出院患者使用強(qiáng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的隨訪分析

吳 軼，陳振霞，陳 蓉，李然宜，戚月明，姜 瑩，戴佩芳，李曉宇，呂遷洲，葉巖榮

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032

1996 年，美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)開(kāi)始將疼痛稱(chēng)為“第5個(gè)生命體征”，并鼓勵(lì)臨床積極評(píng)估和治療疼痛。癌癥疼痛，簡(jiǎn)稱(chēng)癌痛，是癌癥患者最常見(jiàn)且難以忍受的主要并發(fā)癥之一。60%以上的癌癥晚期患者伴有劇烈的疼痛，59%接受抗癌治療的患者存在疼痛，1/3的癌癥患者在完成治療后仍有疼痛［1］。阿片類(lèi)藥物對(duì)控制中重度疼痛起重要作用［2］，規(guī)范合理使用阿片類(lèi)藥物是獲得最佳鎮(zhèn)痛效果的關(guān)鍵。本研究通過(guò)分析出院時(shí)開(kāi)具強(qiáng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，并電話隨訪，了解中重度疼痛患者出院后鎮(zhèn)痛藥的規(guī)范使用和不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在為提高患者用藥安全性和有效性提供依據(jù)，進(jìn)而為疼痛患者提供更好的用藥服務(wù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年10月通過(guò)本院住院藥房HIS信息系統(tǒng)及電子病歷系統(tǒng)，收集在2020年8月至9月出院時(shí)開(kāi)具硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑，并在專(zhuān)用處方診斷包含“中/重度疼痛”患者的信息?；谖以弘娮勇樽硖幏巾毷虑皩徍舜_保規(guī)范后再進(jìn)行調(diào)劑，本次收集的信息內(nèi)容符合要求；排除重復(fù)入院及前后替換應(yīng)用2種及以上強(qiáng)阿片藥物的患者。將患者分為嗎啡組、羥考酮組、芬太尼組，比較3組患者的用藥相關(guān)情況和不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（B2021-285R），所有患者均知情并簽署《生物樣本及健康相關(guān)信息捐贈(zèng)者知情同意書(shū)》。

1.2 藥物用法用量 阿片類(lèi)藥物無(wú)“天花板”效應(yīng)，可根據(jù)患者疼痛程度增加劑量至疼痛控制。硫酸嗎啡緩釋片（規(guī)格30 mg、10 mg）：10～ 30 mg/q12h，最大劑量120 mg/q12 h；鹽酸羥考酮緩釋片（規(guī)格40 mg、10 mg）：10～60 mg/q12 h，最大劑量120 mg/q12 h。使用芬太尼透皮貼劑（規(guī)格4.2 mg、2.5 mg、4.125 mg）：2.5～12.6 mg/q72 h，最大劑量為21 mg/q72 h。

1.3 HIS系統(tǒng)指標(biāo) 從HIS系統(tǒng)獲取患者出院時(shí)間、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并疾病、開(kāi)具鎮(zhèn)痛藥藥物種類(lèi)、鎮(zhèn)痛藥用法用量。

1.4 電話隨訪 通過(guò)電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括人口學(xué)資料、疼痛類(lèi)型、藥物使用情況、疼痛控制情況、用藥顧慮、藥物處置情況及不良反應(yīng)。疼痛評(píng)估采用口述評(píng)分法（verbal rating scale，VRS），分為4個(gè)維度：無(wú)痛，無(wú)明顯疼痛；輕度疼痛：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠不受影響；中度疼痛：疼痛明顯不能忍受，睡眠受影響，要求使用鎮(zhèn)痛藥；重度疼痛：疼痛劇烈，不能忍受，睡眠嚴(yán)重受影響，可伴植物神經(jīng)紊亂和被動(dòng)體 位［3-4］。請(qǐng)患者描述近1個(gè)月的疼痛感受?；颊咦襻t(yī)囑按時(shí)按量用藥為依從性好；擅自更改用藥時(shí)間和（或）劑量為依從性差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以n(%) 表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，有1個(gè)單元格期望計(jì)數(shù)小于5時(shí)用Fisher精確檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用ANOVA方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者總體情況 納入298人次，排除2個(gè)月內(nèi)重復(fù)入院的5例患者及強(qiáng)阿片藥物被重復(fù)記錄的2例患者，余291人納入分析。其中，男性208例（71.48%）。使用鹽酸羥考酮緩釋片患者最多（198例，68.04%），應(yīng)用硫酸嗎啡緩釋片45例（15.46%），應(yīng)用芬太尼透皮貼劑48例（16.49%）。有效隨訪239例（82.13%），其中術(shù)后鎮(zhèn)痛88例、慢性疼痛151例；嗎啡組（n＝29）、羥考酮組 （n＝96）、芬太尼組（n＝26）慢性疼痛患者分別平均用藥（3.47±3.56）個(gè)月、（2.81±2.87）個(gè)月、（1.90±1.25）個(gè)月。

2.2 3組患者一般特征比較 結(jié)果（表1）顯示：3組有吸煙、飲酒習(xí)慣患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），以嗎啡組最高（26.67%）。

表1 3組患者一般特征比較

2.3 疼痛、用藥及不良反應(yīng)情況 結(jié)果（表2）顯示：3組間疼痛類(lèi)型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），其中嗎啡組慢性疼痛患者比例最高、羥考酮組術(shù)后疼痛患者比例最高。合并使用其他鎮(zhèn)痛藥物的55例患者中，14.55%接受“強(qiáng)阿片類(lèi)+弱阿片類(lèi)+非甾體類(lèi)”三鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合方案治療；69.09%的患者接受“強(qiáng)阿片類(lèi)+弱阿片類(lèi)”兩鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合方案治療。3組間聯(lián)合用鎮(zhèn)痛藥情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以芬太尼組聯(lián)合使用其他鎮(zhèn)痛藥物的患者比例最高。結(jié)果（表3）顯示：獲得有效隨訪的239例患者中，嗎啡組存在用藥顧慮患者比例、不良反應(yīng)發(fā)生率均最高（P＜0.001）。

表2 3組患者組間比較

表3 隨訪期間3組患者疼痛、用藥相關(guān)情況N＝239

2.4 慢性疼痛患者用藥情況及不良反應(yīng) 結(jié)果（表4）顯示：3組間不良反應(yīng)發(fā)生率、存在用藥顧慮患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.002），均以嗎啡組最高（不良反應(yīng)發(fā)生率68.97%，存在用藥顧慮27.59%）。3組間依從性和疼痛控制效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 慢性疼痛患者用藥情況及不良反應(yīng)n(%)

3 討論

3.1 生活習(xí)慣 吸煙、飲酒與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病相關(guān)［5-7］。楊維維等［8］的研究中，吸煙史是非小細(xì)胞肺癌患者病理類(lèi)型和腫瘤分化程度的獨(dú)立影響因素；另有研究［9］表明，過(guò)度飲酒可導(dǎo)致食道鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加9倍。本研究中，喜好吸煙飲酒的中重度疼痛患者較多，以嗎啡組最高，說(shuō)明患者對(duì)疾病和規(guī)范生活方式的認(rèn)識(shí)仍不足，甚至對(duì)鎮(zhèn)痛治療存在誤區(qū)。因此，藥師僅做好院內(nèi)患者合理用藥指導(dǎo)不夠，患者非住院期間，也應(yīng)做好個(gè)性化藥學(xué)服務(wù)。

3.2 藥物選擇 阿片類(lèi)藥物通過(guò)與阿片受體（μ、κ和 δ）結(jié)合發(fā)揮作用，因其有多種給藥途徑、易于劑量滴定、鎮(zhèn)痛效果好而廣泛應(yīng)用于干預(yù)中重度疼痛。嗎啡、羥考酮、芬太尼是目前使用最廣泛的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物。

嗎啡口服后2～3 h，血藥濃度達(dá)峰，達(dá)穩(wěn)態(tài)后血藥濃度波動(dòng)較小，消除半衰期為3.5～5 h，能發(fā)揮強(qiáng)大鎮(zhèn)痛作用，適用于晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛。本研究嗎啡組中慢性癌痛患者占比最高。

羥考酮與嗎啡鎮(zhèn)痛效果一致［10］，其優(yōu)勢(shì)在于能提供快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，起效時(shí)間更短（口服后1 h），生物利用度較高（60%～87%）［11-12］，滿足患者迅速鎮(zhèn)痛和維持鎮(zhèn)痛的需求，因此本研究羥考酮組術(shù)后痛患者占比最高。

芬太尼透皮貼劑特點(diǎn)為藥物經(jīng)皮膚吸收，主要成分枸櫞酸芬太尼，其藥理作用與嗎啡相似，但鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的75～100 倍，其分子量小、脂溶性良好且刺激小，適用于不能口服鎮(zhèn)痛藥物的患者［13］。

根據(jù)WHO癌癥三階梯止痛法，除了三階梯的強(qiáng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，二、三階梯的弱阿片類(lèi)和非阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效果已明確。本研究人群均為中重度疼痛患者，聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥物符合“按階梯用藥、按時(shí)給藥、首選口服給藥、個(gè)體化給藥、注意具體細(xì)節(jié)”的原則。本研究中嗎啡組聯(lián)合用藥比例最高，且均為慢性癌痛患者，提示臨床上三階梯聯(lián)合鎮(zhèn)痛主要應(yīng)用于慢性中重度疼痛，符合三階梯止痛原則。

3.3 不良反應(yīng)和用藥依從性 阿片類(lèi)藥物會(huì)引起便秘、嗜睡、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，以便秘最常見(jiàn)且不耐受［14］；應(yīng)用阿片類(lèi)藥物的患者有高達(dá)41%出現(xiàn)便秘［15］，貫穿整個(gè)干預(yù)過(guò)程，且不會(huì)隨著患者持續(xù)性用藥而減緩或消失，甚至可能會(huì)不斷加重。本研究中，3組慢性疼痛患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以嗎啡組最高、芬太尼組最低，芬太尼組存在用藥顧慮患者比例也最低。提示不良反應(yīng)的發(fā)生可能增加患者用藥顧慮。并且，與嗎啡鎮(zhèn)痛效果一致的羥考酮［10］，其不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)更低，提示同樣劑型前提下羥考酮緩釋片更具優(yōu)勢(shì)。針對(duì)該類(lèi)患者，藥師進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)時(shí)可以通過(guò)加強(qiáng)宣教患者改善其焦慮狀態(tài)，如囑患者多喝水、放松精神、多鍛煉、改善飲食等。

余紅春等［16］研究認(rèn)為，癌癥疼痛患者擔(dān)心服用止痛藥上癮，常在劇烈疼痛時(shí)也不愿使用鎮(zhèn)痛藥物。本研究中，依從性差的12例患者中，有10例自行“能不吃就不吃，疼得厲害才吃”，與余紅春等的研究相符。因此對(duì)阿片類(lèi)藥物用藥認(rèn)知不足是其用藥依從性差的主要因素。爆發(fā)痛是一種發(fā)作迅速、持續(xù)時(shí)間短的劇烈疼痛，故需要用具有起效快、藥效強(qiáng)、代謝快特點(diǎn)的藥物干預(yù)［17］。目前普遍采用即釋阿片類(lèi)藥物來(lái)干預(yù)爆發(fā)痛［18-19］。本研究有1例慢性疼痛患者為了緩解爆發(fā)痛自行加大緩釋片用藥劑量。

本研究不足之處：研究中，樣本量偏少，同時(shí)部分患者手機(jī)停機(jī)或拒接陌生電話導(dǎo)致隨訪有效性受影響，擬在后續(xù)研究中進(jìn)一步加大樣本量，并在患者簽署知情同意書(shū)時(shí)同步確定患者有效信息、宣教隨訪方式，以獲得更全面的數(shù)據(jù)。

綜上所述，阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物在緩解中重度疼痛上發(fā)揮重要作用。臨床對(duì)疼痛的處理應(yīng)以遵守WHO三階梯止痛原則為基礎(chǔ)，選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物。與硫酸嗎啡緩釋片相比，鹽酸羥考酮緩釋片起效更快，對(duì)慢性疼痛和術(shù)后疼痛效果均較好；芬太尼透皮貼鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少，適用于不能口服鎮(zhèn)痛藥物的患者?；颊邆€(gè)人生活習(xí)慣、規(guī)范用藥和正確藥物認(rèn)知影響疼痛控制，而優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)能有效幫助患者改善疼痛控制效果。因此，藥師需積極轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式，對(duì)于采用嗎啡鎮(zhèn)痛的患者，尤其須提高藥學(xué)服務(wù)水平，指導(dǎo)院內(nèi)和出院后患者合理、規(guī)范、有效地使用醫(yī)生開(kāi)具的鎮(zhèn)痛藥物，最大程度地緩解患者疼痛的同時(shí)，減少或避免相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。