利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素對(duì)2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響

姚明言，張靖，王杰，李志紅△，尹飛

血糖波動(dòng)（glycemic variability，GV）的幅度增大和時(shí)間增加均會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者低血糖和高血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，是糖尿病并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。國內(nèi)外專家共識(shí)［2］指出血糖監(jiān)測(cè)“核心指標(biāo)”為GV及葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR），其聯(lián)合評(píng)估在臨床研究中具有重要意義。利拉魯肽是長(zhǎng)效胰高糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RAs），具有減少血糖波動(dòng)、降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)胰島β 細(xì)胞等功能［3］。本研究應(yīng)用利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素治療2型糖尿病患者，以掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)（flash glucose monitoring，F(xiàn)GM）獲取動(dòng)態(tài)葡萄糖圖譜（ambulatory glucose profile，AGP），并測(cè)量基線和研究終點(diǎn)時(shí)血清氧化應(yīng)激水平，比較利拉魯肽與德谷胰島素短期聯(lián)合與每日多次胰島素注射（multiple daily insulin injections，MDI）治療2型糖尿病患者的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究首先納入2021年2—6月于保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2 型糖尿病患者共75 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。（2）年齡＞20歲。（3）應(yīng)用二甲雙胍（1 500 mg/d）和多次皮下胰島素注射（基礎(chǔ)胰島素+速效胰島素類似物或預(yù)混胰島素）治療至少1個(gè)月，未使用任何其他降糖藥物。（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）6.5%～9.0%。（5）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24～35 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能或不愿意應(yīng)用FGM。（2）嚴(yán)重急性或慢性糖尿病并發(fā)癥。（3）空腹C肽＜0.17 nmol/L。（4）嚴(yán)重感染。（5）腎功能異常（男性血清肌酐水平≥133μmol/L或女性血清肌酐水平≥124μmol/L）。（6）嚴(yán)重肝功能異常。（7）嚴(yán)重心血管疾病。（8）孕期或哺乳期婦女。（9）對(duì)利拉魯肽過敏或有禁忌證。本研究所有患者均簽署倫理知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 樣本量的設(shè)置 應(yīng)用PASS 15軟件計(jì)算研究所需樣本量。根據(jù)文獻(xiàn)［4］報(bào)道，德谷胰島素/利拉魯肽注射液治療平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）為下降1.3 mmol/L，TIR 升高35%。采用非等效性檢驗(yàn)，按照1∶1分配的原則，取雙側(cè)α=0.05，β=0.20計(jì)算需樣本量50例（每組25例），考慮到10%的脫落率，將樣本量設(shè)置為56 例（每組28 例）。最終52 例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組26例。

1.2.2 治療方法 所有患者住院期間均接受糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)以及14 d 的FGM?？崭寡牵‵PG）控制目標(biāo)為4.4～6.1 mmol/L，餐后2 h 血糖控制目標(biāo)為5.0～8.0 mmol/L。試驗(yàn)組及對(duì)照組均在睡前皮下注射德谷胰島素（諾和達(dá)，丹麥諾和諾德公司），起始劑量0.15 U/kg，如FPG 未達(dá)標(biāo)，則每日睡前德谷胰島素增加2～4 U。試驗(yàn)組入院第2 天早餐前皮下注射利拉魯肽（諾和力，丹麥諾和諾德公司）0.6 mg，如無嘔吐或惡心等不耐受，每3 d 增加1 次劑量，從最初的0.6 mg/d 增加到1.2 mg/d，直至1.8 mg/d。對(duì)照組三餐前注射門冬胰島素（諾和銳，丹麥諾和諾德公司），起始總量0.3 U/（kg·d），早、中、晚餐按照1∶1∶1分配，如對(duì)照組餐后血糖未達(dá)標(biāo)，則相應(yīng)餐前門冬胰島素增加2～4 U直至血糖達(dá)標(biāo)。如出現(xiàn)低血糖，則胰島素減少2～4 U。輕度低血糖定義為有低血糖癥狀，測(cè)量血糖值＜3.9 mmol/L，能自行處理。如出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、不能自行處理的低血糖定義為嚴(yán)重低血糖。

1.2.3 觀察指標(biāo) FGM 系統(tǒng)受試者應(yīng)至少每8 h 掃描1 次，以每日7 次為佳（三餐餐前、三餐餐后2 h 及睡前），系統(tǒng)每15 min自動(dòng)記錄葡萄糖數(shù)據(jù)。14 d后下載葡萄糖監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，并應(yīng)用軟件（E-Follow up software）生成AGP報(bào)告。血糖統(tǒng)計(jì)包含以下指標(biāo)：MAGE、日間血糖平均絕對(duì)差（mean of daily differences，MODD）、標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）、變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）、四分位數(shù)間距（inter-quartile range，IQR）、預(yù)估糖化血紅蛋白（estimated HbA1c，eHbA1c）、TIR（3.9～10.0 mmol/L）、葡萄糖高于目標(biāo)范圍（＞10.0 mmol/L）時(shí)間（time above range，TAR）和葡萄糖低于目標(biāo)范圍（＜3.9 mmol/L）時(shí)間（time below range，TBR）。在研究開始和結(jié)束時(shí)由同一護(hù)士用同一臺(tái)儀器測(cè)量患者體質(zhì)量，計(jì)算BMI。收集患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病家族史。應(yīng)用脂酶法檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），高壓液相色譜法檢測(cè)HbA1c，液態(tài)酶法檢測(cè)血清糖化白蛋白（glycated albumin，GA），化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)空腹C肽、微量白蛋白尿，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)8 異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）、8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）和1，5-脫水葡糖醇（1，5-AG）、C反應(yīng)蛋白水平。

1.2.4 研究終點(diǎn) 主要研究終點(diǎn)為治療14 d 后GV 參數(shù)和TIR 與基線相比的變化。次要研究終點(diǎn)為低血糖情況、氧化應(yīng)激水平和體質(zhì)量較基線改變情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn)分析變量的分布。正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布連續(xù)變量以M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以例或例（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher’s精確概率法或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的基線特征 2 組性別、年齡、糖尿病病程、血壓、BMI、FPG、空腹C 肽、HbA1c、TG、TC、C反應(yīng)蛋白、微量白蛋白尿、糖尿病家族史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2 組血糖波動(dòng)參數(shù)變化 治療后試驗(yàn)組MAGE、eHbA1c 明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。治療后對(duì)照組與試驗(yàn)組TIR均較治療前明顯延長(zhǎng)（t分別為6.356 和9.424，P＜0.05），TAR 明顯縮短（t分別為5.676 和9.411，P＜0.05），對(duì)照組與試驗(yàn)組治療后TIR、TAR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t分別為1.403 和1.640，P＞0.05）；試驗(yàn)組治療后TBR 明顯低于對(duì)照組（t=2.604，P＜0.05），見圖2。治療后2組血清1，5-AG均明顯升高，GA均明顯降低，試驗(yàn)組1，5-AG 升高（4.3±2.1vs1.1±1.2，t=6.795，P＜0.01）及GA 降低（4.5±1.7vs2.6±1.3，t=4.695，P＜0.01）較對(duì)照組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between the two groups of patients表1 2組患者的基線資料比較 （n=26）

Fig.1 Changes of glycemic variability parameters in the two groups圖1 2組血糖波動(dòng)參數(shù)變化

Fig.2 Time percentages of different glucose intervals in the two groups圖2 2組不同葡萄糖區(qū)間時(shí)間百分比

Tab.2 Changes of GA and 1，5-AG levels before and after treatment in the two groups表2 2組治療前后GA和1，5-AG變化 （n=26）

2.3 2 組氧化應(yīng)激標(biāo)志物變化 2 組治療前氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-iso-PGF2α、8-OHdG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組8-iso-PGF2α 和8-OHdG 水平均降低，試驗(yàn)組8-iso-PGF2α 和8-OHdG 水平低于對(duì)照組（P＜0.01），見表2。

2.4 2組體質(zhì)量和胰島素劑量的變化 治療前2組體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后試驗(yàn)組體質(zhì)量穩(wěn)定下降，對(duì)照組無明顯改變，2組治療前后差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療前后每日胰島素用量的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表3。

Tab.3 Changes of body weight and medication dose in the two groups of patients表3 2組患者體質(zhì)量和用藥劑量的變化（n=26，±s）

Tab.3 Changes of body weight and medication dose in the two groups of patients表3 2組患者體質(zhì)量和用藥劑量的變化（n=26，±s）

**P＜0.01。

組別對(duì)照組試驗(yàn)組t體質(zhì)量（kg）治療前80.1±11.0 84.9±10.5 1.616治療后80.1±11.1 82.9±10.4 0.923治療前后差值0.0±0.9-2.1±1.0 7.828**組別對(duì)照組試驗(yàn)組t用藥劑量（U·kg-1·d-1）胰島素初始劑量0.6±0.1 0.4±0.1 11.255**胰島素最終劑量0.5±0.1 0.2±0.1 16.858**胰島素劑量變化-0.1±0.1-0.2±0.1 5.710**

2.5 安全性 試驗(yàn)組中4 例（15.4%）在應(yīng)用利拉魯肽0.6 mg/d 后出現(xiàn)了短暫的輕度食欲下降，7 例（26.9%）應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg/d后出現(xiàn)惡心，未繼續(xù)增加劑量。應(yīng)用利拉魯肽1.8 mg/d后，1例（3.8%）出現(xiàn)嘔吐，1 例（3.8%）出現(xiàn)腹瀉，但恢復(fù)到1.2 mg/d 后癥狀有所改善。9例（34.6%）應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg/d，17 例（65.4%）應(yīng)用利拉魯肽1.8 mg/d。利拉魯肽的平均劑量為1.6 mg/d。試驗(yàn)組有1 例（4.0%）發(fā)生2次輕度餐前低血糖，對(duì)照組有4 例（15.3%）發(fā)生9 次輕度餐前低血糖，2 組均無嚴(yán)重低血糖及夜間低血糖記錄。

3 討論

本研究顯示2型糖尿病患者采用利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素或每日多次胰島素注射的治療方案均有利于血糖控制，在降低血糖波動(dòng)、低血糖率、體質(zhì)量與減輕氧化應(yīng)激方面，利拉魯肽與德谷胰島素聯(lián)合治療能使患者獲益更大。

GV 與氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)［6］，參與糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，TIR 與平均血糖、高血糖指數(shù)及GV 密切相關(guān)［7］。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TIR與TAR均有顯著改善，2組均實(shí)現(xiàn)了良好的血糖控制，其中試驗(yàn)組MAGE 降低更顯著，在降低GV 方面更具優(yōu)勢(shì)，這與Lane 等［8］研究結(jié)果一致。1，5-AG 是廣泛存在且化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的單糖，當(dāng)血糖超過腎糖閾時(shí)，尿1，5-AG 增多，血1，5-AG 水平下降。有研究證實(shí)，1，5-AG與1～2周內(nèi)血糖水平呈反比，能反映短期內(nèi)GV，且與GV的相關(guān)性強(qiáng)于HBA1c和果糖胺［9］。本研究同時(shí)檢測(cè)了1，5-AG 和GA，治療后試驗(yàn)組血清1，5-AG升高及GA降低更明顯，提示利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素治療可更好地控制GV。同時(shí)，試驗(yàn)組TBR 明顯低于MDI 組，提示利拉魯肽與德谷胰島素的聯(lián)合應(yīng)用減少了低血糖的發(fā)生，具有更好的安全性。

氧化應(yīng)激參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。8-iso-PGF2α 是近年發(fā)現(xiàn)的異前列腺素類代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)性質(zhì)穩(wěn)定，敏感度和特異度強(qiáng)，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)機(jī)體氧化應(yīng)激損傷的理想生物學(xué)指標(biāo)［10］。8-OHdG 是一種DNA 損傷的氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物，其水平升高有助于2型糖尿病的早期診斷和療效的監(jiān)測(cè)［11］。本研究結(jié)果表明，治療后，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組8-iso-PGF2α 和8-OHdG 降低更明顯，提示利拉魯肽與德谷胰島素短期聯(lián)合應(yīng)用有改善氧化應(yīng)激的作用。

GLP-1RA的減重機(jī)制包括促進(jìn)飽腹感、降低食欲和減少脂肪合成等［12］。其可通過減重及減少氧化應(yīng)激而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，獨(dú)立于降血糖作用［13］。本研究試驗(yàn)組體質(zhì)量下降（2.1±1.0）kg，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的利拉魯肽減輕體質(zhì)量的結(jié)論一致［14］。研究證實(shí)，德谷胰島素-利拉魯肽復(fù)方制劑臨床應(yīng)用獲益包括降低HbA1c、體質(zhì)量及防止低血糖等風(fēng)險(xiǎn)［15］，但該藥物尚未在我國上市。一項(xiàng)日本的臨床研究將接受MDI的2型糖尿病患者改用利司那肽和基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療，結(jié)果顯示患者的滿意度得到提高，同時(shí)血糖控制良好［16］。本研究應(yīng)用利拉魯肽與德谷胰島素聯(lián)合治療方案，與每日多次胰島素注射相比，該方案簡(jiǎn)便易行，患者容易接受，進(jìn)而可提高依從性，降低治療中斷概率，且該聯(lián)合應(yīng)用方案有助于降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，改善血糖波動(dòng)和氧化應(yīng)激水平，從而有利于防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

本研究尚有不足之處，由于本研究是單中心研究，受試來自住院患者，存在選擇偏倚。其次，本研究樣本量較估算值增加了12%，完成研究樣本量較估計(jì)值增加了4%，但由于樣本量仍相對(duì)較小，可能存在統(tǒng)計(jì)功效不足的缺點(diǎn)。筆者后續(xù)將增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間開展進(jìn)一步研究。

綜上所述，在2型糖尿病患者中，利拉魯肽與德谷胰島素的短期聯(lián)合應(yīng)用能獲得良好的血糖控制，同時(shí)在改善血糖波動(dòng)、低血糖發(fā)生率、氧化應(yīng)激水平、體質(zhì)量等方面優(yōu)于每日多次胰島素注射。