慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)與腸道菌群失調(diào)的研究進(jìn)展

龔麗蘇，劉 鋒，尹 敏,俞元植

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春 130033)

慢性腎臟病(CKD)是由于各種原因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)、功能異常，是威脅人類健康的全球性疾病。2012年我國成年人群中CKD患病率約為10.8%[1]。2019年Lv等[2]調(diào)查顯示全球CKD的患病率約為13.4%，且逐年上升。眾多研究表明，CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)與CKD患者心血管事件、貧血、營養(yǎng)不良、感染等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，是預(yù)測(cè)預(yù)后的可靠指標(biāo)[3]。2011年Mejiers等[4]人提出了“腸-腎軸”學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為腸道菌群失調(diào)、全身微炎癥反應(yīng)及腎小球?yàn)V過率(eGFR)下降之間有著密切關(guān)系。本文就CKD微炎癥狀態(tài)與腸道菌群失調(diào)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)

20世紀(jì)90年代末，炎癥在CKD發(fā)病和進(jìn)展中的作用引起了人們的重視，從而形成了“微炎癥狀態(tài)”學(xué)說。微炎癥狀態(tài)是指機(jī)體呈現(xiàn)的一種慢性持續(xù)性炎癥狀態(tài)，主要特征是全身循環(huán)中的炎性細(xì)胞因子升高，而機(jī)體無明顯感染癥狀[4]。微炎癥狀態(tài)是一種免疫炎癥反應(yīng)，在CKD基礎(chǔ)上由多種因素、多種因子共同參與，目前考慮與患者炎性細(xì)胞因子清除降低、代謝性酸中毒、容量超負(fù)荷、維生素D缺乏、氧化應(yīng)激、透析器膜的生物不相容性、胰島素抵抗、腸道菌群失調(diào)、高鈣、低磷、靜脈補(bǔ)充鐵劑等有關(guān)[5]。長期大劑量的靜脈補(bǔ)鐵可促進(jìn)活性氧(ROS)形成，導(dǎo)致體內(nèi)白介素6(IL-6)及C反應(yīng)蛋白(CRP)濃度增高，同時(shí)鐵調(diào)素的表達(dá)增加致使鐵吸收和利用障礙[6]。目前微炎癥狀態(tài)的診斷主要依靠檢測(cè)血液循環(huán)中的炎性標(biāo)志物，傳統(tǒng)生物標(biāo)志物包括CRP、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-a)等[7]。王雅琦等[8]的研究表明血清淀粉樣蛋白A水平與腎功能損害程度有關(guān)，且與CRP呈正相關(guān)，該指標(biāo)或許能更早反映體內(nèi)微炎癥狀態(tài)。另有研究認(rèn)為外周血中性粒淋巴細(xì)胞比值、血小板淋巴細(xì)胞比值也可能反映CKD患者的微炎癥狀態(tài)[9]。

2 慢性腎臟病與腸道菌群失調(diào)

健康人腸道中細(xì)菌種類繁多，梭菌、疣微菌、厚壁菌、放線菌、擬桿菌、變形菌是人體主要的腸道菌群，其中以擬桿菌和厚壁菌數(shù)量最多，占腸道細(xì)菌的90%以上[10]。生理情況下，人體腸道細(xì)菌的菌屬和數(shù)量處于動(dòng)態(tài)平衡，維持著腸黏膜屏障的完整性，此外在營養(yǎng)、藥物代謝及免疫調(diào)節(jié)等方面也發(fā)揮著重要作用[11]。

CKD患者由于腸道排空時(shí)間延長、腸道黏膜屏障受損、腸道pH值上升、抗生素的使用、鐵劑的應(yīng)用、膳食攝入減少等原因，導(dǎo)致腸道菌群的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、分布等發(fā)生變化[12-13]。Wong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎臟病(ESRD)患者無論是否進(jìn)行血液透析，腸道中產(chǎn)生吲哚酶、對(duì)甲酚形成酶及尿酸酶的細(xì)菌濃度均升高，而短鏈脂肪酸(SCFAs)生成細(xì)菌，如長雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌濃度明顯降低[15]。此外，ERSD患者十二指腸及空腸中厭氧菌和需氧微生物的總數(shù)較健康人群明顯增加。腸道細(xì)菌可能通過受損的黏膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)。Shi等[16-17]在ESRD患者血液樣本中檢測(cè)到克雷伯氏菌屬、假單胞菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬和埃希氏桿菌屬的DNA，其中大部分細(xì)菌也分布在ESRD患者的腸道中。

3 慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)與腸道菌群失調(diào)

CKD患者無論是否進(jìn)行血液透析，均存在不同程度的微炎癥狀態(tài)。多項(xiàng)研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過不同的方式共同促進(jìn)機(jī)體微炎癥狀態(tài)。

3.1 腸源性尿毒癥毒素生成增多

CKD患者胃腸道功能受損，未消化吸收的蛋白質(zhì)在腸道遠(yuǎn)端停留時(shí)間過長，導(dǎo)致蛋白水解類細(xì)菌增多，腸源性尿毒癥毒素如氨、酚、胺、吲哚和硫醇的生成增多，直接或間接誘導(dǎo)腎臟微炎癥狀態(tài)或全身炎癥反應(yīng)[18]。目前認(rèn)為其中5種腸源性尿毒癥毒素與心血管疾病和慢性腎臟病死亡率以及其他終末器官毒性有關(guān):硫酸對(duì)甲酚(PCS)、硫酸吲哚酚(IS)、氧化三甲胺(TMAO)、苯乙酰谷氨酰胺和吲哚-3乙酸[19]。PCS和IS進(jìn)入血液循環(huán)后大部分與血漿蛋白結(jié)合，故血液透析難以將其清除。研究表明，PCS和IS可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生ROS，ROS激活核因子κB(NK-κB)、p53 等調(diào)節(jié)因子后上調(diào)趨化因子的表達(dá)，引起腎間質(zhì)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤。PCS和IS可促進(jìn)近端小管細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，同時(shí)上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β、IL-6等炎性因子表達(dá)，導(dǎo)致腎臟纖維化[20]。PCS可抑制近端小管上皮細(xì)胞表面腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK)受體Fn14的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)，加劇腎小管上皮細(xì)胞凋亡。此外PCS還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮微粒，介導(dǎo)白細(xì)胞黏附，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)的發(fā)生[21]。IS通過激活芳香烴受體(AhR),使促炎蛋白、血栓前蛋白過表達(dá)，進(jìn)而對(duì)腎小球及足細(xì)胞造成損傷。有研究發(fā)現(xiàn)小鼠暴露于IS環(huán)境8周后腎臟基底膜出現(xiàn)嚴(yán)重病變[22]。AhR途徑的激活也影響著CKD患者鐵調(diào)素的功能，這可能是腎性貧血發(fā)生的重要原因。Klotho基因?yàn)槟I臟保護(hù)基因，可編碼生成延緩腎臟纖維化進(jìn)展的跨膜蛋白，IS和PCS均可抑制HK-2細(xì)胞該基因的表達(dá)[22]。TMAO是一種可通過透析有效清除的毒素，研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血漿TMAO濃度與機(jī)體炎性標(biāo)志物水平及腎衰竭進(jìn)程成正比，TMAO可作為評(píng)估CKD進(jìn)展的標(biāo)志物[23]。在中重度CKD患者中，TMAO水平與IL-6成正比，是心血管事件死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[24]。Tang等[25]用高TMAO、高膽堿飲食喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟損傷分子-1(KM-1)、NADPH氧化酶-4和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)顯著增加，且小鼠體內(nèi)TMAO升高與腎間質(zhì)Smads(腎臟纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑)的磷酸化、腎小管間質(zhì)纖維化及膠原沉積成正比。研究表明，腸源性尿毒癥毒素的排出一定程度上可減輕微炎癥狀態(tài)。AST-120是一種碳吸附劑，喂養(yǎng)CKD小鼠后發(fā)現(xiàn)腸源性尿毒癥毒素濃度降低，腸內(nèi)環(huán)境改變，小鼠體內(nèi)內(nèi)毒素水平及炎癥水平明顯降低[26]。

3.2 細(xì)菌和細(xì)菌成分的移位

血液透析時(shí)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定導(dǎo)致腸道缺血缺氧，腸道黏膜屏障被破壞，此外CKD患者腸道分泌型IgA水平的降低也加劇了這種破壞，兩者共同引起腸道細(xì)菌及細(xì)菌成分的移位。Shi等[17]對(duì)52名ESRD患者血液進(jìn)行細(xì)菌16S rDNA擴(kuò)增和焦磷酸測(cè)序，發(fā)現(xiàn)有12名患者的血液中存在細(xì)菌，血液細(xì)菌DNA濃度與CRP、IL-6以及腸道通透性標(biāo)志物D-乳酸水平呈正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CKD大鼠的腸系膜淋巴結(jié)、肝臟、脾臟和血液中可檢測(cè)到結(jié)腸細(xì)菌DNA[21]。CKD患者血液循環(huán)中內(nèi)毒素水平與CKD進(jìn)展相關(guān)，在接受血液透析和腹膜透析的患者中最高，并在沒有明顯感染的情況下與全身炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[27-28]。LPS是一種內(nèi)毒素，機(jī)體細(xì)胞識(shí)別血液循環(huán)中的LPS后，釋放大量IL-6、IL-12、TNF-a 等炎癥因子，炎癥因子又損傷機(jī)體腸道粘膜屏障，形成惡性循環(huán)。

3.3 短鏈脂肪酸生成減少

CKD患者腸道中菌群改變導(dǎo)致體內(nèi)短鏈脂肪酸(SCFAs)生成減少。SCFAs是腸道細(xì)菌酵解未消化膳食纖維、蛋白及肽的產(chǎn)物，其中乙酸、丙酸和丁酸約占SCFAs的95%。SCFAs為結(jié)腸細(xì)胞的主要能量物質(zhì)，可刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖。SCFAs可抑制NF-κB通路及MAPK通路，抑制機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激，延緩CKD的進(jìn)展[29]。SCFAs可調(diào)節(jié)腎小管細(xì)胞自噬。SCFAs通過增加腎小管上皮細(xì)胞自噬相關(guān)基因-7(ATG-7)的表達(dá)，激活細(xì)胞自噬而實(shí)現(xiàn)腎臟保護(hù)[30]。此外，SCFAs還可通過調(diào)控T細(xì)胞的分化和功能，影響T細(xì)胞對(duì)腎臟及機(jī)體的作用，CKD患者腸道中產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌減少。Jiang[31]等對(duì)CKD1期至CKD5期患者腸道菌群進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽產(chǎn)生細(xì)菌的豐度逐漸下降，主要包括細(xì)菌Roseb uria spp.和F.prausnitzii，而血液循環(huán)中CRP濃度逐漸升高。王浦等[32]發(fā)現(xiàn)CKD患者腸道中羅氏菌屬、普拉梭菌較健康對(duì)照組顯著較少，糞便中的SCFAs明顯下降。服用產(chǎn)生 SCFAs的益生菌一定程度上可改善腸上皮緊密連接，減少腸道黏膜的損傷，改善內(nèi)毒素血癥，抑制炎癥反應(yīng)。Marzocco等[33]給予血液透析患者丙酸鈉后，測(cè)得血漿中CRP、IL-6、IL-2及TNF-a濃度下降，而抗炎因子IL-10濃度上升。

4 小結(jié)

CKD患者微炎癥狀態(tài)隨著病情的進(jìn)展而加重，嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后。目前CKD患者微炎癥狀態(tài)與腸道菌群紊亂相互作用機(jī)制尚不十分明確，但已有眾多研究表明腸道菌群失調(diào)在其中起到一定作用。通過飲食療法、益生菌、益生元、吸附劑、糞便移植等一定程度上可改善腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的全身微炎癥狀態(tài)，可能延緩CKD的進(jìn)程[34]。因此研究CKD患者微炎癥狀態(tài)與腸道菌群失調(diào)的關(guān)系，從而尋求可能的治療方法，對(duì)于干預(yù)炎癥及改善預(yù)后具有重要意義。