噻托溴銨聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者肺功能的影響

葉發(fā)展 彭旭 劉國文

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）近年來發(fā)病率高達(dá)5%～11%，已成為部分西方發(fā)達(dá)國家及我國前5位的致死原因[1]。在我國，由于多因素的影響，COPD已成為危害人們身心健康的社會性問題，不容忽視。既往研究[2]表明，COPD穩(wěn)定期采用單西藥治療，雖在一定程度上可改善患者軀體癥狀，但無法對肺功能產(chǎn)生積極療效，以維持患者癥狀為主，但長期采用西藥治療一方面可能會產(chǎn)生耐藥性不得不加大藥物劑量，而加大藥物劑量則可能導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率的升高，影響患者用藥安全性；吸入噻托溴銨是COPD維持治療的主要藥物之一[3]，但部分患者即使遵循醫(yī)囑用藥，仍會出現(xiàn)呼吸困難、慢性咳嗽、活動能力下降等情況。N-乙酰半胱氨酸具有良好的抗氧化應(yīng)激、糾正氧化失衡作用，在COPD治療及維持治療中具有重要意義[4-5]，但當(dāng)前采用噻托溴銨聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液對COPD穩(wěn)定期患者肺功能影響的研究相對較少，本研究采用上述聯(lián)合用藥方案治療并與僅用噻托溴銨的單藥組進(jìn)行比較，探究其應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取陽江江華醫(yī)院2019年7月—2020年7月收治的COPD穩(wěn)定期患者180例，采用隨機(jī)信封法分為單藥組（90例）與聯(lián)合組（90例）。單藥組：男52例，女38例；年齡50～72歲，平均（62.77±6.32）歲；病程6個(gè)月～17年，平均（7.35±1.28）年。聯(lián)合組：男55例，女35例；年齡52～75歲，平均（63.16±6.59）歲；病程8個(gè)月～15年，平均（7.43±1.40）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)開展。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD診斷參考慢阻肺全球倡議[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）病情處于穩(wěn)定期；（3）遵醫(yī)行為良好，可正常交流；（4）可進(jìn)行簡單的日常生活活動，承諾配合完成研究；（5）自愿參與且簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并原發(fā)性支氣管肺炎、支氣管哮喘、呼吸衰竭、肺源性心臟病、肺結(jié)核等；（2）合并前列腺增生、窄角型青光眼、膀胱頸梗阻；（3）對本研究擬用藥物過敏或過敏性體質(zhì)；（4）合并心、肝、腎等功能障礙；（5）中途擅自增減藥物或停藥者。

1.2 方法

單藥組予噻托溴銨（Boehringer Ingelheim，批準(zhǔn)文號：H20120197，批號 ：005514，規(guī)格 ：18 μg×10 s）18 μg/次，1次/d。聯(lián)合組在單藥組基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液（ZAMBON S.p.A.，注冊證號H20150548，批號：28005009，規(guī)格：3 mL∶3 g）0.6 g/次，1次/d。兩組均用藥6個(gè)月，期間不服用其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療前后急性發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

（1）比較兩組治療前后改良英國MRC呼吸困難指數(shù)（modified British medical research council，mMRC）[7]。0級（0分）：僅在劇烈運(yùn)動時(shí)感覺到呼吸困難；1級（1分）：平地快走或步行爬坡時(shí)出現(xiàn)氣短；2級（2分）：即使平地行走都較同齡人慢或不得不停下來休息；3級（3分）：平地行走距離≤100 m或行走幾分鐘就需要停下來喘氣；4級（4分）：較為嚴(yán)重的呼吸困難，無法離開病房或在換衣服時(shí)氣短。（2）比較兩組治療前后6 min步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）[8]。在一段封閉式的長度＞30 m的走廊上進(jìn)行測試，測試需患者獨(dú)立完成，測定患者6 min內(nèi)步行距離。（3）比較兩組治療前后肺功能。測定1 s用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pre）、FEV1占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。（4）比較兩組治療前后超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、白介素 -8（interleukin -8，IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。均采用酶聯(lián)免疫吸附法測定（。5）比較兩組治療前后急性發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間記錄患者急性發(fā)作次數(shù)及口干、咽部不適、聲音嘶啞等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者mMRC、6MWD情況比較

治療前兩組患者mMRC、6MWD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后聯(lián)合組mMRC評分低于單藥組，6MWD距離長于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者mMRC、6MWD情況比較 （）

表1 兩組患者mMRC、6MWD情況比較 （）

組別 例數(shù) mMRC評分（分） 6MWD（m）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 90 2.76±0.51 1.94±0.38 12.231 0.000 355.26±34.73455.73±40.55 17.853 0.000聯(lián)合組 90 2.58±0.82 1.22±0.24 19.407 0.000 360.76±40.22561.52±42.73 32.456 0.000 t值 - 1.768 15.198 - - 0.982 17.037 - -P值 - 0.079 0.000 - - 0.328 0.000 - -

2.2 兩組患者肺功能比較

兩組患者治療前肺功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后聯(lián)合組FEV1%pre、FEV1/FVC水平高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能比較 （）

表2 兩組患者肺功能比較 （）

組別 例數(shù) FEV1%pre（%） FEV1/FVC（%）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 90 51.55±3.27 60.38±2.75 19.606 0.000 51.72±4.70 60.33±3.84 13.458 0.000聯(lián)合組 90 52.41±3.66 72.84±2.91 41.450 0.000 50.89±5.04 65.74±3.79 22.341 0.000 t值 - 1.662 29.523 - - 1.143 9.513 - -P值 - 0.098 0.000 - - 0.255 0.000 - -

2.3 兩組患者SOD、IL-8、TNF-α比較

兩組患者治療前SOD、IL-8、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后聯(lián)合組SOD水平高于單藥組，IL-8、TNF-α水平低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者SOD、IL-8、TNF-α比較 （）

表3 兩組患者SOD、IL-8、TNF-α比較 （）

組別 例數(shù) SOD（nU/mL） IL-8（pg/mL）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 90 56.10±8.2876.11±10.73 14.006 0.000 33.15±7.36 20.37±5.64 13.075 0.000聯(lián)合組 90 55.14±10.4382.35±8.64 19.059 0.000 32.26±7.58 16.33±4.51 17.134 0.000 t值 - 0.684 4.297 - - 0.799 5.307 - -P值 - 0.495 0.000 - - 0.425 0.000 - -

表3 （續(xù)）

2.4 兩組患者急性發(fā)作次數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者急性發(fā)作次數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者急性發(fā)作次數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

COPD發(fā)生的影響因素眾多，常見的如遺傳、空氣污染、吸煙等，而隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，環(huán)境污染嚴(yán)重，吸煙人數(shù)眾多，導(dǎo)致我國的COPD患病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[9]。早期的COPD并不會對患者的日常生活造成較大影響，很多患者也沒有加以重視，但隨著疾病進(jìn)展，氣道逐漸狹窄，阻力增加，患者會出現(xiàn)較為明顯的通氣障礙，如果沒有進(jìn)行及時(shí)有效的治療可導(dǎo)致缺氧、二氧化碳潴留，最終發(fā)展為呼吸功能衰竭。研究顯示[10]，經(jīng)過治療后的COPD患者，即使處于穩(wěn)定期，其肺功能與運(yùn)動耐力較正常人有不同程度減退，而這些異常又會進(jìn)一步加重肺通氣不足，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。穩(wěn)定期COPD患者的治療目的主要是維持或減輕癥狀，緩解或阻止肺功能下降，提升生活質(zhì)量?？鼓憠A能藥物為COPD治療經(jīng)典藥物，可通過競爭性拮抗M受體，降低副交感神經(jīng)活性，抑制支氣管平滑肌張力增加與迷走神經(jīng)介導(dǎo)的黏液高分泌，從而擴(kuò)張支氣管，緩解氣流受限。錢薇等[11]研究結(jié)果顯示，對老年COPD穩(wěn)定期患者采用噻托溴銨治療可有效改善患者肺功能，降低炎性因子水平，提升其生活質(zhì)量。而孫鵬[12]的研究發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨吸入治療是COPD穩(wěn)定期患者心率恢復(fù)的獨(dú)立影響因素，可加劇患者自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。因此，臨床多采用噻托溴銨聯(lián)合其他藥物進(jìn)行COPD穩(wěn)定期治療。

本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組mMRC評分低于單藥組，6MWD距離長于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示噻托溴銨聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩(wěn)定期患者可改善其臨床癥狀，提升運(yùn)動耐力。噻托溴銨是長效M受體抑制劑，在改善COPD癥狀方面效果明顯[13]，但仍有部分COPD患者長期服藥而效果不明顯。臨床研究證實(shí)，氧化/抗氧化失衡是COPD的重要發(fā)病機(jī)制之一[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組FEV1%pre、FEV1/FVC水平高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示噻托溴銨聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩(wěn)定期患者可改善其肺功能，王波太[15]的研究報(bào)道與本結(jié)果基本相符。余歡等[16]研究發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸可有效改善COPD大鼠模型的肺功能，且有劑量依賴關(guān)系。吸入用乙酰半胱氨酸溶液為經(jīng)典化痰藥物，但近期有研究[17]發(fā)現(xiàn)吸入用乙酰半胱氨酸溶液不僅有黏液溶解效果，還有較強(qiáng)的抗氧化作用與促肺表面活性物質(zhì)生成的作用，可對免疫起到調(diào)節(jié)效果。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組SOD水平高于單藥組，IL-8、TNF-α水平低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示噻托溴銨聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩(wěn)定期患者可降低其血清氧化應(yīng)激與炎癥因子水平，本研究認(rèn)為聯(lián)合組肺功能優(yōu)于單藥組，機(jī)制可能與吸入用乙酰半胱氨酸溶液糾正COPD患者氧化/抗氧化失衡相關(guān)。尤曉娟[18]的研究結(jié)果顯示，吸入用乙酰半胱氨酸溶液可通過降低患者血清sICAM1、IL-8等炎癥因子的表達(dá)水平來減輕患者氧化應(yīng)激的損傷，改善患者的肺功能。周璇等[19]研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD合并肺間質(zhì)纖維化患者可減輕炎癥反應(yīng)，與本研究結(jié)果基本一致。但本研究也存在一些不足，如本研究為單中心研究，所納入的樣本量存在一定的地域性，而在氧化應(yīng)激指標(biāo)方面僅納入了SOD水平作為評價(jià)指標(biāo)，可能導(dǎo)致本研究數(shù)據(jù)存在一定局限性。后期還需要納入更多樣本量與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，進(jìn)一步豐富本研究成果。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩(wěn)定期可改善患者臨床癥狀，提升運(yùn)動耐力，改善肺功能，安全性高，值得應(yīng)用與推廣。