大容量注射劑質(zhì)量安全淺析

文/汪達(dá) 賴海欣

大容量注射液也稱大輸液，屬于醫(yī)藥行業(yè)五大重要制劑之一——具有使用量大、使用人群廣泛、不良反應(yīng)發(fā)生較多、基礎(chǔ)輸液占比較高等特點。我們可通過對大輸液使用過程、生產(chǎn)過程中的主要質(zhì)量影響因素進(jìn)行分析，并采取有效控制措施，從而達(dá)到降低質(zhì)量安全風(fēng)險的目的。

大容量注射液也稱大輸液（以下簡稱：大輸液），通常是指容量大于或等于50 ml 并直接由靜脈滴注輸入體內(nèi)的液體滅菌制劑。國內(nèi)基礎(chǔ)輸液約占60%，而治療型輸液比例不超過15% ；國外治療型輸液則占比50% 以上，與之相比，國內(nèi)治療型輸液在普及性上仍存在一定差距。在我國，每年發(fā)生的藥品不良反應(yīng)，約有60% 是在靜脈輸液過程中發(fā)生的，主要是因為藥品直接進(jìn)入血液后，缺少消化道及防御系統(tǒng)的屏障。下文將從醫(yī)護人員關(guān)注的使用過程質(zhì)量、輸液產(chǎn)品生產(chǎn)過程內(nèi)在質(zhì)量兩個方面進(jìn)行分析，并提供一些有效的控制措施，以期為降低大輸液的質(zhì)量安全風(fēng)險提供參考。

1 輸液應(yīng)用情況概述

國際上公認(rèn)的輸液應(yīng)用原則是：能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液。臨床上60%的藥物不良反應(yīng)發(fā)生在輸液中，輸液反應(yīng)具有不可預(yù)見性，治療過程中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。然而，我國作為輸液生產(chǎn)及使用大國，人均年輸液數(shù)量約為8 瓶/袋，遠(yuǎn)超過國際人均年輸液數(shù)量約為3 瓶/袋的平均標(biāo)準(zhǔn)。這表明我國城鄉(xiāng)居民用藥知識亟待提高，靜脈輸液等于好得快的錯誤意識仍需轉(zhuǎn)變，用藥行為不規(guī)范現(xiàn)象依然存在。臨床輸液反應(yīng)產(chǎn)生的原因是多方面的，要降低其發(fā)生率，有賴于醫(yī)、藥、護的密切配合，對各個環(huán)節(jié)嚴(yán)格把關(guān)，做到全面控制輸液質(zhì)量，保證醫(yī)療安全[1]。

2 使用過程的質(zhì)量控制

醫(yī)護人員關(guān)注輸液安全排名前四的質(zhì)量因素為：標(biāo)簽清晰度（占26%）、膠塞落屑（占18%）、滲漏隱患（占11%）以及有無氣針（占11%）[2]，表明醫(yī)護人員對這些因素所造成的隱患有深刻的了解并給予了極大的關(guān)注。

醫(yī)護人員尤其護士是直接接觸大輸液包裝頻次最多的人員，標(biāo)簽清晰度會直接影響到醫(yī)護人員在緊急情況下對該藥液種類或濃度的判斷，不清晰的標(biāo)簽存在用錯藥物的隱患，會影響用藥的安全性。目前，雖然各輸液廠家均從印刷上予以了顏色區(qū)分，但沒有形成行業(yè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以當(dāng)醫(yī)院同時使用兩個廠家的產(chǎn)品時容易造成混淆和差錯。

膠塞碎屑脫落是指加藥及輸注針刺時可能會產(chǎn)生膠塞碎屑脫落，碎屑進(jìn)入人體造成毛細(xì)血管損傷，極端情況下可能游離進(jìn)入心臟危及生命。加藥注射針的孔徑及加藥次數(shù)都會影響膠塞落屑，使用側(cè)孔針頭進(jìn)行輸液加藥操作與使用斜面針頭相比，可明顯減少膠塞落屑形成；也有試驗證明穿針時越垂直進(jìn)針，落屑數(shù)量越少，因而建議臨床使用側(cè)孔針頭垂直進(jìn)行輸液加藥操作，以減少針刺膠塞落屑的形成，保證患者的用藥安全。另外，輸液生產(chǎn)廠家應(yīng)對膠塞進(jìn)行供應(yīng)商評估，每批次膠塞使用前進(jìn)行穿刺落屑檢驗以保證膠塞質(zhì)量。

滲漏隱患是由封口不嚴(yán)造成的藥液外滲，進(jìn)而導(dǎo)致藥品污染和浪費，常見為軟袋輸液漏液。漏液的主要原因為熱焊合不當(dāng)、不良的裝箱方式和紙箱材質(zhì)。熱合溫度設(shè)置較低、熱合時間設(shè)置較短、熱合模具間隙偏大、熱合模具表面有污物造成熱量傳遞不均勻等原因會引起軟袋接口部位虛焊（如圖1 滲漏點1 所示），反之則出現(xiàn)過焊（如圖1 滲漏點2 所示），均會造成漏液。長距離運輸、不當(dāng)搬運以及紙箱強度不夠也可能會造成漏液，可采用立式裝箱減少因運輸造成的漏液比例；對于紙箱材質(zhì)而言，其強度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求，企業(yè)可考慮配備檢測設(shè)備進(jìn)行日常監(jiān)測，做到及時發(fā)現(xiàn)問題、及時處理。

圖1 軟袋輸液滲漏點

軟袋包裝均采用密閉式輸液，無需插入空氣針。由于自身具有平衡壓力，故無需引入外界空氣便可維持人體循環(huán)的密閉系統(tǒng)，避免了空氣污染的風(fēng)險，軟袋輸液可以實現(xiàn)無菌藥品、無菌使用。而玻瓶和塑瓶在使用過程中仍需插入空氣針，建立空氣通路是藥液順利滴入的前提，但空氣中的微生物及微粒仍可通過空氣針進(jìn)入輸液，對人體造成傷害。另外，輸液的復(fù)配過程推薦在靜配中心潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，由藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員按照無菌操作要求，在潔凈環(huán)境下對靜脈用藥物進(jìn)行加藥混合調(diào)配，使其成為可供臨床直接靜脈輸注使用的成品輸液，以減少配制過程中產(chǎn)生的微生物污染。

3 生產(chǎn)過程內(nèi)在質(zhì)量控制

3.1 不溶性微粒

輸液中不溶性微粒是指50 μm以下的微小顆粒物質(zhì)，主要包括玻璃、炭塊、纖維、白點及色點等。微粒輸入人體血管之后，隨著血液走遍全身卻不能被代謝，易滯留或堵塞毛細(xì)血管（毛細(xì)血管是分布在各器官的組織和細(xì)胞間的最微細(xì)的血管，數(shù)量極多，成網(wǎng)狀分布，平均直徑7 ～9 μm，如圖2 所示），引起血栓、腫瘤等多種疾病，給人體造成難以發(fā)現(xiàn)和潛在的嚴(yán)重危害，需特別引起關(guān)注。

圖2 毛細(xì)血管

不溶性微粒常見的來源有活性炭、玻璃屑等，國內(nèi)輸液生產(chǎn)時存在加入活性炭用于吸附熱原的情況，但活性炭原材料與生產(chǎn)工藝的多樣性、活化機理的不確定性、質(zhì)量控制的局限性以及由此而導(dǎo)致引入雜質(zhì)和不溶性微粒的可能性，都會給活性炭在注射劑中的應(yīng)用帶來風(fēng)險[3]。根據(jù)生產(chǎn)及檢測經(jīng)驗，同一品種藥品加入活性炭批次與未加活性炭批次，在成品檢測不溶性微粒結(jié)果時差異較大，見表1。所以需加強對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制，注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭[4]。

表1：活性炭加入對不溶性微粒結(jié)果影響

表2：輸液包裝形式的主要質(zhì)量性能對比表[7]

3.2 微生物與內(nèi)毒素

水生菌多為革蘭氏陰性菌，滅活之后產(chǎn)生內(nèi)毒素的主要成分是脂多糖，可引起輸液熱原反應(yīng)。臨床上在進(jìn)行靜脈滴注大量輸液時，由于藥液中含有熱原，病人在0.5 ～1 h 內(nèi)會出現(xiàn)冷顫、高熱、出汗、昏暈、嘔吐等癥狀，高熱時體溫可達(dá)40 ℃，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)休克，這種現(xiàn)象稱為熱原反應(yīng)。引起熱原反應(yīng)的主要原因是注射液或輸液器中存在污染的熱原。

人員及其活動是造成微生物污染的主要途徑，可定期對工作人員進(jìn)行微生物污染控制培訓(xùn)，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。加強對他們的業(yè)務(wù)培訓(xùn)與考核，督促他們學(xué)習(xí)相關(guān)專業(yè)知識，提高防范微生物污染的意識；規(guī)范操作流程，做好監(jiān)督和復(fù)核，降低微生物污染風(fēng)險[5]。

同時，在注射劑的生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能縮短配制時間[6]，防止人員、設(shè)備、物料、環(huán)境產(chǎn)生的微生物和熱原污染，滅菌前微生物污染水平應(yīng)控制在小于或等于50 CFU/100 ml。

3.3 包裝材料

藥品包裝材料對保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性起著重要作用，藥品包裝材料的功能包括保存功能和保護功能，以達(dá)到保護藥物的目的，并使其在有效期內(nèi)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。輸液包裝形式的主要質(zhì)量性能比較，見表2[7]。目前，我國大輸液市場中軟袋包裝輸液產(chǎn)品均為非PVC 軟袋包裝，在質(zhì)量方面有比較明顯的優(yōu)勢。

4 結(jié)語

大輸液的質(zhì)量安全問題已越發(fā)受到社會各界的關(guān)注，應(yīng)引起醫(yī)藥行業(yè)的足夠重視。一方面，需要更新觀念減少不必要的輸液；另一方面，也需要在符合法規(guī)要求的前提下，不斷超越質(zhì)控要求，通過醫(yī)、藥、護三方的共同努力，減少輸液在使用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)和危害，從而使輸液質(zhì)量和安全達(dá)到新的高度。 ●