血清炎癥細(xì)胞因子檢測(cè)對(duì)預(yù)警子宮內(nèi)膜癌術(shù)后深靜脈血栓的應(yīng)用分析

王莉莎,任 歡,張 杰,王 熙,祁 麟,張 瑩

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031;2.石家莊市婦幼保健院 遺傳科，河北 石家莊 050031;3.石家莊市第四醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050031)

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，其在生殖系統(tǒng)腫瘤中所占比例為25%-30%，且發(fā)病人數(shù)每年增長(zhǎng)[1]。手術(shù)是該病有效的治療手段，而術(shù)后深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)是其常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率較高，且可并發(fā)肺動(dòng)脈栓死等疾病。此外，超過一半的患者因存在DVT，造成靜脈瓣膜發(fā)生損傷，引發(fā)下肢靜脈曲張、下肢潰瘍、血栓性靜脈炎等后遺癥，危及患者的生命安全，降低其生活質(zhì)量，故盡早預(yù)防DVT的發(fā)生，對(duì)促進(jìn)患者康復(fù)、提高預(yù)后效果尤為重要[2-3]。超聲、靜脈造影是臨床上動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)DVT的兩種方式，雖具有一定的預(yù)測(cè)效果，但也存在不足之處[4]。近年來，炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的炎性反應(yīng)在DVT疾病的預(yù)測(cè)中成為臨床上研究的熱點(diǎn)，而本研究旨在檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者血清炎癥細(xì)胞因子，探討其預(yù)測(cè)術(shù)后DVT的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年3月到2021年3月收治的56例子宮內(nèi)膜癌手術(shù)后發(fā)生DVT患者臨床資料，將其納入DVT組，另選取同期56例術(shù)后未發(fā)生DVT患者臨床資料，將其納入非DVT組。兩組基礎(chǔ)資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①DVT組均符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患肢存在不同程度的腫脹、疼痛現(xiàn)象，并經(jīng)超聲等輔助檢查確診者；②符合手術(shù)相應(yīng)指征，且擇期行腹腔鏡手術(shù)治療者；③所有患者術(shù)前均無附壁血栓；④患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝腎等其他重要臟器異常者；②凝血功能異常，存在血液性疾病者；③認(rèn)知功能障礙，無法有效配合者；④存在小腿損傷性血腫、急性淋巴管炎、小腿纖維組織炎等疾病者。

1.3 方法抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml兩管，取上層清液進(jìn)行凍存，備用。采用酶聯(lián)吸附法測(cè)定抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)。

2 結(jié)果

2.1血清炎癥細(xì)胞因子 DVT組患者與非DVT組患者相比，DVT組患者血液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非DVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DVT組血清中TNF-α、IL-6與IL-8高于非DVT組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各指標(biāo)比較

2.2多因素Logistic回歸 DVT患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(OR=3.494，95%CI 2.062-5.920，P<0.05)，TNF-α水平(OR=21.687，95%CI 3.747-3.747，P<0.05)，IL-6水平(OR=0.905，95%CI 0.726-1.130，P>0.05)，IL-8水平(OR=13.692，95%CI 0.125-1502.732，P>0.05)，提示術(shù)前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與血清TNF-α濃度升高可能是子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后DVT的危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸分析

2.3 ROC 曲線對(duì)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)將子宮內(nèi)膜癌術(shù)后DVT情況作為狀態(tài)變量(1=DVT，0=非DVT)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)值、TNF-α單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌術(shù)后DVT的AUC分別為0.886、0.781、0.926，均有一定價(jià)值。見表4、圖1。

表4 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)子宮內(nèi)膜癌術(shù)后DVT的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)子宮內(nèi)膜癌術(shù)后DVT的預(yù)測(cè)的ROC曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見病，大部分患者發(fā)病起始部位為內(nèi)膜腺體，且相關(guān)報(bào)道指出，我國(guó)約有5萬的新增子宮內(nèi)膜癌患者，其中死亡人數(shù)約有1.8萬，其病死情況僅低于卵巢癌[6]。圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的女性是該病易發(fā)人群，臨床癥狀常表現(xiàn)為腹痛、陰道排液、陰道出血等現(xiàn)象，臨床上常用手術(shù)方式治療，但若術(shù)后發(fā)生DVT，可極大的延緩患者康復(fù)進(jìn)程，降低預(yù)后效果。因此，需盡早預(yù)測(cè)術(shù)后DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，降低其發(fā)生率。

靜脈壁受損、靜脈血流滯緩、機(jī)體處于高凝狀態(tài)三者可同時(shí)存在，且相互影響，進(jìn)而導(dǎo)致DVT的發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)研究者對(duì)DVT的深入研究，以往認(rèn)為血液或血管疾病是引發(fā)DVT的主要因素，而如今發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致DVT的危險(xiǎn)因素較多，手術(shù)治療也是造成DVT發(fā)病的原因之一[7-8]。實(shí)施靜脈造影是臨床常用方法，但具有一定的有創(chuàng)性，而超聲檢查存在滯后性；進(jìn)行血漿D-二聚體檢測(cè)，其特異性較低，3種檢測(cè)方式均無法較好的預(yù)測(cè)DVT發(fā)生情況，增加了DVT早期診斷的難度，且容易耽誤疾病的診斷及治療時(shí)機(jī)[9-10]。近年來，越來越多的學(xué)者對(duì)血清炎癥因子與DVT之間關(guān)系的研究表明，炎性因子可將凝血系統(tǒng)進(jìn)行激活，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行放大，進(jìn)而引發(fā)血栓，而血栓的出現(xiàn)可導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，兩者相互影響；此外在炎癥反應(yīng)中，血清炎癥因子是關(guān)鍵性物質(zhì)，其在血栓形成過程過發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)代免疫學(xué)研究指出，機(jī)體中產(chǎn)生細(xì)胞因子的主要細(xì)胞群為T淋巴細(xì)胞，且不同類型的細(xì)胞亞群產(chǎn)生的細(xì)胞因子類型不同，進(jìn)而形成較為復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而起到核心免疫調(diào)節(jié)的效果[11]。Th1、Th2是輔助性T細(xì)胞的兩種亞型，其均由Th0細(xì)胞分化形成，TNF-α、IL-12、IL-2等是由Th1細(xì)胞分泌而來，其主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫；IL-6、IL-4、IL-10等是Th2分泌的細(xì)胞因子類型，其主要介導(dǎo)體液免疫，而Th1、Th2及其釋放的產(chǎn)物之間互相調(diào)節(jié)對(duì)方的生長(zhǎng)及分化，可確保機(jī)體內(nèi)Th1與Th2亞群細(xì)胞比例的平衡[12]。Th細(xì)胞釋放的抗炎及促炎因子在維持體內(nèi)抗炎、促炎的平衡中具有一定的作用，且Th1/Th2的平衡與諸多疾病的發(fā)生、治療轉(zhuǎn)歸等方面關(guān)系較為密切。因Th1、Th2細(xì)胞不存在表面特異性標(biāo)記分子，故主要通過測(cè)定Th1、Th2的細(xì)胞分泌物間接反映。李陽(yáng)[13]等研究指出，DVT組為78例下肢DVT孕婦，對(duì)照組為健康78例孕婦，檢測(cè)兩組血漿纖維蛋白原、血清C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10水平，結(jié)果顯示DVT組血漿纖維蛋白原、血清C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6及白細(xì)胞介素-10水平均較對(duì)照組高，表明炎性因子可作為DVT輔助診斷及治療的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，行子宮內(nèi)膜癌術(shù)后發(fā)生DVT患者中，與非DVT組相比，其TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β水平較高，但I(xiàn)L-1β無明顯差異性，表明TNF-α、IL-6、IL-8炎性細(xì)胞因子可能是引發(fā)子宮內(nèi)膜癌術(shù)后發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素；通過預(yù)測(cè)效能分析，TNF-α可將其作為預(yù)警DVT發(fā)生的有效指標(biāo)，其ROC曲線下面積AUC較高，表明其預(yù)測(cè)效果較為理想，且特異性及靈敏度均高于IL-6、IL-1β、IL-8。IL-6可提高纖維蛋白原、組織因子及凝血因子水平，激活內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而提高血小板量，降低凝血抑制因子水平，致使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[14]。IL-1β屬于白細(xì)胞介素1，擁有多種生物學(xué)效應(yīng)，其在免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)及創(chuàng)傷組織修復(fù)過程中作用較為顯著。而IL-8主要是由上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，其不僅對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)起到調(diào)節(jié)作用，還可加速血管生成，且影響子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性、致瘤性、侵襲性等。TNF-α主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其可直接損傷內(nèi)皮血管，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子，抑制具有抗凝血酶作用的蛋白C活化，從而促進(jìn)血栓形成。此外，當(dāng)血液中TNF-α水平升高時(shí)，可加大對(duì)內(nèi)皮造成的損傷，分泌溶酶體酶，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的炎癥反應(yīng)癥狀加重，形成血栓[15]。IL-6是由單核、巨噬細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)，提高血小板對(duì)凝血酶的應(yīng)答，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集，誘發(fā)血栓。同時(shí)IL-6還可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移、黏附及浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫粒反應(yīng)及溶酶體酶釋放，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成。IL-8可誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生組織基因，同時(shí)IL-8也是白細(xì)胞聚集的誘導(dǎo)物，可激活黏附與內(nèi)皮細(xì)胞的單核細(xì)胞誘導(dǎo)凝血的開始。但本次研究的多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，IL-6、IL-8與DVT的形成無關(guān)，可能與本次研究納入患者例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，術(shù)前TNF-α水平、中性粒細(xì)胞增高可作為子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者發(fā)生DVT的預(yù)警指標(biāo)，為疾病治療方案的制定提供可靠的依據(jù)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。