持續(xù)性心房顫動(dòng)患者升主動(dòng)脈彈性的變化及其與血清犬尿喹啉酸水平的相關(guān)性研究

麥湘湘，李檸肖

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 超聲診斷科，海南 ?？?570311)

動(dòng)脈粥樣硬化是多種細(xì)胞參與的慢性炎癥性疾病，常累及大中型動(dòng)脈，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，持續(xù)性心房顫動(dòng)(persistent atrial fibrillation，PEAF)患者動(dòng)脈粥樣硬化患病率明顯高于普通人群，且動(dòng)脈粥樣硬化是PEAF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因之一。動(dòng)脈粥樣硬化致病機(jī)制尚未完全清楚，且臨床癥狀不明顯，易被忽視[1]。因此，早期識別PEAF患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)并給予積極防治是降低心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵[2]。目前，采用血管超聲觀察下肢動(dòng)脈和/或頸動(dòng)脈有無內(nèi)膜增厚、斑塊形成或測量頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度等是篩查亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的常用方法，但敏感性較低[5-6]。升主動(dòng)脈彈性降低是血管早期病變的敏感性和特異性指標(biāo)，其參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，也是心血管發(fā)病率和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[7-8]。然而，目前少見有關(guān)PEAF與升主動(dòng)脈彈性改變關(guān)系的研究；此外，犬尿喹啉酸(KYNA)是色氨酸代謝衍生物，是體內(nèi)谷氨酸離子通道受體唯一的內(nèi)源性拮抗劑，具有多效性生物效應(yīng)，其在體內(nèi)平衡的改變與許多病理狀況有關(guān)，如神經(jīng)退行性、代謝或心血管疾病等，尤其在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中的作用日益受到重視[9]。因此，本研究應(yīng)用超聲心動(dòng)圖技術(shù)評價(jià)PEAF患者升主動(dòng)脈彈性的改變及其與KYNA水平的相關(guān)性，以期為PEAF患者動(dòng)脈粥樣硬化的防治方面提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對象選取2019年1月—2021年5月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診就診的PEAF患者100例作為PEAF組，其中男性61例，女性39例；年齡為55-84歲，平均(72.06±6.49)歲。參照文獻(xiàn)[10]以75歲為分組依據(jù)，將PEAF組患者分為PEAFⅠ組(<75歲)67例和PEAFⅡ組(≥75歲)33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②PEAF診斷符合《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識和治療建議—2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；③糖尿病患者血糖控制良好至少5年以上：空腹血糖在6.1-7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L；④高血壓患者血壓控制良好至少5年以上，且近半年內(nèi)未服用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并陳舊性心肌梗死或腦卒中、勞力性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、心力衰竭(NYHAⅡ級或以上，左室射血分?jǐn)?shù)<0.45)；②結(jié)構(gòu)性心臟病，如肥厚性心肌病、瓣膜性心臟病等；③糖尿病控制不良和/合并糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥；④未得到有效控制的高血壓(≥180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)或高壓病程≥10年；⑤正在服用調(diào)脂類藥物或停用時(shí)間短于3個(gè)月；⑥存在急慢性感染、免疫系統(tǒng)疾病者；⑦存在血液病、慢性器官衰竭和惡性腫瘤的終末期者；⑧存在PEAF之外的其他心律失常，如病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯及已行藥物和/或電復(fù)律等。另選取同期在門診就診的年齡性別匹配的非房顫竇性心律患者100例為對照組，其中男54例，女46例，年齡58-82歲，平均年齡(70.47±6.85)歲。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；參與研究的患者均告知研究目的與用途，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 采用自行設(shè)計(jì)調(diào)查表收集受試者的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病以及口服藥物情況。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 所有受試者空腹8-10 h，晨起抽取靜脈血10 ml，其中5 ml 3000 r/min離心5 min(離心半徑8 cm)，分離血清后保存于-70℃醫(yī)用冰箱待測。采用羅氏日立7600全自動(dòng)生化分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、總膽紅素(TBil)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白-I(TnT-I)、腦鈉肽(BNP)以及血肌酐(Serum creatinine，Scr)并計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)；采用高效液相色譜法測定血清KYNA水平(安捷倫科技有限公司生產(chǎn)的高效液相色譜儀,型號1220 Infinity LC)；其余5 ml靜脈采用邁瑞全自動(dòng)血液分析儀(BC-5000)測定血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)。

1.2.3升主動(dòng)脈彈性檢測 所有受試者在入選時(shí)，由超聲診斷科有經(jīng)驗(yàn)且不了解受試者臨床狀況的高年資醫(yī)師專人操作進(jìn)行升主動(dòng)脈彈性檢測。心臟超聲心動(dòng)圖檢查采用美國GE 公司的LOGIQ9 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號S5-1，頻率2-5 MHZ。在安靜環(huán)境下，受檢者取平臥位，保持平靜呼吸，靜息10 min后分別測量收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)各2 次，2 次測量間隔時(shí)間>5 min，取平均值，并計(jì)算脈壓(PP)；然后，受檢者采取左側(cè)臥位，同步記錄心電圖，檢查者通過左室長軸切面在主動(dòng)脈瓣上3 cm 處獲取升主動(dòng)脈M型運(yùn)動(dòng)曲線，并分別于同步心電圖R波頂點(diǎn)和升主動(dòng)脈前壁前向運(yùn)動(dòng)達(dá)最大幅度時(shí)測量舒張期最大內(nèi)徑(AoD)、收縮期最大內(nèi)徑(AoS)。通過以下公式分別計(jì)算升主動(dòng)脈應(yīng)變(AS)、升主動(dòng)脈硬度指數(shù)(AoSI)和升主動(dòng)脈擴(kuò)張性(AoDIS)[12]：AS(%)=100(AoS-AoD)/AoD； AoSI=Ln(SBP/DBP)/[(AoS-AoD)/AoS]；AoDIS(10-6cm2/dyn)=[2(AoS-AoD)/AoD(PP)]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組間一般資料比較3組間性別分布、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥和冠心病患病情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PEAFⅡ組年齡高于對照組和PEAFⅠ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3 組一般資料的比較

2.2 3組血液學(xué)指標(biāo)、血生化指標(biāo)及血清KYNA水平比較3組Hb、PLT、HbA1c、HDL-C、TG、CK-MB和TnT-I水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，PEAFⅠ組和PEAFⅡ組的TC、LDL-C、hsCRP、UA、TBil、BNP及KYNA水平升高，eGFR水平明顯降低(P<0.05)；與PEAFⅠ組比較，PEAFⅡ組的eGFR水平明顯降低，KYNA水平明顯升高(P<0.05)，其他指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組血液學(xué)指標(biāo)、血生化指標(biāo)及血清KYNA水平比較

組別hsCRP(mg/L)eGFR(mL/min/173m2)UA(mmol/L)TBil(mmol/L)KYNA(nmol/L)CK-MB(U/L)TnT-I(ng/ml)BNP(ng/L)對照組4.37±2.7972.47±17.30352.72±91.5413.58±5.742.14±0.7214.75(12.05,19.50)0.02(0.01,0.03)155.50(112.70,236.28)PEAFⅠ組7.41±3.75a64.94±18.01a399.85±99.56a16.77±7.49a2.54±0.86a14.60(12.50,16.40)0.02(0.01,0.03)199.80(130.00,331.00)aPEAFⅡ組8.29±2.90a56.89±17.61ab405.55±108.69a17.62±5.60a3.48±1.61ab13.90(13.25,16.60)0.01(0.01,0.02)254.20(133.10,290.50)aF或H28.53010.7066.3927.64524.1714.4664.35912.536P值<0.001<0.0010.0020.001<0.0010.1070.1130.002

2.3 3組升主動(dòng)脈彈性參數(shù)比較3組SBP、DBP、PP、AoD、AoS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組、PEAFⅠ組、PEAFⅡ組AS、AoDIS水平依次降低，而AoSI水平依次升高(P<0.05)，見表3。

表3 3組升主動(dòng)脈彈性參數(shù)比較

2.4 PEAF患者升主動(dòng)脈彈性指標(biāo)AS、AoSI、AoDIS 與部分臨床基線資料的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，PEAF患者AS與KYNA呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，與年齡、TC、LDL-C、hsCRP、UA、TBil、BNP及eGFR無相關(guān)性(P>0.05)；PEAF患者AoSI與年齡、hsCRP及KYNA呈顯著正相關(guān)性(P<0.05)，與eGFR、TC、LDL-C、UA、TBil及BNP無相關(guān)性(P>0.05)；PEAF患者AoDIS與eGFR呈顯著正相關(guān)性(P<0.05)，與年齡、LDL-C、UA及KYNA呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，與TC、hsCRP、TBil及BNP無相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

表4 升主動(dòng)脈彈性指標(biāo)AS、AoSI、AoDIS 與部分臨床基線資料的相關(guān)性

2.5 PEAF患者升主動(dòng)脈彈性指標(biāo)AS、AoSI、AoDIS影響因素的多元逐步線性回歸分析

分別以升主動(dòng)脈彈性指標(biāo)AS、AoSI、AoDIS作為因變量，以上述所有指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多元逐步線性回歸分析，結(jié)果顯示，KYNA為PEAF患者AS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)；hsCRP、KYNA為PEAF患者AoSI的獨(dú)立影響因素(P<0.05)；LDL-C、UA、KYNA為PEAF患者AoDIS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 PEAF患者升主動(dòng)脈彈性指標(biāo)AS、AoSI、AoDIS影響因素的多元逐步線性回歸分析

3 討論

PEAF是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常之一，其發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，并與血栓栓塞、心血管不良事件等并發(fā)癥密切相關(guān)。研究表明[13]，PEAF與動(dòng)脈粥樣硬化可能通過慢性炎癥和心臟-動(dòng)脈耦合等機(jī)制相互影響，約60%PEAF患者合并動(dòng)脈粥樣硬化，并顯著增加缺血性卒中、急性冠脈綜合征等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后甚至死亡。因此，早期識別PEAF患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)并給予積極防治是改善這類患者預(yù)后的關(guān)鍵。

超聲檢查具有簡便、無創(chuàng)、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，通過觀察頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度或頸動(dòng)脈斑塊等指標(biāo)，已成為臨床篩查動(dòng)脈粥樣硬化常用的技術(shù)手段，但對亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的監(jiān)測缺乏敏感性[12]。研究[14]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)以主動(dòng)脈和大動(dòng)脈內(nèi)斑塊形成的退行性改變以及血管彈性顯著降低為特征的病理生理過程，其中升主動(dòng)脈彈性降低是血管早期病變的敏感性和特異性標(biāo)志，且參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。宋香廷等[12]研究表明，在糖尿病患者中，血糖控制不佳的患者即使頸動(dòng)脈超聲未見內(nèi)膜增厚及斑塊形成，其升主動(dòng)脈彈性已出現(xiàn)明顯下降，而血糖控制良好的患者升主動(dòng)脈彈性未見明顯受損。本研究顯示，對照組、PEAFⅠ組和PEAFⅡ組的AS、AoDIS水平依次降低，而AoSI水平依次升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PEAF患者升主動(dòng)脈彈性出現(xiàn)下降，并且年齡≥75歲的PEAF患者尤其明顯。應(yīng)用超聲心動(dòng)圖技術(shù)通過AS、AoSI 及AoDIS等指標(biāo)評價(jià)升主動(dòng)脈彈性是在動(dòng)脈粥樣硬化的亞臨床狀態(tài)下對血管應(yīng)變特征的一種分析方法，能在動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或斑塊形成之前發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，而頸動(dòng)脈超聲檢查血管內(nèi)膜增厚或斑塊形成是對動(dòng)脈粥樣硬化后期一種形態(tài)及結(jié)構(gòu)改變的宏觀觀察，因而能在動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或斑塊形成之前早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化[15]。

本研究還顯示，PEAF患者的AS、AoSI、AoDIS 均與KYNA水平密切相關(guān)，說明KYNA水平升高是引起PEAF患者升主動(dòng)脈彈性下降的重要危險(xiǎn)因素，其可能在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。目前，PEAF患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全清楚，可能是包括心臟-動(dòng)脈耦合、促炎狀態(tài)、氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能障礙等在內(nèi)的多種因素的相互作用的結(jié)果，其中血管內(nèi)皮損傷通過對脈管系統(tǒng)彈性的產(chǎn)生負(fù)面影響，在PEAF患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中的具有重要的作用和地位[16-17]。KYNA是犬尿氨酸途徑中體內(nèi)色氨酸的代謝產(chǎn)物，是一種血管內(nèi)皮舒張因子，能通過腺嘌呤和鳥苷酸環(huán)化酶途徑減少血管收縮并舒張血管，具有血壓調(diào)節(jié)作用，并與多種心血管疾病相關(guān)[9]。有研究認(rèn)為KYNA也具有抗炎作用，參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等因素導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞損傷是PEAF患者動(dòng)脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷可進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等[4]；此外，犬尿氨酸代謝生成KYNA的過程中，依賴多種酶的作用，特別是2，3-雙加氧酶的作用，其活性在多種炎癥因子的刺激下大量激活，導(dǎo)致KYNA生成明顯增加[9]。值得注意的是，研究也發(fā)現(xiàn)，KYNA在維持動(dòng)脈彈性方面可能具有有益的作用，能夠抵消炎癥和同型半胱氨酸等誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷越重需要合成更多的KYNA以維持機(jī)體的需求[18]。因此，PEAF患者KYNA水平升高是炎癥失調(diào)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。

綜上所述，PEAF患者，升主動(dòng)脈AS、AoDIS值降低，AoSI值升高，表明其升主動(dòng)脈彈性受損，血管硬度增加，并與血清KYNA水平密切相關(guān)。另外由于升主動(dòng)脈彈性改變與PEAF患者的年齡相關(guān)性上的差異，對≥75歲的PEAF患者更應(yīng)注重升主動(dòng)脈彈性改變的變化。因此，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖評估PEAF患者心功能的同時(shí)，可分析患者升主動(dòng)脈彈性指標(biāo)，以便早期發(fā)現(xiàn)其血管硬化風(fēng)險(xiǎn)，對指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期進(jìn)行干預(yù)治療、防止心血管并發(fā)癥的發(fā)生，具有重要意義。本研究的不足之處在于，由于樣本量有限和排除部分不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的受試者，可能存在結(jié)果偏倚和局限性，另外血清KYNA與PEAF患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制還需進(jìn)一步探索。