膿毒癥的生物標志物研究進展

陰鏡宇

摘要：膿毒癥是全球重癥監(jiān)護病房的常見疾病，與相關(guān)的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。膿毒癥治療的決定性因素是早期診斷，因為通過早期消除感染焦點，盡可能快地施用抗菌素以及穩(wěn)定血流動力學情況，可以顯著改善所治療患者的預后。然而，目前缺乏膿毒癥診斷的金標準，其生物標志物缺乏足夠的敏感性或特異性，迫切需要繼續(xù)研究以確定新的生物標志物以及測量它們的新方法。因此，在本綜述中，我們綜述了膿毒癥生物標志物的研究進展。

關(guān)鍵詞：生物標志物，全身炎癥反應(yīng)，膿毒癥

【中圖分類號】 G644.5 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--01

膿毒癥是現(xiàn)代醫(yī)學中最嚴重的問題之一。膿毒癥作為幾種地方病和流行病的表現(xiàn)形式，對人類歷史產(chǎn)生了深遠的影響。2017 年全球記錄的膿毒癥病例為 4890 萬例，與膿毒癥相關(guān)的死亡為 1 100 萬例，約占全球所有死亡病例的 20%[1]。今天，膿毒癥仍然是全世界發(fā)病和死亡的主要原因。實際病例數(shù)不詳，因為來自發(fā)展中國家的信息有限。根據(jù)高收入國家數(shù)據(jù)推斷，全球估計有3150萬例膿毒癥和1940萬例病例，其中530萬例死亡[2]。此外，抗菌素耐藥性和院內(nèi)敗血癥的上升一直是一個令人擔憂的問題，研究表明，到2050年，全球每年將有1000萬人因衛(wèi)生保健相關(guān)感染而死亡[3]，膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。嚴重膿毒癥是指膿毒癥伴由其導致的器官功能障礙和/或組織灌注不足。膿毒性休克是指膿毒癥伴其所致的低血壓，雖經(jīng)液體治療仍無法逆轉(zhuǎn)。

膿毒癥患者的長期結(jié)局非常令人沮喪：75%在膿毒癥和膿毒性休克中幸存下來的人表現(xiàn)出器官衰竭的跡象，并經(jīng)歷持續(xù)的功能缺陷。因此對膿毒癥的早期診斷及治療尤為重要，生物標志物可能是預測，識別或提供治療膿毒癥的新方法、新途徑。在之前的一篇綜述中，確定了3370個參考文獻，報告了178種與敗血癥相關(guān)的不同生物標志物。已經(jīng)提出了許多潛在的膿毒癥生物標志物，降鈣素原（PCT）和C反應(yīng)蛋白（CRP）是最常研究的。膿毒癥管理的存活膿毒癥運動指南提到，膿毒癥生物標志物可以補充臨床評估。

盡管醫(yī)學科學和護理取得了巨大進步，但膿毒癥仍然是一個挑戰(zhàn)，需要正確定義，識別和治療，因此，在早期階段對鑒別膿毒癥或膿毒性休克患者的新診斷生物標志物進行評估至關(guān)重要。

1.PTX-3

Pentraxin-3（PTX-3）是一種急性期蛋白，代表長五聯(lián)新亞家族。PTX-3的產(chǎn)生由細胞因子如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和Toll樣受體（TLR）激動劑強烈誘導，但白細胞介素6（IL-6）或干擾素不強烈誘導。PTX-3在炎癥過程中在各種細胞中表達，如樹突狀細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞或嗜中性粒細胞。幾項研究發(fā)現(xiàn)，由于各種特異性感染因子（如煙曲霉菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、腦膜炎奈瑟菌和多種病毒）導致PTX-3表達增加。PTX-3似乎揭示了作為感染性疾病和膿毒癥患者早期診斷和預后生物標志物的顯著潛力[4]。在白蛋白意大利結(jié)局膿毒癥（ALBIOS）研究中納入的958名膿毒癥或膿毒性休克患者中，對血漿PTX-3進行了評估。研究人員評估了PTX-3水平與臨床嚴重程度，器官功能障礙，治療和90天內(nèi)死亡率之間的可能關(guān)聯(lián)。PTX-3水平在膿毒癥發(fā)作時升高，并隨著疾病嚴重程度和器官功能障礙的數(shù)量而增加。PTX-3水平在第1-7天之間下降，但在膿毒性休克患者中這一比例較低[5]。在一項前瞻性觀察性分析中，PTX-3、IL-6、降鈣素原（PCT）和乳酸聯(lián)合檢測在預測膿毒癥或膿毒性休克患者28天全因死亡率方面表現(xiàn)優(yōu)異，優(yōu)于序貫器官衰竭評估（SOFA）評分[6]。PTX-3 的產(chǎn)生不依賴肝臟，在反映快速炎癥過程方面優(yōu)于傳統(tǒng)的生物標志物。多項研究已經(jīng)證明其較好的診斷價值，認為其診斷能力并不弱于PCT和CRP。

2.micro-RNA

microRNA是一種小型的非編碼RNA分子，在RNA沉默和轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控中起作用。ncRNA和mRNA正在作為敗血癥生物標志物進行研究。例如，與健康對照組相比，膿毒癥患者中長距離非編碼轉(zhuǎn)移相關(guān)性肺腺癌轉(zhuǎn)錄本 1 （lnc-MALAT1） 和微 RNA （miR）-125a 增加，并且與 APACHE-II 評分、SOFA 評分、血清肌酐、CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8 呈正相關(guān)。lnc-MALAT1/miR-125a軸也是28日死亡風險增加的預測因子[7]。在另一項研究中，與非ARDS患者相比，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的lnc-MALAT1表達增加（AUROC：0.674）。非幸存者與幸存者的比較（AUROC：0.651），且與APACHE-II和SOFA評分、CRP、PCT、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17呈正相關(guān)[8]。

在診斷方面，miR-16a 作為新生兒敗血癥的診斷標志物，可抑制IL-6 和TNF-α 等促炎因子的mRNA 表達 ，并促進 IL-10 等抗炎因子 mRNA 表達。 miR-328 也表現(xiàn)出了較好的診斷潛能 （AUC=0.926）， 抑制 miR-328 的表達水平可以改善膿毒癥患者的 心功能障礙和心臟炎癥。Hermann 等的研究 表明，miR-193a-5p 和 miR-542-3p 可用于鑒別非感 染性疾病和感染性疾病 （社區(qū)獲得性肺炎或膿毒 癥），miR-1 246 的表達水平隨著疾病嚴重程度的增 加而發(fā)生顯著變化，從而鑒別健康人群、社區(qū)獲得性肺炎和膿毒癥。

3.CRP

CRP是使用和研究最廣泛的生物標志物之一，是一種五聚體急性期反應(yīng)蛋白，其構(gòu)象有助于觸發(fā)補體活化并激活血小板、單核細胞和內(nèi)皮細胞，CRP水平的升高主要是由白細胞介素（IL）-6和IL-1β在炎癥過程的急性期作用于負責CRP轉(zhuǎn)錄的基因引起的[9]。此外，一項前瞻性多中心隊列研究追蹤了 483 名成年患者，這些患者因膿毒癥住院治療了長達一年。在住院期間和之后的五個時間點評估IL-6，高靈敏度C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），可溶性程序性死亡配體1（sPD-L1），E選擇素和細胞間粘附分子1（ICAM-1）。對具有過度炎癥的表型（高水平的IL-6和hs-CRP）和免疫抑制表型（高sPD-L1水平）進行了比較。與正常表型相比，高炎癥和免疫抑制表型均具有較高的6個月再入院率和1年死亡率，均為全因且可歸因于心血管或癌癥[10]。

4.PCT

降鈣素原（PCT）是降鈣素的激素原，由11號染色體上的降鈣素-I（CALC-1）基因編碼，包含114-116個氨基酸。PCT在甲狀腺的C細胞中產(chǎn)生并轉(zhuǎn)化為降鈣素，沒有PCT釋放到血液中。在炎癥過程中，PCT通過刺激細菌成分直接產(chǎn)生或由各種炎癥介質(zhì)（如IL-6和TNF-α誘導。PCT和presepsin在預測膿毒癥陽性結(jié)果方面表現(xiàn)相似，AUROC值分別為0.75和0.73。另一項研究顯示，在預測菌血癥方面，PCT的AUROC值為0.87，presepsin的AUROC值為0.78。膿毒癥和膿毒性休克患者的血漿前肽和PCT水平逐漸高于非膿毒性患者[11]。Evdoxia與其同事的研究表明PCT指導的抗微生物藥物早期停藥可降低28天死亡率，這些研究表明使用PCT指導可以有效縮短抗生素治療的持續(xù)時間[12]。Presepsin 是革蘭陰性菌細胞壁中 LPS 的受體之 一，全血與細菌共培養(yǎng)結(jié)果表明革蘭陰性菌誘導 的 Presepsin 水平高于革蘭陽性菌，說明 Presepsin 具有鑒別細菌感染種類的潛能。

早期診斷和正確治療是降低膿毒癥病死率的關(guān)鍵。但由于膿毒癥病理生理機制復雜，個體差異較大，體征和癥狀無特異性，早期診斷極為困難。研究和開發(fā)膿毒癥和膿毒性休克的特定生化標志物和分子診斷可以改善對患者疾病的評估，并促進病原體的檢測，它還可以促進更準確的藥物使用和改善膿毒癥的臨床管理。膿毒癥有眾多候選生物標志物，本文綜述了PTX-3、micro-RNA、CRP、PCT的作用及效能，這些候選標志物在膿毒癥發(fā)病機制中的作用以及最佳聯(lián)合使用策略，都需要進一步的研究，以供將來的臨床使用。

參考文獻：

Rudd KE， Johnson SC， Agesa KM， Shackelford KA， Tsoi D， Kievlan DR， Colombara DV， Ikuta KS， Kissoon N， Finfer S， Fleischmann-Struzek C， Machado FR， Reinhart KK， Rowan K， Seymour CW， Watson RS， West TE， Marinho F， Hay SI， Lozano R， Lopez AD， Angus DC， Murray CJL， Naghavi M. Global， regional， and national sepsis incidence and mortality， 1990-2017： analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020 Jan 18;395（10219）：200-211. doi： 10.1016/S0140-6736（19）32989-7. PMID： 31954465; PMCID： PMC6970225.

Fleischmann C， Scherag A， Adhikari NK， Hartog CS， Tsaganos T， Schlattmann P， et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193：259–272. doi： 10.1164/rccm.201504-0781OC.

O’Neill J. Review on Antimicrobial Resistance Antimicrobial Resistance： Tackling a crisis for the health and wealth of nations. 2014. https：//amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf . Accessed December 20， 2018.

Breviarios F， Aniellos EM， Golay J， Bottazzis B， Bairochll A， Sacconell S， et al. Interleukin-1-inducible genes in endothelial cells. J Biol Chem. 1992;267：22190–22197.

Caironi P， Masson S， Mauri T， Bottazzi B， Leone R， Magnoli M， Barlera S， Mamprin F， Fedele A， Mantovani A， et al. Pentraxin 3 in patients with severe sepsis or shock： the ALBIOS trial. Eur J Clin Invest. 2017;47（1）：73–83.

Song J， Moon S， Park DW， Cho HJ， Kim JY， Park J， Cha JH. Biomarker combination and SOFA score for the prediction of mortality in sepsis and septic shock： a prospective observational study according to the Sepsis-3 definitions. Medicine. 2020;99（22）：e20495.

Liu W， Geng F， Yu L. Long non-coding RNA MALAT1/microRNA 125a axis presents excellent value in discriminating sepsis patients and exhibits positive association with general disease severity， organ injury， inflammation level， and mortality in sepsis patients. J Clin Lab Anal. 2020;34（6）：e23222.

Huang X， Zhao M. High expression of long non-coding RNA MALAT1 correlates with raised acute respiratory distress syndrome risk， disease severity， and increased mortality in sepstic patients. Int J Clin Exp Pathol. 2019;12（5）：1877–1887.

McFadyen JD， Zeller J， Potempa LA， Pietersz GA， Eisenhardt SU， Peter K. C-Reactive protein and its structural isoforms： an evolutionary conserved marker and central player in inflammatory diseases and beyond. Subcell Biochem. 2020;94：499–520.

Yende S， Kellum JA， Talisa VB， Peck Palmer OM， Chang CH， Filbin MR， Shapiro NI， Hou PC， Venkat A， LoVecchio F， et al. Long-term host immune response trajectories among hospitalized patients with sepsis. JAMA Netw Open. 2019;2（8）：e198686.

Leli C， Ferranti M， Marrano U， Al Dhahab ZS， Bozza S， Cenci E， Mencacci A. Diagnostic accuracy of presepsin （sCD14-ST） and procalcitonin for prediction of bacteraemia and bacterial DNAaemia in patients with suspected sepsis. J Med Microbiol. 2016;65（8）：713–719.

Kyriazopoulou E， Liaskou-Antoniou L， Adamis G， Panagaki A， Melachroinopoulos N， Drakou E， Marousis K， Chrysos G， Spyrou A， Alexiou N， Symbardi S， Alexiou Z， Lagou S， Kolonia V， Gkavogianni T， Kyprianou M， Anagnostopoulos I， Poulakou G， Lada M， Makina A， Roulia E， Koupetori M， Apostolopoulos V， Petrou D， Nitsotolis T， Antoniadou A， Giamarellos-Bourboulis EJ. Procalcitonin to Reduce Long-Term Infection-associated Adverse Events in Sepsis. A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jan 15;203（2）：202-210. doi： 10.1164/rccm.202004-1201OC. PMID： 32757963; PMCID： PMC7874409.