和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合BSC組。研究結(jié)果顯示相較于BSC組,化療組可以顯著延長(zhǎng)中位生存期(median survival time, MST)(28周vs21周,P=0.03),提高1年生存率(32%vs14%),改善生活質(zhì)量(quality of life, QOL)?;熃M整體耐受性良好,10%的患者出現(xiàn)3級(jí)/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少,16%的患者出現(xiàn)2級(jí)/3級(jí)貧血。其后的一項(xiàng)回顧性研究[31]也證實(shí)了ELVIS研究的結(jié)果,該研究對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中21,285例年齡>65歲的晚期NSCLC患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,接受化療相較于BSC能顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.77,P<0.000,1)。另一項(xiàng)III期研究[32]的亞組分析顯示,對(duì)于PS評(píng)分為0分或1分的患者,≥70歲患者一線(xiàn)接受吉西他濱或紫杉醇聯(lián)合卡鉑或吉西他濱聯(lián)合紫杉醇三種不同的化療方案治療后的生存獲益及安全性與<70歲患者相似。以上研究提示,PS評(píng)分狀況較好的老年晚期NSCLC患者接受化療可有臨床獲益。

    此外,一項(xiàng)2005年發(fā)表的主要針對(duì)老年晚期NSCLC患者最佳治療選擇的研究[33],共有來(lái)自歐洲5個(gè)國(guó)家的12位腫瘤專(zhuān)家根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的研究數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行匯總分析后,建議老年晚期NSCLC患者選擇第三代藥物化療;對(duì)于器官功能良好的老年患者可以選擇含鉑方案化療,對(duì)于不適合接受抗腫瘤治療的老年晚期NSCLC患者可選擇最佳支持治療。但目前研究數(shù)據(jù)多是基于歐美人群的研究,對(duì)于我國(guó)老年肺癌人群,尤其是高齡老年患者的化療是否獲益,尚無(wú)明確研究證據(jù)。

    問(wèn)題2:老年晚期NSCLC患者常用的化療藥物及治療方案的選擇?

    共識(shí)推薦:老年晚期NSCLC患者接受含鉑雙藥治療優(yōu)于單藥化療,但需考慮患者身體狀況選擇不同的化療藥物及治療方案并注意AE。

    證據(jù):多項(xiàng)臨床研究證實(shí)第三代化療藥物如長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞等能改善老年晚期NSCLC患者的生存和提高QOL。來(lái)自意大利的ELVIS研究[30]證實(shí)了長(zhǎng)春瑞濱單藥對(duì)老年晚期NSCLC患者的有效性和安全性。隨后MOVE等研究[34,35]結(jié)果顯示,對(duì)于不能耐受含鉑雙藥化療的老年晚期NSCLC患者,口服長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療是有效且安全的治療選擇。吉西他濱也是治療NSCLC常用藥物之一,多項(xiàng)前瞻性II期臨床研究[36-40]顯示吉西他濱單藥在>70歲的老年晚期NSCLC患者中具有良好的療效,MST約為6.8個(gè)月-9個(gè)月,客觀(guān)緩解率(objective response rate, ORR)達(dá)18%-38%,IV級(jí)血液學(xué)毒性如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少或貧血的發(fā)生率通常低于5%。紫杉醇類(lèi)藥物(紫杉醇[41-43]和多西他塞[44,45])在治療老年晚期NSCLC中MST為7.8個(gè)月-12個(gè)月,ORR為23%-44%。一項(xiàng)II期研究[46]中納入46例75歲以上老年非鱗癌NSCLC患者接受培美曲塞單藥一線(xiàn)治療,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(median progression free survival, mPFS)為4.9個(gè)月,ORR為13%,mOS為18.2個(gè)月,且耐受性良好。

    法國(guó)肺癌協(xié)作組進(jìn)行的大型III期隨機(jī)對(duì)照IFCT 0501研究[47],比較了紫杉醇和卡鉑聯(lián)合方案與單藥(長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱)治療老年晚期NSCLC的有效性和安全性,研究共納入451例>70歲的老年晚期NSCLC患者,中位年齡77歲,結(jié)果顯示mPFS 6.0個(gè)月vs2.8個(gè)月(P<0.001);mOS 10.3個(gè)月vs6.2個(gè)月(P<0.000,1)聯(lián)合組顯著優(yōu)于單藥組,疾病控制率(disease control rate, DCR)也更高(65.3%vs56.2%,P=0.047)。聯(lián)合治療組化療相關(guān)毒性的發(fā)生率亦明顯增加,最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(48.4%vs12.4%)和乏力(10.3%vs5.8%)。一項(xiàng)對(duì)比培美曲塞聯(lián)合卡鉑和培美曲塞單藥治療PS評(píng)分為2分的晚期非鱗狀NSCLC患者的療效的III期研究[48]的亞組分析顯示,對(duì)于老年NSCLC患者,接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑較培美曲塞單藥可以延長(zhǎng)OS。之后日本的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的III期研究[49]比較了培美曲塞聯(lián)合卡鉑對(duì)比多西他賽一線(xiàn)治療75歲以上的晚期NSCLC患者,研究結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑組的PFS和OS均顯著優(yōu)于多西他賽單藥組,兩組的AE均可耐受。另一項(xiàng)薈萃分析[50]納入10項(xiàng)研究共2,510例患者,比較第三代化療藥物單藥治療和聯(lián)合鉑類(lèi)雙藥化療作為>65歲老年晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療的療效,結(jié)果顯示含鉑雙藥化療組的PFS、OS、ORR、1年生存率均優(yōu)于單藥治療,但3級(jí)/4級(jí)貧血、血小板減少和神經(jīng)毒性等AE的發(fā)生率也更高。因此,對(duì)于老年晚期NSCLC含鉑雙藥方案較單藥顯示出生存獲益,但是AE發(fā)生率也會(huì)有所增加。

    由于第三代化療藥物單藥治療老年晚期NSCLC患者的有效性和安全性均良好,非鉑類(lèi)的第三代藥物雙藥聯(lián)合治療也受到關(guān)注。大型III期隨機(jī)對(duì)照MILE研究[51]入組了698例70歲以上的晚期NSCLC患者,隨機(jī)分配接受長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合吉西他濱三個(gè)不同治療組,結(jié)果顯示與單藥治療相比,聯(lián)合治療并沒(méi)有顯著改善患者生存,雖然三個(gè)治療組的QOL相似,但聯(lián)合治療相較于單藥治療毒性反應(yīng)更大。此外,其他幾項(xiàng)研究,如吉西他濱單藥對(duì)比多西他塞聯(lián)合吉西他濱[52,53]、培美曲塞單藥對(duì)比培美曲塞聯(lián)合吉西他濱[54]治療也得出了類(lèi)似結(jié)果。因此根據(jù)上述研究結(jié)果顯示對(duì)于老年晚期NSCLC非鉑類(lèi)的第三代藥物雙藥聯(lián)合治療的臨床獲益并不優(yōu)于單藥治療。

    綜上,建議對(duì)老年晚期NSCLC患者根據(jù)身體狀況選擇含鉑雙藥或是單藥進(jìn)行化療,身體狀況不允許化療的患者則給予對(duì)癥支持治療。

    老年晚期NSCLC抗血管生成治療

    問(wèn)題1:老年NSCLC患者抗血管生成治療藥物的應(yīng)用及安全性如何?

    共識(shí)推薦:老年NSCLC患者可考慮采用與總體人群相似治療劑量,安全性整體亦大致相似。但在應(yīng)用抗血管生成藥物期間需要對(duì)AE進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

    證據(jù):貝伐珠單抗是臨床常用的人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)單克隆抗體,常規(guī)推薦劑量為15 mg/kg/次,每3周1次。ECOG 4599研究[55]亞組分析顯示,相較于年齡<70歲的肺癌患者,貝伐珠單抗15 mg/kg聯(lián)合化療在年齡≥70歲的老年患者中,3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著升高(87%vs70%,P<0.001)。但隨后的AVAiL[56]、SAiL[57]、ARIES[58]等研究表明,不同劑量的貝伐珠單抗(7.5 mg/kg或15 mg/kg)聯(lián)合化療的AE多在2級(jí)以?xún)?nèi),3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率在老年患者(年齡≥65歲或≥70歲)和非老年患者中未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且未觀(guān)察到老年患者組貝伐珠單抗治療相關(guān)毒性發(fā)生率的增加。總體來(lái)說(shuō),無(wú)論以65歲、70歲或75歲作為老年患者年齡的分界值,不同劑量貝伐珠單抗聯(lián)合化療在老年肺癌患者中的耐受性與非老年患者相當(dāng)。因此可采用與總體人群類(lèi)似的貝伐珠單抗推薦劑量。但由于老年患者常合并高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等心腦血管基礎(chǔ)疾病,AE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所升高,因此需針對(duì)貝伐珠單抗使用過(guò)程中可能出現(xiàn)的AE進(jìn)行更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。

    REVEL研究[59]中,雷莫蘆單抗10 mg/kg聯(lián)合多西他賽治療NSCLC患者的研究中,中位年齡為62歲,其中38%為年齡≥65歲的患者。該研究雖未單獨(dú)分析老年患者對(duì)雷莫蘆單抗治療的耐受性,但在涉及其他實(shí)體瘤包括胃癌、乳腺癌的III期研究中,雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合治療并未顯示出與年齡相關(guān)的安全性差異[60-62]。2014年10月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽用于轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線(xiàn)治療,推薦應(yīng)用劑量為10 mg/kg,該藥物尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)證治療晚期NSCLC。此外,年齡≥60歲的老年患者接受重組人血管內(nèi)皮抑制素7.5 mg/m2劑量聯(lián)合化療,在藥物安全性上未觀(guān)察到與非老年患者間存在差異[63]。

    抗血管小分子TKI安羅替尼在ALTER0303研究中共納入了28例年齡≥70歲的老年NSCLC患者,其中安羅替尼試驗(yàn)組患者平均年齡為72歲,安全性分析提示安羅替尼常規(guī)推薦劑量在老年NSCLC患者中總體耐受性良好,未進(jìn)行過(guò)劑量下調(diào),最常見(jiàn)AE為高血壓(81.25%)、手足綜合征(75%)及血促甲狀腺激素升高(68.75%)[64]。阿帕替尼的研究[65]提示,每日250 mg單藥口服作為二線(xiàn)/三線(xiàn)治療既往化療失敗的NSCLC患者,未在60歲以上老年患者和60歲以下患者中觀(guān)察到藥物安全性差異,AE均為2級(jí)及以下。目前,針對(duì)抗血管小分子TKI治療的研究均為小樣本的亞組數(shù)據(jù)分析,尚需進(jìn)一步積累更多臨床數(shù)據(jù)。

    因此,在貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及安羅替尼的臨床研究中均納入了部分老年NSCLC患者,采用了與整體人群相似的治療劑量,耐受性與非老年患者相似。

    問(wèn)題2:抗血管生成治療藥物在老年晚期肺癌患者中的治療療效如何?

    共識(shí)推薦:抗血管生成治療藥物單藥使用或聯(lián)合化療、EGFR-TKIs或免疫檢查點(diǎn)抑制劑等均在老年患者中顯示出了一定的療效,在老年肺癌患者中可根據(jù)病情及身體狀況酌情應(yīng)用。

    證據(jù):目前抗血管生成藥物單藥治療晚期NSCLC的研究主要以VEGFR為主要靶點(diǎn)的小分子多靶點(diǎn)TKIs為主,如安羅替尼和阿帕替尼等。ALTER0303研究[64]中,安羅替尼對(duì)比安慰劑治療年齡≥60歲或≥70歲的老年患者,在PFS和OS方面較安慰劑組均顯示出明顯的生存獲益,尤其在≥70歲的老年患者中生存獲益更加明顯(OS: HR=0.34, PFS: HR=0.22)。在阿帕替尼二線(xiàn)/三線(xiàn)單藥治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的NSCLC,亦未觀(guān)察到年齡≥60歲和<60歲患者在PFS方面存在療效差異(mPFS:3.2個(gè)月vs4.0個(gè)月,P=0.203)[65]。

    在抗血管生成藥物聯(lián)合化療方面,ECOG 4599研究亞組分析和PointBreak研究[55,66]結(jié)果表明,聯(lián)合治療組未在年齡≥70歲或者≥75歲的老年患者中獲得生存獲益。但隨后的AVAiL研究[56]表明,貝伐珠單抗聯(lián)合化療相對(duì)于化療,在65歲以上的老年患者中看到了PFS和ORR提高。同樣SAiL研究[57]也表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療在老年患者和非老年患者兩組的ORR和DCR基本相似,mOS均為14.6個(gè)月。同樣在70歲以上的老年患者和70歲以下患者中,亦觀(guān)察到相似結(jié)果。此外,ARIES研究[58]也證實(shí)一線(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療無(wú)論在≥65歲還是≥75歲的老年患者中,相對(duì)于非老年患者,mPFS及mOS均類(lèi)似,研究未發(fā)現(xiàn)PFS因不同年齡分組而存在差異。但上述研究在≥65歲或≥75歲的老年患者中均未見(jiàn)到PFS轉(zhuǎn)化為OS獲益,這與ECOG4599和PointBreak研究中觀(guān)察到的結(jié)果一致。此外,針對(duì)晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性老年非鱗NSCLC患者(年齡>65歲)一線(xiàn)接受培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗7.5 mg/kg對(duì)比培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗7.5 mg/kg治療的非劣效性III期隨機(jī)對(duì)照研究(65Plus)[67]結(jié)果表明,>70歲的老年患者接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗的生存獲益相對(duì)培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗不明顯;70歲以下老年患者一線(xiàn)接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療的生存獲益明顯優(yōu)于培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗(mPFS:8.2個(gè)月vs4.9個(gè)月,P=0.0271;mOS:17.3個(gè)月vs9.7 個(gè)月,P=0.003,9)。此外,該研究發(fā)現(xiàn)一般狀態(tài)良好(PS 0分-1分)的老年患者一線(xiàn)接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療的生存獲益也明顯優(yōu)于培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗(mPFS:6.9個(gè)月vs5.1個(gè)月,HR=1.353,P=0.029);而對(duì)于一般狀態(tài)較差(PS 2分)的老年患者,從培美曲塞單藥聯(lián)合貝伐珠單抗治療中獲益更多。

    在抗血管生成藥物聯(lián)合小分子TKI方面,NEJ026研究[68]中,無(wú)論<75歲的EGFR突變NSCLC患者,還是≥75歲的老年患者,均能從厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療中得到PFS獲益(HR: 0.61vs0.54)。JO25567研究[69]中厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在年齡≥75歲的老年患者中PFS獲益趨勢(shì)更高,HR低于75歲以下患者(HR: 0.23vs0.60)。RELAY研究[70]亞組分析也表明,相對(duì)于安慰劑聯(lián)合厄洛替尼,≥65歲的老年患者接受雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變型NSCLC,PFS明顯獲益(19.4個(gè)月vs12.5個(gè)月,P=0.000,9)。

    抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在老年肺癌患者中的療效數(shù)據(jù)報(bào)道較少?;仡櫺匝芯縖71]數(shù)據(jù)顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼對(duì)比帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的EGFR突變NSCLC,在mPFS(3.24個(gè)月vs1.50個(gè)月,P=0.002) 及mOS(14.92個(gè)月vs7.41個(gè)月,P=0.019)上均明顯獲益,且帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療未在>65歲老年患者和非老年患者中見(jiàn)到PFS及OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    綜上,抗血管生成治療藥物聯(lián)合化療、EGFR-TKI或免疫檢查點(diǎn)抑制劑等均在老年患者中顯示出了一定的療效,小分子TKI單藥在老年患者中也有臨床獲益。

    老年晚期NSCLC靶向治療

    問(wèn)題1:老年NSCLC患者驅(qū)動(dòng)基因譜是否有別于其他年齡段患者?

    共識(shí)推薦:NSCLC老年患者驅(qū)動(dòng)基因譜有其特點(diǎn),但與非老年患者差異不顯著。對(duì)于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè);部分鱗癌患者,也可以考慮進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)。

    證據(jù):針對(duì)攜帶驅(qū)動(dòng)基因的老年NSCLC患者,多項(xiàng)研究[72-76]表明,接受針對(duì)相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因的特異性靶向藥物治療,可以改善患者的預(yù)后、QOL,延長(zhǎng)患者生存。靶向藥物副作用相對(duì)小,耐受性較好,推薦老年晚期NSCLC患者進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè),靶向藥物治療是老年晚期NSCLC驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者系統(tǒng)性治療的首選。

    目前針對(duì)老年肺癌患者的驅(qū)動(dòng)基因譜的研究尚缺乏。有多個(gè)研究開(kāi)展了中國(guó)NSCLC患者驅(qū)動(dòng)基因圖譜分析,部分研究根據(jù)患者年齡進(jìn)行分析,但是各種年齡劃分相對(duì)差異較大。中國(guó)NSCLC人群驅(qū)動(dòng)基因分析結(jié)果顯示,老年患者EGFR突變發(fā)生率與整體人群差異性不大,EGFR突變率在不同年齡段無(wú)明確的年齡相關(guān)性差異,在整體NSCLC人群EGFR突變發(fā)生率在39.2%-59.4%[77-79],其中腺癌患者EGFR突變發(fā)生比例更高;ALK融合基因在老年患者中的發(fā)生率低于年輕患者,為3.1%-5.9%[77-79];ROS1融合基因陽(yáng)性患者較少見(jiàn)于60歲以上的肺癌患者,中位年齡56歲-59歲[80-82]。MET外顯子14跳躍突變?cè)诶夏闚SCLC患者中整體發(fā)生率約1.9%[83-85],高于年輕患者,在腺癌及肉瘤樣癌發(fā)生率更高;針對(duì)MET基因治療的相關(guān)臨床研究提示入組患者中位年齡為69歲-74歲。其他的基因異常,例如KRAS突變、RET融合基因檢測(cè)、BRAF突變、HER-2基因異常等,在老年NSCLC患者均有一定比例的檢出率,但與年輕患者差別不大[78,86]。綜上,NSCLC老年患者驅(qū)動(dòng)基因譜具有一定特點(diǎn),但與年輕患者差異不顯著。

    對(duì)于老年NSCLC患者,所有含腺癌成分的NSCLC患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行EGFR突變、ALK及ROS1融合基因檢測(cè),在有足夠腫瘤組織標(biāo)本的情況下,建議同時(shí)進(jìn)行RET融合基因、KRAS突變、BRAF基因V600E突變、HER-2基因突變、NTRK融合基因、MET基因擴(kuò)增及MET基因外顯子14跳躍突變等驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè)。對(duì)于老年鱗癌患者尤其是不吸煙且為小標(biāo)本活檢確診者,也可以考慮進(jìn)行上述分子檢測(cè)。在部分老年患者,如果難以獲取足夠的腫瘤組織樣本進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)時(shí),可采用外周血游離腫瘤DNA(cell-free/circulating tumor DNA, cf/ctDNA)進(jìn)行基因檢測(cè)[87,88],以指導(dǎo)進(jìn)一步的靶向藥物治療。

    綜上,NSCLC老年患者驅(qū)動(dòng)基因譜具有一定特點(diǎn),但與非老年患者差異不顯著。對(duì)于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè);部分鱗癌患者,也可以考慮進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)。

    問(wèn)題2:EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者治療方案如何選擇?高齡患者是否從EGFR-TKIs中獲益?

    共識(shí)推薦:EGFR敏感突變的晚期NSCLC老年患者,一線(xiàn)推薦EGFR-TKIs治療,與總體人群具有相似的生存獲益,即使高齡患者也可以從EGFR-TKIs中獲益。

    證據(jù):目前在中國(guó)獲批上市的EGFR-TKIs包括第一代EGFR-TKIs如:吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺幔坏诙鶨GFR-TKIs如阿法替尼、達(dá)克替尼;以及第三代如奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼等。針對(duì)EGFR敏感突變NSCLC患者的一線(xiàn)治療,吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺帷⒎ㄌ婺帷⑦_(dá)克替尼、奧希替尼、阿美替尼在我國(guó)均已獲批一線(xiàn)治療適應(yīng)證。IPASS研究[72]、OPTIMAL研究[89]、EUROTAC研究[90]和LUX-Lung 6臨床研究[91]中,吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼對(duì)比化療一線(xiàn)治療EGFR突變晚期NSCLC研究,均進(jìn)行了年齡相關(guān)分層分析,結(jié)果提示年齡≥65歲患者與<65歲患者療效相似,吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼與化療比較可顯著延長(zhǎng)患者PFS。ARCHER1050研究中[92,93],達(dá)克替尼對(duì)比吉非替尼,年齡亞組分析結(jié)果顯示,年齡≥65歲患者應(yīng)用達(dá)可替尼可顯著延長(zhǎng)PFS(HR=0.69, 95%CI: 0.48-0.99),但是OS獲益不顯著(HR=0.987, 95%CI: 0.687-1.419)。FLAURA研究[73,94]中,奧希替尼對(duì)比一代EGFR-TKIs年齡相關(guān)亞組分析結(jié)果顯示,年齡≥65歲患者應(yīng)用奧希替尼可顯著延長(zhǎng)PFS(HR=0.49, 95%CI: 0.35-0.67),但是OS獲益不顯著(HR=0.87, 95%CI: 0.63-1.22)。綜上所述,年齡≥65歲EGFR敏感突變的NSCLC患者,一線(xiàn)治療可選擇一代、二代或三代EGFRTKIs治療。對(duì)于一代EGFR-TKIs耐藥后伴有EGFR20外顯子T790M突變的患者,三代EGFR-TKIs奧希替尼[95]、阿美替尼或伏美替尼[96]可作為治療選擇,年齡相關(guān)亞組分析顯示,年齡≥65歲患者與<65歲患者相似,均可以從第三代EGFR-TKIs中獲益。

    針對(duì)老齡患者以及高齡患者,不同EGFR-TKIs藥物開(kāi)展了相應(yīng)的臨床研究。NEJ001、NEJ002、NEJ003匯總研究[97]顯示:年齡≥70歲患者應(yīng)用吉非替尼mPFS為14.3個(gè)月,較化療組mPFS 5.7個(gè)月顯著延長(zhǎng)(P<0.001)。針對(duì)老年患者應(yīng)用厄洛替尼的研究[98]顯示,年齡≥75歲患者相比<75歲患者,生存獲益無(wú)顯著差異,且副作用無(wú)差異。我國(guó)單中心研究[99]顯示,≥75歲患者一線(xiàn)應(yīng)用??颂婺醡PFS為(17.9±9.9)個(gè)月;一項(xiàng)中國(guó)多中心??颂婺酙V期研究[100]顯示,年齡≥70歲患者的藥物AE與總?cè)巳侯?lèi)似。另一項(xiàng)研究[101]顯示年齡≥70歲患者應(yīng)用阿法替尼mPFS為12.9個(gè)月,但40例患者中有19例患者治療過(guò)程中需要減量,8例患者因AE停藥。在年齡≥75歲伴有EGFR外顯子20 T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者應(yīng)用奧希替尼治療研究中[102],mPFS為11.9個(gè)月(95%CI: 7.9-17.5),mOS為22.0個(gè)月(95%CI:16.0-未達(dá)到)。針對(duì)超高齡患者,一項(xiàng)針對(duì)年齡≥80歲EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療(54.4%吉非替尼,39.6%厄洛替尼,1.8%阿法替尼,4.2%未知)的多中心真實(shí)世界研究[103]顯示,mPFS為11.9個(gè)月(95%CI:8.6-14.7),mOS達(dá)20.9個(gè)月(95%CI: 14.3-27.1),而且AE可耐受。上述研究顯示,老齡及高齡患者均可從EGFR-TKIs中獲益,且藥物耐受性好。

    綜上,對(duì)于EGFR敏感突變的晚期NSCLC老年患者,一線(xiàn)推薦EGFR-TKIs治療。EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者與總體人群具有相似的生存獲益,即使高齡患者也可以從EGFR-TKIs中獲益。

    問(wèn)題3:非EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性老年晚期NSCLC患者治療方案選擇?

    共識(shí)推薦:針對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性及其他少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的老年NSCLC患者,推薦給予針對(duì)性的靶向藥物治療。

    證據(jù):目前國(guó)內(nèi)獲批的治療ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC藥物包括克唑替尼、阿來(lái)替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。目前尚無(wú)針對(duì)ALK融合基因陽(yáng)性的老年患者開(kāi)展的前瞻性臨床研究,在大多數(shù)ALK-TKIs的臨床試驗(yàn)中老年患者所占比例較低,占10%-20%。PROFILE1014研究[75]的亞組數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,對(duì)于年齡≥65歲的老年患者,克唑替尼相比化療PFS獲益不明確(HR=0.90, 95%CI: 0.43-1.87)。在ASCEND-4研究中[104],年齡≥65歲患者應(yīng)用塞瑞替尼相比化療可顯著延長(zhǎng)PFS(HR=0.45, 95%CI: 0.24-0.86)。在ALEX研究[74]中,年齡≥65歲患者應(yīng)用阿來(lái)替尼相比克唑替尼治療可顯著延長(zhǎng)PFS(HR=0.45, 95%CI: 0.24-0.87)。

    此外,針對(duì)ALK-TKIs治療老年NSCLC患者的回顧性分析和真實(shí)世界研究亦有報(bào)道,在一項(xiàng)以色列的老年肺癌患者接受ALK-TKIs(克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼)治療的真實(shí)世界回顧性分析[105]中,年齡<65歲(n=34)和≥65歲(n=19)的患者,未觀(guān)察到兩組患者在應(yīng)用不同ALK-TKIs治療后PFS上的顯著差異,雖然在數(shù)值上<65歲患者OS數(shù)據(jù)更優(yōu),但受樣本量限制,年齡因素對(duì)患者OS獲益的影響并不具有顯著性,整體上,≥65歲患者更容易產(chǎn)生不同程度的相關(guān)AE,其中腹瀉、惡心、肌酐升高和液體潴留的表現(xiàn)最為明顯;3級(jí)-5級(jí)AE以及因AE導(dǎo)致治療停止的發(fā)生率在≥65歲組患者更高。對(duì)于老年患者,阿來(lái)替尼的安全性相對(duì)更優(yōu)。另一項(xiàng)來(lái)自日本的回顧性分析[106]顯示無(wú)論以65歲或者70歲作為分界點(diǎn),老齡與非老齡NSCLC患者接受ALKTKIs治療的PFS和OS均無(wú)顯著差異,而對(duì)于≥65歲患者,女性、PS評(píng)分0分、不吸煙及手術(shù)治療都是預(yù)后良好的因素,而年齡對(duì)于預(yù)后影響并不顯著。綜合這兩項(xiàng)ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC真實(shí)世界研究[105,106],年齡≥65歲患者與<65歲患者相比較,應(yīng)用ALK-TKIs治療的療效和預(yù)后無(wú)顯著差異。因此,阿來(lái)替尼可以作為ALK融合基因陽(yáng)性的老年NSCLC患者的一線(xiàn)治療藥物,克唑替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼也是可選擇的治療藥物。

    MET14外顯子跳躍突變多發(fā)生于在年齡≥70歲老年NSCLC患者[84,85],目前賽沃替尼是國(guó)內(nèi)唯一獲批適應(yīng)證的針對(duì)該基因的靶向藥物,用于含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的MET外顯子14跳躍突變的患者,其注冊(cè)研究入組了70例MET外顯子14跳躍突變的中國(guó)患者,有效率達(dá)49.2%,DCR為93.4%,mPFS達(dá)6.8個(gè)月,mOS尚未達(dá)到[107]。針對(duì)MET外顯子14跳躍突變的靶向藥物還有美國(guó)獲批的卡馬替尼(Capmatinib, INC280)和日本獲批的特波替尼(Tepotinib),但目前尚沒(méi)有國(guó)內(nèi)人群的研究數(shù)據(jù)和臨床適應(yīng)證。

    此外,對(duì)于NSCLC其他少見(jiàn)靶點(diǎn),由于發(fā)病率低,專(zhuān)門(mén)針對(duì)老年患者開(kāi)展的研究更少,由于靶向治療的療效及安全性均優(yōu)于化療,因此對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的老年患者仍推薦靶向治療作為首選,如:ROS1融合基因患者推薦克唑替尼[76]或恩曲替尼(后者我國(guó)尚未獲批適應(yīng)證)[108]治療;BRAFV600E患者推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療[109];RET融合基因的患者可選擇普拉替尼[110]或Selpercatinib(后者我國(guó)尚未獲批適應(yīng)證)[111]治療;NTRK融合基因患者給予恩曲替尼(我國(guó)尚未獲批適應(yīng)證)[112]或拉羅替尼(我國(guó)尚未獲批適應(yīng)證)[113]治療。

    綜上,ALK融合基因陽(yáng)性老年晚期NSCLC患者,可首選ALK-TKIs治療;MET外顯子14跳躍突變可選擇賽沃替尼作為靶向藥物治療;針對(duì)其他少見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者,推薦選擇針對(duì)性的靶向藥物治療。

    老年晚期NSCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治療

    問(wèn)題1:免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療老年晚期NSCLC的療效如何?

    共識(shí)推薦:細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)高表達(dá)老年晚期NSCLC一線(xiàn)推薦ICIs單藥治療,二線(xiàn)及以上治療ICIs與化療相比能帶來(lái)生存獲益。

    證據(jù):KEYNOTE-024研究[114]是一項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗單藥對(duì)比化療一線(xiàn)治療PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)的EGFR/ALK突變陰性的晚期NSCLC的全球多中心、隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究,研究中的年齡亞組分析顯示,≥65歲人群中帕博利珠單抗OS獲益與整體人群一致,顯著優(yōu)于化療(HR=0.64, 95%CI: 0.42-0.98)。另一項(xiàng)針對(duì)KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-010研究老年人群的匯總分析[115]顯示,對(duì)于其中≥75歲、PD-L1高表達(dá)的NSCLC初治患者,帕博利珠單抗對(duì)比化療顯著改善OS(mOS:27.4個(gè)月vs7.7個(gè)月,HR=0.41,95%CI:0.23-0.73)。日本一項(xiàng)前瞻性、真實(shí)世界單臂研究[116]納入了47例≥75歲、PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC初治患者,帕博利珠單抗治療ORR為53.1%,DCR為74.4%,mPFS為7.0個(gè)月,與KEYNOTE-024中整體人群獲益基本一致。PePS2研究[117]是日本一項(xiàng)前瞻性、單臂、小樣本II期臨床研究,旨在評(píng)價(jià)帕博利珠單抗治療PS為2分的晚期NSCLC的療效及安全性,患者中位年齡72歲,在PD-L1高表達(dá)的患者中持續(xù)臨床獲益率(DCR超過(guò)18周)為53%,顯示PS為2分的老年患者選用帕博利珠單抗仍有可能獲益。IMpower110研究[118]亞組分析提示,在≥65歲PD-L1高表達(dá)NSCLC中阿替利珠單抗對(duì)比化療,有OS獲益趨勢(shì),但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EMPOWER Lung-01研究[119]中的亞組數(shù)據(jù)分析看到,西米普利單抗對(duì)比化療在≥65歲的PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者,無(wú)論是OS還是PFS都顯著獲益,但其中亞裔(n=77)接受西米普利單抗治療相比化療并不能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.34)。

    在二線(xiàn)及以上治療中,多項(xiàng)臨床研究[120-122]均顯示ICIs單藥在≥65歲人群顯著獲益。國(guó)外一項(xiàng)匯總分析納入了KEYNOTE-010、OAK、POPLAR、CheckMate-057研究[123],≥65歲和≥70歲的經(jīng)治老年NSCLC患者中ICIs單藥對(duì)比單藥化療OS均有獲益,HR分別為0.66(95%CI: 0.57-0.76)、0.67(95%CI: 0.55-0.82),≥75歲患者也有OS獲益趨勢(shì)(HR=0.81, 95%CI: 0.58-1.13)。CheckMate-171研究[124]是納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期肺鱗癌的II期臨床研究,≥70歲和≥75歲老年人群mOS分別為10.0個(gè)月、11.2個(gè)月,和整體人群10.0個(gè)月基本一致。CheckMate-153[125]是納武利尤單抗治療經(jīng)治晚期NSCLC的IIIb期/IV期研究,主要基于社區(qū)進(jìn)行,更接近于真實(shí)世界中的數(shù)據(jù),≥70歲老年患者的mOS為10.3個(gè)月,2年OS率為25%,與整體人群的9.1個(gè)月、2年OS率26%基本相當(dāng)。而在針對(duì)中國(guó)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者開(kāi)展的二線(xiàn)免疫治療CheckMate-078研究亞組分析中,≥65歲人群納武利尤單抗對(duì)比化療也有顯著OS獲益[126]。

    問(wèn)題2:對(duì)于老年晚期NSCLC患者免疫聯(lián)合治療的療效如何?

    共識(shí)推薦:在老年晚期NSCLC免疫聯(lián)合治療中,ICIs聯(lián)合化療有臨床獲益。

    證據(jù):目前免疫聯(lián)合治療模式有很多,有III期臨床研究數(shù)據(jù)支持的晚期NSCLC免疫聯(lián)合治療的模式包括免疫聯(lián)合化療(KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、CameL、CameLSQ、ORIENT-11、ORIENT-12、RATIONALE-307)、免疫聯(lián)合抗血管藥物治療(IMpower150)、免疫雙藥聯(lián)合治療(CheckMate-227)及免疫雙藥聯(lián)合化療(CheckMate-9LA)等研究。

    根據(jù)KEYNOTE-189研究[127]亞組數(shù)據(jù),帕博利珠單抗聯(lián)合化療在≥65歲非鱗NSCLC中OS有顯著獲益(HR=0.64, 95%CI: 0.43-0.95)。KEYNOTE-407研究[128]≥65歲鱗癌亞組中,帕博利珠單抗聯(lián)合化療組雖然PFS有顯著獲益(HR=0.63, 95%CI: 0.47-0.84),但OS沒(méi)有達(dá)到顯著差異。CameL-SQ研究[129]亞組數(shù)據(jù)結(jié)果,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在≥65歲肺鱗癌中,PFS顯著獲益(HR=0.49, 95%CI: 0.33-0.71),OS也有獲益趨勢(shì)。CameL研究[130]亞組分析中,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在≥65歲非鱗NSCLC中,PFS有獲益趨勢(shì)。ORIENT-11是信迪利單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療用于一線(xiàn)治療非鱗狀NSCLC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究[131],亞組分析提示,PFS和OS在>60歲晚期NSCLC中均顯著獲益。而根據(jù)ORIENT-12研究[132]已有的研究結(jié)果也顯示,PFS在>60歲鱗癌人群中顯著獲益。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)會(huì)議上報(bào)道了RATIONALE 307研究[133]亞組分析顯示,≥65歲晚期肺鱗癌中替雷利珠單抗聯(lián)合化療組PFS有獲益趨勢(shì)。一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)86,173例患者分析[134]顯示,≥75歲患者接受ICIs治療的OS比未接受ICIs治療的患者顯著延長(zhǎng)OS(HR=0.61, 95%CI: 0.58-0.64)。

    IMpower150研究中阿替利珠單抗聯(lián)合化療及貝伐珠單抗在≥65人群中PFS有獲益[135,136]。CheckMate-9LA研究[137]中,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗及2個(gè)周期誘導(dǎo)化療在65歲-74歲NSCLC中OS顯著優(yōu)于單純化療。在CheckMate-227研究[138]中,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗對(duì)比化療有生存獲益趨勢(shì)。目前對(duì)于≥75歲或者更高齡的老年患者,免疫聯(lián)合抗血管治療、雙免聯(lián)合治療或者免疫聯(lián)合化療等治療模式目前還沒(méi)有足夠證據(jù)支持,最佳免疫聯(lián)合治療模式對(duì)于高齡NSCLC患者未來(lái)需要更多相關(guān)研究探索。

    問(wèn)題3:ICIs在老年NSCLC患者中安全性如何?

    共識(shí)推薦:ICIs單藥治療在老年NSCLC中治療相關(guān)AE發(fā)生率與整體人群類(lèi)似。

    證據(jù):ELDERS研究是一項(xiàng)針對(duì)老年患者ICIs安全性的前瞻性觀(guān)察性隊(duì)列研究,納入了140例晚期NSCLC或惡性黑色素瘤患者進(jìn)行ICIs單藥(帕博利珠單抗、伊匹木單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗)治療,對(duì)比≥70歲和<70歲患者的安全性,結(jié)果顯示≥70歲人群中3級(jí)-5級(jí)免疫相關(guān)AE(immune-related AE, irAE)及所有級(jí)別irAE的發(fā)生率與<70歲人群基本一致,≥70歲和<70歲人群3級(jí)-5級(jí)irAEs發(fā)生率分別為18.6%vs12.9%,所有級(jí)別irAEs的發(fā)生率分別為60%vs51.4%[17]。一項(xiàng)匯總分析納入了CheckMate-057、KEYNOTE-010、OAK、POPLAR研究[123],≥75歲人群中3級(jí)-4級(jí)治療相關(guān)AE(treatmentrelated AE, TRAE)的發(fā)生率低于<65歲和65歲-74歲年齡組,分別為23%、47%和49%;導(dǎo)致治療終止的AE發(fā)生率相似,分別為5%、7%和7%。另一項(xiàng)包含KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042的匯總研究[115]結(jié)果顯示,≥75歲人群和<75歲人群的TRAEs和irAEs的發(fā)生率相似,分別為68.5%vs65.2%、24.8%vs25.0%;≥75歲組最常見(jiàn)的irAEs包括甲狀腺功能減退(8.7%)、肺炎(7.4%)、甲亢(5.4%),≥3級(jí)irAEs的發(fā)生率為9.4%。CheckMate-153研究[125]顯示,3級(jí)-5級(jí)TRAEs在≥70歲人群和總體人群中發(fā)生率一致,為6%。CheckMate-171研究[124]顯示≥75歲人群和整體人群組任何級(jí)別TRAEs發(fā)生率分別為69%和57.3%,輕度腹瀉在老年患者中更為常見(jiàn),而其他AE類(lèi)型和發(fā)生率則相似。2021年ASCO上也報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)于2,049例接受免疫治療患者真實(shí)世界分析顯示,>75歲與≤75歲人群相比,irAEs發(fā)生率沒(méi)有增加。目前老年人群中關(guān)于免疫聯(lián)合化療相對(duì)于單純化療AE發(fā)生率的研究數(shù)據(jù)報(bào)道不多。2021年ASCO上報(bào)道了對(duì)RATIONALE 307研究中≥65歲人群亞組分析顯示,替雷利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比單純化療組全級(jí)別和3級(jí)及以上TRAEs的發(fā)生率相似。綜上,免疫治療在老年NSCLC中治療相關(guān)AE發(fā)生率與整體人群相似。

    老年廣泛期小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的治療

    問(wèn)題1:老年廣泛期SCLC患者治療方案及劑量強(qiáng)度如何決策?

    共識(shí)推薦:老年人群建議含鉑雙藥聯(lián)合方案,PS評(píng)分好的老年患者可與年輕人接受同樣的劑量,而基礎(chǔ)狀態(tài)差、有危險(xiǎn)因素的患者,首選低劑量含鉑方案。

    證據(jù):在老年人群中,鑒于器官生理功能儲(chǔ)備下降和合并癥的存在,廣泛期SCLC的治療更具挑戰(zhàn)性。在隨機(jī)試驗(yàn)[139]中表明,在PS評(píng)分0分-2分的老年患者中,低強(qiáng)度的治療(如單藥)療效劣于含鉑雙藥聯(lián)合方案。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[140-143]評(píng)估了低毒性治療(單藥治療、單純放療和最佳支持治療)在≥70歲老年SCLC患者中的作用;然而,這種低毒性的治療可能會(huì)導(dǎo)致老年SCLC患者生存率下降。在日本開(kāi)展的一個(gè)III期臨床研究[140],納入了220例廣泛期SCLC,中位年齡74歲,其中92%的患者年齡>70歲(PS評(píng)分為0分-1分)。研究顯示一線(xiàn)給予卡鉑聯(lián)合依托泊苷或劑量分割順鉑聯(lián)合依托泊苷的兩藥聯(lián)合方案對(duì)于老年廣泛期SCLC可以獲得更好的療效,兩組ORR均達(dá)到73%,MST分別為10.6個(gè)月和9.9個(gè)月。一項(xiàng)回顧性分析[143]展示了包含長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺和多柔比星的常規(guī)劑量化療與低劑量方案化療比較(單藥化療、計(jì)劃劑量減量、僅放療)的結(jié)果,其中32例老年SCLC患者進(jìn)行了常規(guī)治療,34例患者進(jìn)行了低劑量方案的治療。盡管常規(guī)治療與較高的總生存率相關(guān),但總體生存率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但常規(guī)治療組的毒副反應(yīng)顯著增加。而Shepherd等[142]研究表明,接受常規(guī)化療(環(huán)磷酰胺、多柔比星和長(zhǎng)春新堿,或依托泊苷和順鉑)的>70歲老年SCLC患者比接受低劑量治療(無(wú)單獨(dú)放療,少于3個(gè)化療周期)OS明顯延長(zhǎng)。

    對(duì)于PS評(píng)分≥3分及存在危險(xiǎn)因素(如腦轉(zhuǎn)移、肺部疾病史、存在合并癥)的老年SCLC患者,盡管化療毒性作用明顯,但接受化療的患者生存率明顯提高[144],應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)-收益的平衡綜合制定治療方案。對(duì)于該類(lèi)人群,低劑量的含鉑化療方案(如分次劑量化療[140]或經(jīng)劑量調(diào)整的含鉑方案化療[145])與標(biāo)準(zhǔn)化療相比生存獲益并無(wú)明顯差異,但毒性反應(yīng)明顯減少。

    在臨床實(shí)踐中,對(duì)于PS評(píng)分高、基礎(chǔ)狀態(tài)差的老年患者,口服單藥依托泊苷化療也是一種治療選擇??诜劳胁窜赵谔岣甙┌Y患者的QOL和經(jīng)濟(jì)效益方面具有一定優(yōu)勢(shì)。有一項(xiàng)研究[146]納入了1,264例轉(zhuǎn)移性SCLC患者,最高年齡達(dá)91歲,據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,口服與靜脈輸注依托泊苷對(duì)比OS無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)關(guān)于晚期SCLC患者誘導(dǎo)化療后口服依托泊苷維持治療對(duì)比不再治療的III期試驗(yàn)[147]表明,PFS有明顯改善,但OS沒(méi)有明顯延長(zhǎng)。與之相反,一項(xiàng)III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[148]對(duì)比了靜脈注射伊立替康聯(lián)合卡鉑對(duì)比口服依托泊苷聯(lián)合卡鉑,在209例轉(zhuǎn)移性SCLC患者中包含35%年齡≥70歲的患者及47% PS評(píng)分在2分-4分的患者。研究表明,靜脈注射伊立替康組在mOS(8.5個(gè)月vs7.1個(gè)月,P=0.02)和1年生存率(34%vs24%)方面都明顯優(yōu)于口服依托泊苷,但是伊立替康組發(fā)生3級(jí)-4級(jí)腹瀉更常見(jiàn)。然而,由于毒性反應(yīng)明顯,在1/3的患者中(包括PS評(píng)分為3分-4分、年齡≥70歲)使用了減量的方案,因此該臨床研究有其局限性??诜劳胁窜詹皇槔夏闟CLC患者的一種選擇,而且與靜脈注射不同,口服依托泊苷的藥代動(dòng)力學(xué)影響因素較多,不同患者的生物變異性很大,骨髓抑制是口服依托泊苷的主要毒性反應(yīng)。相關(guān)研究表明,與同等藥物暴露量的年輕患者相比,老年患者的毒性更嚴(yán)重[149],因此口服藥物期間需要密切觀(guān)察藥物的毒副反應(yīng)[150]。

    問(wèn)題2:老年廣泛期SCLC患者如何選擇卡鉑和順鉑?

    共識(shí)推薦:在老年患者中接受卡鉑或者順鉑化療后的生存無(wú)明顯差異,治療藥物選擇主要取決于患者年齡、PS評(píng)分和血液學(xué)毒性因素。

    證據(jù):多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照及回顧性研究結(jié)果表明,在老年患者中,包括卡鉑或者順鉑的聯(lián)合化療方案對(duì)于患者的PFS/OS無(wú)顯著差異。一項(xiàng)meta分析[151]系統(tǒng)性地回顧了幾項(xiàng)研究共663例SCLC患者的臨床預(yù)后數(shù)據(jù),對(duì)比了依托泊苷聯(lián)合卡鉑或者順鉑的療效差異,發(fā)現(xiàn)使用卡鉑或者順鉑對(duì)于OS無(wú)明顯差異(9.6個(gè)月vs9.4個(gè)月,P=0.37)。而對(duì)各個(gè)亞組進(jìn)行探索性分析后,當(dāng)考慮到患者如果相對(duì)年輕(<70歲)、PS評(píng)分和血液學(xué)毒性因素時(shí),順鉑可能是首選。據(jù)此,廣泛期SCLC一線(xiàn)化療方案可以考慮卡鉑替代順鉑,而對(duì)于特定患者,如相對(duì)年輕和考慮血液毒性AE,可考慮首選順鉑。

    日本的一項(xiàng)研究[140]針對(duì)年齡>70歲、PS評(píng)分在0分-3分的老年及基礎(chǔ)狀態(tài)較差的220例廣泛期SCLC患者進(jìn)行評(píng)估,分別接受依托泊苷聯(lián)合卡鉑(EC)或者順鉑(EP)方案治療4個(gè)周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR(73%vs73%)和中位OS(10.6個(gè)月vs9.9個(gè)月,P=0.54)沒(méi)有明顯差異;3級(jí)-4級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率也未見(jiàn)明顯差異。盡管EP方案仍被認(rèn)為是老年或低風(fēng)險(xiǎn)廣泛期SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,但考慮到風(fēng)險(xiǎn)-收益的平衡,EC方案可以作為這一人群的替代方案。

    HATFIELD等[152]通過(guò)對(duì)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1995年-2009年的超過(guò)69歲的831例接受EP方案和2,846例接受EC方案的廣泛期SCLC患者進(jìn)行2:1區(qū)間配對(duì)分析,共納入778例EP方案和1,502例EC方案患者。發(fā)現(xiàn)兩組之間生存接近,分別為35.7周和35.9周,6個(gè)月生存率分別為35%和34%,只是EC方案的患者治療后住院比例更低,分別為80%和86% (P<0.001)??梢?jiàn)對(duì)于老年患者,卡鉑帶來(lái)的毒性反應(yīng)較順鉑低,耐受性更佳。

    因此,對(duì)于年齡>70歲、PS評(píng)分在0分-2分、基礎(chǔ)狀態(tài)較好、無(wú)特殊合并癥、可以耐受化療的老年SCLC患者,使用卡鉑和順鉑的生存期無(wú)明顯差異,如果考慮到治療相關(guān)AE,卡鉑較順鉑的耐受性更佳。

    問(wèn)題3:老年廣泛期SCLC患者二線(xiàn)治療如何選擇?

    共識(shí)推薦:對(duì)于一線(xiàn)治療后停藥時(shí)間間隔長(zhǎng)(≥90 d)的患者,可考慮一線(xiàn)方案再挑戰(zhàn)或其他二線(xiàn)治療藥物。

    證據(jù):法國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[153]納入了164例在一線(xiàn)依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)化療后≥90 d進(jìn)展SCLC患者,分別使用拓?fù)涮婵岛虴C方案。結(jié)果顯示EC方案獲得更好的生存和更高的緩解率,一線(xiàn)治療后≥180 d進(jìn)展患者獲益最佳,≥90 d且<180 d進(jìn)展患者或≥70歲的患者亦有更優(yōu)趨勢(shì)。提示對(duì)于敏感復(fù)發(fā)的SCLC患者,二線(xiàn)可選擇卡鉑聯(lián)合依托泊苷的再挑戰(zhàn)。日本的一項(xiàng)回顧性研究[154]分析顯示,在接受二線(xiàn)化療的復(fù)發(fā)老年SCLC患者中,PS評(píng)分良好、較早接受一線(xiàn)治療且一線(xiàn)治療與二線(xiàn)治療的時(shí)間間隔越長(zhǎng)的患者,其OS獲益可能會(huì)明顯。

    2020年,魯比卡丁被FDA獲批上市,并被NCCN指南納入作為含鉑化療復(fù)發(fā)后轉(zhuǎn)移性SCLC二線(xiàn)治療可選方案。這是近20年來(lái)SCLC在化療中的首次突破進(jìn)展。I期臨床研究[155]結(jié)果顯示,魯比卡丁二線(xiàn)治療SCLC的ORR達(dá)到35.2%,中位持續(xù)緩解時(shí)間(median duration of response, mDOR)為5.3個(gè)月。根據(jù)II期臨床試驗(yàn)[156]結(jié)果,應(yīng)用魯比卡丁方案二線(xiàn)治療的SCLC患者,在隨訪(fǎng)時(shí)間達(dá)到17.1個(gè)月時(shí),ORR為35.2%,是一種安全有效的治療方法。在I期研究[155]的105例患者中,≥75歲的SCLC患者占9%,PS評(píng)分為0分-2分,主要的AE為血液學(xué)毒性,但該研究未對(duì)高齡患者單獨(dú)分析。目前魯比卡丁未在中國(guó)上市,也還未有相關(guān)數(shù)據(jù)證明魯比卡丁在老年SCLC患者中的療效及毒性反應(yīng),但是魯比卡丁不失為一種新的治療方案選擇。

    問(wèn)題4:老年SCLC患者免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是否能帶來(lái)生存獲益?

    共識(shí)推薦:ICIs聯(lián)合化療可以延長(zhǎng)老年廣泛期SCLC患者生存時(shí)間,但應(yīng)關(guān)注老年人群的基礎(chǔ)狀態(tài)及可能因治療導(dǎo)致的AE。

    證據(jù):根據(jù)IMpower133[157]和CASPIAN[158]的研究數(shù)據(jù),ICIs聯(lián)合化療成為廣泛期SCLC患者的一線(xiàn)治療選擇。IMpower133[157]研究中亞組分析顯示在≥65歲患者阿替利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療明顯獲益,而<65歲患者獲益不明顯。在CASPIAN[158]研究中,<65歲和≥65歲的人群對(duì)于度伐利尤單抗聯(lián)合化療的方案均獲益。根據(jù)ASCO 2021的報(bào)道[159],與IMpower133研究相比,真實(shí)世界中的患者基線(xiàn)特征(年齡、腦轉(zhuǎn)移、PS評(píng)分)更差,中位年齡達(dá)到68歲,最高年齡達(dá)88歲,但發(fā)現(xiàn)該描述性分析中的真實(shí)世界中位開(kāi)始用藥至治療終止時(shí)間(time to treatment discontinuation, TTD)與臨床研究中的中位治療持續(xù)時(shí)間一致。

    在真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究[160]中,高達(dá)1/3的SCLC患者的PS評(píng)分為2分,15%的患者PS評(píng)分為3分-4分。然而,在老年SCLC患者中,高達(dá)60%的患者PS評(píng)分為2分,這與較差的生存率有關(guān)[161]。正在進(jìn)行的II期SPACE試驗(yàn)(NCT04221529)和III期MAURIS試驗(yàn)(NCT04028050)招募PS評(píng)分>2分的SCLC患者,可能有助于闡明這些患者是否從化療聯(lián)合ICIs治療中獲益。

    一項(xiàng)meta分析[162]納入了包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604在內(nèi)的2,775例患者,結(jié)果顯示在年齡<65歲和≥65歲、PS評(píng)分為0分-1分的亞組中,免疫聯(lián)合化療的隊(duì)列都明顯獲益。分析表明免疫聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)在老年SCLC患者中也有體現(xiàn),但與單純化療相比,聯(lián)合治療發(fā)生的3級(jí)-4級(jí)AE(如皮疹、輸注相關(guān)AE、結(jié)腸炎等)概率更高。因此老年廣泛期SCLC患者可以從免疫聯(lián)合化療中獲益,但是要關(guān)注患者的基礎(chǔ)狀態(tài)以及特別關(guān)注在治療過(guò)程中的相關(guān)AE。

    附件

    量表1 癌癥及衰老研究組(CARG)化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表

    附表1 工具性日常生活活動(dòng)能力量表(IADL)

    量表2 老年化療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(CRASH)

    附表2 化療方案評(píng)分a

    附表3 簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)

    附表4 微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估(MNA)量表

    參與本共識(shí)的專(zhuān)家組成員(按姓氏漢語(yǔ)拼音排名)

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