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    基于有效基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征的中藥荷葉質(zhì)量評(píng)價(jià)研究

    2022-06-22 10:16:44王夢(mèng)林巴寅穎武秋紅李文霞路東波高園園孔靜范圓圓黃玉娟孫仁弟黃廣偉姜艷艷石任兵
    環(huán)球中醫(yī)藥 2022年6期
    關(guān)鍵詞:桃苷基準(zhǔn)點(diǎn)飲片

    王夢(mèng)林 巴寅穎 武秋紅 李文霞 路東波 高園園 孔靜 范圓圓 黃玉娟 孫仁弟 黃廣偉 姜艷艷 石任兵

    荷葉為睡蓮科植物蓮NelumbonuciferaGaertn.的干燥葉,具有清暑化濕、升發(fā)清陽、涼血止血的作用[1]。荷葉作為藥食同源中藥品種,在保健品領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。荷葉的藥效作用研究主要集中在減肥、調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、降血糖等方面[2-7]。荷葉化學(xué)成份類型主要涉及黃酮類、生物堿類,以及有機(jī)酸類、甾類、揮發(fā)油類、蛋白質(zhì)類等[8-9]。其中黃酮類成分主要為金絲桃苷、異槲皮苷、槲皮素、紫云英苷等[10~11],生物堿類成分主要為荷葉堿、O-去甲荷葉堿、2-羥基-1-甲氧基阿樸啡、蓮堿、去甲烏藥堿等[12-14]。2020版中國(guó)藥典以荷葉堿的含量作為荷葉飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1]。另有文獻(xiàn)報(bào)道:采用高效液相色譜(high performance liquid chromatography,HPLC)法對(duì)荷葉中6種黃酮類成分(槲皮素、蘆丁、金絲桃苷、山奈素、紫云英苷和異鼠李素)[15]、2種黃酮類成分(蘆丁、槲皮素)和1種生物堿類成分(荷葉堿)[16]進(jìn)行含量測(cè)定;采用一測(cè)多評(píng)法測(cè)定荷葉中的4種生物堿(荷葉堿、N-去甲基荷葉堿、O-去甲基荷葉堿和蓮堿)含量[17];采用HPLC法建立不同產(chǎn)地荷葉飲片的指紋圖譜,指認(rèn)出2個(gè)黃酮類成分(蘆丁、金絲桃苷)和1個(gè)生物堿類成分(荷葉堿),以蘆丁為參照,對(duì)11個(gè)共有指紋峰進(jìn)行了相對(duì)保留時(shí)間、相對(duì)峰面積表征,對(duì)12批荷葉飲片進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)[18];另有指認(rèn)出1個(gè)黃酮類成分(槲皮素),并以槲皮素為參照,對(duì)10個(gè)共有指紋峰進(jìn)行了相對(duì)保留時(shí)間、相對(duì)峰面積表征,對(duì)10批荷葉飲片進(jìn)行相似度評(píng)價(jià)[19]。

    本研究在本課題組前期建立的基于藥物體系的中藥飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)模式基礎(chǔ)上[20-25],進(jìn)一步開展基于有效基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征的中藥荷葉質(zhì)量評(píng)價(jià),即以確定具有降血糖作用的荷葉飲片作為飲片基準(zhǔn),以其有效特征指標(biāo)性成分荷葉堿作為質(zhì)量表征基準(zhǔn)點(diǎn),建立荷葉有效基準(zhǔn)特征圖譜;繼而以荷葉堿對(duì)照品模擬基準(zhǔn)點(diǎn),得到11個(gè)特征峰的相對(duì)保留時(shí)間、相對(duì)峰面積;5個(gè)特征代表性成分,其中3種黃酮類成分(金絲桃苷、紫云英苷、異槲皮苷)和2種生物堿類成分(荷葉堿、O-去甲荷葉堿)的相對(duì)含量、含量換算系數(shù);即涵蓋了荷葉的主要化學(xué)類型。并以基于此模擬基準(zhǔn)點(diǎn)的荷葉飲片有效基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征信息作為其質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)尺,應(yīng)用于14批荷葉樣品質(zhì)量?jī)?yōu)次的精準(zhǔn)評(píng)價(jià),同時(shí)也為有關(guān)藥物的質(zhì)量有效評(píng)價(jià)和控制提供了參考。

    1 材料

    1.1 主要儀器

    沃特世2695型高效液相色譜儀,沃特世 2998 PDA檢測(cè)器,Empower軟件系統(tǒng),自動(dòng)進(jìn)樣器,Sartorius BT 25S型1/100 000電子分析天平(北京賽多利斯儀器有限公司),Sartorius BT 124S 型1/10 000電子分析天平(北京賽多利斯儀器有限公司),KQ-500DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵(上海振捷實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

    1.2 主要試藥與試劑

    金絲桃苷對(duì)照品(批號(hào)B20631)、荷葉堿對(duì)照品(批號(hào)B20500)、O-去甲荷葉堿對(duì)照品(批號(hào)B51051)、異槲皮苷對(duì)照品(批號(hào)B21529)、紫云英苷對(duì)照品(批號(hào)B21704),對(duì)照品均購(gòu)自上海源葉生物科技有限公司,且純度均≥98%;乙腈(色譜級(jí))購(gòu)自 Fisher Scientific 公司;娃哈哈純凈水購(gòu)自杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司;甲醇(分析純),購(gòu)自北京化工廠。15批荷葉飲片購(gòu)自云南、北京、河北各藥店,北京中醫(yī)藥大學(xué)的劉春生教授鑒定其均為睡蓮科植物蓮NelumbonuciferaGaertn.的干燥葉。15批飲片樣品現(xiàn)均存放于北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥化學(xué)系,15批荷葉飲片編號(hào)、購(gòu)買地及批號(hào)、產(chǎn)地見表1。

    表1 荷葉飲片編號(hào)、購(gòu)買地、批號(hào)及產(chǎn)地信息

    2 方法與結(jié)果

    2.1 荷葉有效基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征方法的建立

    2.1.1 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取金絲桃苷、異槲皮苷、O-去甲荷葉堿、紫云英苷、荷葉堿對(duì)照品6.85 mg、8.81 mg、2.35 mg、4.07 mg、6.48 mg,分別置于5 mL的容量瓶中,加入溶劑(70%甲醇溶液),超聲并使其溶解后用溶劑定容至刻度線,分別搖勻,即得濃度為1.370 mg/mL、1.762 mg/mL、0.470 mg/mL、0.814 mg/mL、1.296 mg/mL的金絲桃苷、異槲皮苷、O-去甲荷葉堿、紫云英苷、荷葉堿對(duì)照品母液,精密吸取以上各母液適量于容量瓶中,加入70%甲醇稀釋,制備濃度為0.685 mg/mL、0.352 mg/mL、0.094 mg/mL、0.163 mg/mL、0.259 mg/mL的混合對(duì)照品溶液,備用。

    2.1.2 供試品溶液的制備 稱取0.5 g荷葉飲片(基準(zhǔn))粗粉,精密稱定后將其轉(zhuǎn)移至50 mL錐形瓶中,精密加入30 mL 溶劑(70%甲醇),加蓋瓶塞后稱定其質(zhì)量,加熱回流提取2小時(shí),待錐形瓶冷卻至室溫后,稱定其質(zhì)量,用溶劑補(bǔ)足失重并搖勻,用微孔濾膜(直徑0.45 μm)濾過,取續(xù)濾液,即得供試品溶液。

    2.1.3 色譜檢測(cè)條件 Waters XBridge C18 色譜柱(4.6 mm ×250 mm,5 μm),流動(dòng)相為乙腈(A)-緩沖液(B)梯度洗脫(緩沖液組成為水∶磷酸∶三乙胺= 600∶1.2∶2.4)(梯度洗脫條件見表2),柱溫為30 ℃,流速為0.8 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為270 nm,進(jìn)樣量為15 μL。混合對(duì)照品及荷葉供試品(基準(zhǔn))溶液的HPLC圖譜見圖1。通過11個(gè)特征峰的紫外吸收?qǐng)D譜指認(rèn)其所屬化學(xué)類型(如圖1),色譜圖中所關(guān)注的11個(gè)共有特征峰分離度良好,其中,圖譜中1、2、7、10、11號(hào)特征峰屬于生物堿類化學(xué)成分,3~6、8、9號(hào)特征峰屬于黃酮類化學(xué)成分,該圖譜體現(xiàn)了荷葉主要化學(xué)成分類型(生物堿類和黃酮類)。11個(gè)特征峰中,5號(hào)、6號(hào)、8號(hào)特征峰分別是金絲桃苷、異槲皮苷、紫云英苷,屬于黃酮類;7號(hào)、11號(hào)特征峰分別是O-去甲荷葉堿、荷葉堿,屬于生物堿類。

    注:A 荷葉樣品(270nm); B 混合對(duì)照品(270nm);1~2、10生物堿類;3~4、9黃酮類;5金絲桃苷;6異槲皮苷;7 O-去甲荷葉堿;8紫云英苷;11荷葉堿。

    表2 HPLC梯度洗脫條件

    2.1.4 有效基準(zhǔn)特征圖譜方法學(xué)考察 (1)精密度考察:分別精密吸取“2.1.2”中荷葉飲片(基準(zhǔn))供試品溶液15 μL,連續(xù)進(jìn)樣6次,選定荷葉堿為參照峰,計(jì)算各色譜峰與參照峰的相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間。計(jì)算結(jié)果顯示:各色譜峰的相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(relative standard deviation,RSD)均分別小于1.87%、1.85%,表明儀器精密度良好,并且符合特征圖譜要求(RSD≤3%)[26]。(2)穩(wěn)定性考察:分別精密吸取同一個(gè)“2.1.2”中荷葉飲片(基準(zhǔn))供試品溶液15 μL,并于第0、2、4、8、12、24 小時(shí)分別對(duì)其進(jìn)樣分析,選定荷葉堿為參照峰,計(jì)算各色譜峰與參照峰的相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間。計(jì)算結(jié)果顯示:各色譜峰的相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間的RSD均分別小于2.87%、2.75%,表明荷葉樣品溶液在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定(RSD≤3%)[26]。(3)重復(fù)性考察:取同一批基準(zhǔn)荷葉飲片,按照“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,平行制備6份,對(duì)其分別進(jìn)樣分析,選定荷葉堿為參照峰,計(jì)算各色譜峰與參照峰的相對(duì)峰面積和相對(duì)保留時(shí)間。計(jì)算結(jié)果顯示:各色譜峰的相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間的RSD均分別小于1.99%、1.96%,說明該方法重復(fù)性良好(RSD≤3%)[26]。

    2.1.5 特征代表性成分含量測(cè)定方法學(xué)考察 (1)線性關(guān)系考察:精密吸取“2.1.1”項(xiàng)下的混合對(duì)照品溶液,用70%甲醇溶液稀釋,制備一系列濃度不同的混合對(duì)照品溶液,按照“2.1.3”項(xiàng)下的色譜檢測(cè)條件進(jìn)樣檢測(cè),測(cè)定各色譜峰面積。以對(duì)照品進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)繪制各對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)曲線,并計(jì)算回歸方程和相關(guān)系數(shù)。計(jì)算結(jié)果顯示,線性方程相關(guān)系數(shù)均大于0.99,符合測(cè)定要求(r≥0.99)[26]。結(jié)果見表3。(2)精密度考察:按照“2.1.3”項(xiàng)下的色譜檢測(cè)條件,分別精密吸取同一個(gè)“2.1.2”項(xiàng)下荷葉飲片(基準(zhǔn)、S1)的供試品溶液 15 μL,連續(xù)進(jìn)樣6次,測(cè)定金絲桃苷、異槲皮苷、O-去甲荷葉堿、紫云英苷、荷葉堿峰面積,以上各對(duì)照品峰面積RSD分別為0.83%、1.85%、1.62%、1.95%、1.26%,精密度良好(RSD均小于3%),符合含量測(cè)定要求(RSD≤3%)[26]。(3)穩(wěn)定性考察:按照“2.1.2”項(xiàng)下方法制備荷葉飲片(基準(zhǔn)、S1)的供試品溶液,于室溫下放置,并于制備后第0、2、4、8、12、24 小時(shí),按照“2.1.3”項(xiàng)下色譜檢測(cè)條件進(jìn)樣檢測(cè),測(cè)定金絲桃苷、異槲皮苷、O-去甲荷葉堿、紫云英苷、荷葉堿峰面積,以上各對(duì)照品峰面積RSD分別為1.07%、1.80%、2.27%、2.63%、1.23%(RSD均小于3%),表明荷葉供試品溶液在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定(RSD≤3%)[26]。(4)重復(fù)性考察:按照“2.1.2”項(xiàng)下方法制備同一個(gè)荷葉飲片(基準(zhǔn)、S1)的供試品溶液,平行制備6份,進(jìn)樣,按照“2.1.3”項(xiàng)下檢測(cè)條件,測(cè)定金絲桃苷、異槲皮苷、O-去甲荷葉堿、紫云英苷、荷葉堿峰面積,計(jì)算得各對(duì)照品平均含量分別為0.5497%、0.2876%、0.0911%、0.1604%、0.5005%,RSD分別為1.21%、1.57%、1.93%、1.89%、0.87%,表明此方法重復(fù)性良好(RSD≤5%)[26]。(5)加樣回收率考察:精密稱取已知含量的荷葉飲片(基準(zhǔn)、S1)粗粉,平行稱取6份,每份約0.5 g,置6個(gè)錐形瓶中,分別精密加入對(duì)照品溶液適量,然后按照“2.1.2”和“2.1.3”項(xiàng)下方法、色譜檢測(cè)條件分別制備供試品溶液并進(jìn)樣檢測(cè),測(cè)定峰面積后計(jì)算,金絲桃苷、異槲皮苷、O-去甲荷葉堿、紫云英苷、荷葉堿平均加樣回收率分別為98.72%、101.22%、100.82%、101.64%、100.59%,RSD分別為1.19%、0.54%、0.90%、1.06%、0.20%,該方法加樣回收率合格,且符合定量要求(回收率95%~105%;RSD≤3%)[26]。結(jié)果見表4。

    表3 荷葉5個(gè)特征代表性成分線性關(guān)系及線性范圍(n=5)

    表4 荷葉飲片5個(gè)特征性代表成分加樣回收率考察結(jié)果(n=6)

    2.1.6 模擬基準(zhǔn)點(diǎn)質(zhì)量表征考察 選定有效特征指標(biāo)性成分荷葉堿作為質(zhì)量表征基準(zhǔn)點(diǎn)。精密稱取4.20 mg荷葉堿對(duì)照品于5 mL容量瓶中,加70%甲醇溶液,超聲使其溶解后定容至刻度并搖勻,即得濃度為0.840 mg/mL的荷葉堿對(duì)照品母液,精密量取該對(duì)照品母液1 mL于10 mL容量瓶中,加70%甲醇稀釋,即得濃度為0.084 mg/mL的對(duì)照品溶液作為模擬基準(zhǔn)點(diǎn),該對(duì)照品溶液與“2.1.2”項(xiàng)下制備的荷葉飲片(S1)供試品溶液中所檢測(cè)的荷葉堿含量相同,按照“2.1.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣檢測(cè),得模擬基準(zhǔn)點(diǎn)的HPLC色譜圖見圖2和表5。

    注:11 荷葉堿

    表5 荷葉質(zhì)量表征基準(zhǔn)點(diǎn)質(zhì)量表征結(jié)果

    由表5可知,荷葉堿對(duì)照品(模擬基準(zhǔn)點(diǎn))與飲片(基準(zhǔn))供試品中荷葉堿(實(shí)測(cè)基準(zhǔn)點(diǎn))的保留時(shí)間(min)、峰面積相對(duì)偏差絕對(duì)值均小于3%,二者基本吻合,表明本檢測(cè)方法及其測(cè)定結(jié)果、模擬荷葉質(zhì)量表征基準(zhǔn)點(diǎn)的準(zhǔn)確性,即荷葉堿對(duì)照品溶液(0.084 mg/mL)可作為模擬質(zhì)量表征基準(zhǔn)點(diǎn)。

    2.2 荷葉質(zhì)量表征信息研究

    有效基準(zhǔn)特征圖譜中11個(gè)特征峰的保留時(shí)間(min)、峰面積(以100 mg荷葉飲片計(jì))、含量,基于模擬基準(zhǔn)點(diǎn)得到的相對(duì)保留時(shí)間、相對(duì)峰面積及相對(duì)含量、換算系數(shù)(特征代表性成分的相對(duì)含量與相對(duì)峰面積的比值)結(jié)果見表6。

    由表6可知,基于模擬基準(zhǔn)點(diǎn)得到的11個(gè)特征峰及其相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間,5個(gè)特征代表性成分的相對(duì)含量,即為荷葉有效質(zhì)量基準(zhǔn)標(biāo)尺。

    表6 荷葉飲片(基準(zhǔn)、S1、以100 mg計(jì))有效基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征信息

    2.3 荷葉質(zhì)量評(píng)價(jià)及驗(yàn)證

    取14批待評(píng)價(jià)的荷葉飲片樣品粗粉,按照“2.1.2”項(xiàng)下的方法分別制備供試品溶液(每個(gè)樣品平行制備3份),按照“2.1.3”項(xiàng)下條件進(jìn)樣檢測(cè),得到各批飲片質(zhì)量表征信息,同時(shí)實(shí)測(cè)基準(zhǔn)荷葉飲片(S1)有效基準(zhǔn)特征圖譜,以及14批待評(píng)價(jià)荷葉飲片特征性代表性成分(金絲桃苷、異槲皮苷、紫云英苷、荷葉堿、O-去甲荷葉堿)含量,以驗(yàn)證基于質(zhì)量標(biāo)尺對(duì)荷葉飲片進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)具有準(zhǔn)確性。結(jié)果如圖3、4、5、6以及表7所示:

    注:1~2、10生物堿類;3~4、9黃酮類;5金絲桃苷;6異槲皮苷;7 O-去甲荷葉堿;8紫云英苷;11荷葉堿

    圖4 14批荷葉飲片與基準(zhǔn)(S1)相對(duì)保留時(shí)間

    圖5 14批荷葉飲片與基準(zhǔn)(S1)的相對(duì)峰面積

    圖6 14批荷葉飲片與基準(zhǔn)(S1)的相對(duì)含量

    如圖3、4所示,14批荷葉飲片特征圖譜均含有11個(gè)相同的特征峰,且11個(gè)特征峰相對(duì)保留時(shí)間與實(shí)測(cè)值相吻合,與基準(zhǔn)標(biāo)尺基本一致。結(jié)果表明:14批樣品均為荷葉飲片,并且驗(yàn)證了本文應(yīng)用基準(zhǔn)標(biāo)尺辨別荷葉飲片真?zhèn)尉哂袦?zhǔn)確性。

    通過圖5、6可知所關(guān)注的14批荷葉飲片的質(zhì)量表征信息,綜合考量其特征峰的相對(duì)峰面積和相對(duì)含量、及其高于基準(zhǔn)標(biāo)尺對(duì)應(yīng)點(diǎn)的數(shù)目、高出的幅度及其所涵蓋的主要化學(xué)類型及所含荷葉堿同類成分,評(píng)估得出S14、S4、S9、S13、S8、S11、S7、S6質(zhì)量較優(yōu)。

    由表7可得,換算含量值與實(shí)測(cè)含量值基本一致(均為P>0.05),此結(jié)果驗(yàn)證了特征代表性成分換算含量結(jié)果及其相對(duì)含量結(jié)果具有準(zhǔn)確性。

    綜上所述,得出結(jié)論:可選定荷葉堿對(duì)照品作為模擬基準(zhǔn)點(diǎn),并以此模擬基準(zhǔn)點(diǎn)為基準(zhǔn)表征有效飲片基準(zhǔn),所表征的有效飲片基準(zhǔn)質(zhì)量表征信息可作為標(biāo)尺,表征并評(píng)價(jià)待測(cè)飲片的質(zhì)量。

    3 討論

    筆者對(duì)供試品溶液的制備方法進(jìn)行考察,考察后得出:70%甲醇溶液60倍量回流提取1次,提取2小時(shí),效果最佳,可將荷葉飲片中生物堿類和黃酮類成分提取完全,故選用此法制備供試品溶液。

    在采用HPLC-PDA法建立荷葉有效基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征方法時(shí)分別對(duì)流動(dòng)相和檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行了考察,考察后得到最優(yōu)色譜條件:流動(dòng)相為乙腈-磷酸(0.2%)-三乙胺水(0.4%) ,檢測(cè)波長(zhǎng)為 270 nm。

    在對(duì)各特征峰峰面積進(jìn)行質(zhì)量表征時(shí),峰面積均以100 mg荷葉飲片計(jì),即,將峰面積換算為每100 mg樣品下各特征峰的峰面積,以消除由于稱樣量不同而帶來的誤差。

    本研究以自然藥學(xué)觀藥物體系為導(dǎo)向[27-30],以降糖有效的荷葉為飲片基準(zhǔn),選擇其特征指標(biāo)性成分荷葉堿為質(zhì)量表征基準(zhǔn)點(diǎn),以主要化學(xué)類型且具有降糖活性的特征代表性成分(金絲桃苷、異槲皮苷、紫云英苷、荷葉堿、O-去甲荷葉堿)[31-33]為質(zhì)量考察指標(biāo),因而所構(gòu)建的基準(zhǔn)特征圖譜質(zhì)量表征方法充分體現(xiàn)荷葉質(zhì)量的整體性、特征性、有效性;且以荷葉堿對(duì)照品模擬基準(zhǔn)點(diǎn),實(shí)現(xiàn)一測(cè)多評(píng),可使得本評(píng)價(jià)方法具有準(zhǔn)確性、便捷性、經(jīng)濟(jì)性和可行性。研究應(yīng)用于對(duì)14批荷葉飲片質(zhì)量?jī)?yōu)良度評(píng)價(jià): S14、S4、S9、S13、S8、S11、S7、S6樣品質(zhì)量較優(yōu)。本研究以一種新的模式去評(píng)價(jià)荷葉飲片的質(zhì)量,可為荷葉及其制備物質(zhì)量有效精準(zhǔn)評(píng)價(jià)與控制提供方法、模式借鑒。

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    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:33
    金絲桃苷對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移以及侵襲的影響
    中成藥(2018年3期)2018-05-07 13:34:38
    HPLC法測(cè)定蒙藥材文冠木中金絲桃苷的含量
    22省市柏子仁飲片應(yīng)用現(xiàn)狀
    當(dāng)歸飲片包裝材料的研究
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