右美托咪定不同給藥方式預(yù)防小兒術(shù)后不良行為改變的比較研究

王志芬，章艷君，劉金柱

圍手術(shù)期對(duì)于小兒是一個(gè)應(yīng)激過程，超過50%的小兒在全麻后出現(xiàn)不良行為改變（negative postoperative behavioral changes，NPOBCs）［1］，嚴(yán)重影響小兒的認(rèn)知和情感發(fā)育，同時(shí)也加重了家屬的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以降低小兒全麻后蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率［2-3］，但對(duì)于NPOBCs 的影響仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。右美托咪定最經(jīng)典的給藥方式是靜脈泵注，其依賴于小兒靜脈通路的建立，缺乏靈活性。而右美托咪定滴鼻由于其無創(chuàng)和便捷的特點(diǎn)，越來越受到臨床醫(yī)生的青睞。目前有關(guān)比較右美托咪定以上2 種給藥方式對(duì)NPOBCs 影響的研究少見報(bào)道。本研究擬通過觀察右美托咪定麻醉前滴鼻和術(shù)中靜脈泵注2種不同給藥方式對(duì)腹腔鏡疝囊高位結(jié)扎術(shù)患兒NPOBCs 的影響，以求找到更加有效、安全地預(yù)防小兒NPOBCs發(fā)生的方法，為防治NPOBCs提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究經(jīng)天津市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（L2021-15），征得受試者監(jiān)護(hù)人知情同意。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)及既往數(shù)據(jù)庫資料，全麻患兒術(shù)后行為改變發(fā)生率保守估計(jì)約為50%，若其發(fā)生率下降25%為有臨床差異，定義檢驗(yàn)效能為90%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，采用PASS 15.0軟件計(jì)算，每組所需樣本量為78 例，考慮到5%的數(shù)據(jù)脫落，設(shè)定每組樣本量為82例。研究納入天津市兒童醫(yī)院2019 年6 月—2021 年6 月?lián)衿谛懈骨荤R疝囊高位結(jié)扎術(shù)患兒270例。納入標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡3～6歲，體質(zhì)量10～30 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)右美托咪定過敏；早產(chǎn)或有先天性、遺傳性、精神性病史，發(fā)育遲緩；正在服用藥物的患兒、近期家中有重大生活變化（如親屬去世、家庭住址變更、更換幼兒園等）；近期有上呼吸道感染癥狀；手術(shù)前1個(gè)月使用過右美托咪定等α2受體激動(dòng)藥及其他影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：圍術(shù)期發(fā)生不良事件者，如大量出血、過敏等；各種原因?qū)е挛磭?yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案者；受試者自行退出試驗(yàn)或死亡；各種原因?qū)е率中g(shù)時(shí)間超過1 h者。最終240例患兒符合入組標(biāo)準(zhǔn)，按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為3組：右美托咪定滴鼻組（P組）、右美托咪定泵注組（I組）和對(duì)照組（C組），每組80例。3組分別有1例失訪，最終每組實(shí)際納入79例。

1.2 干預(yù)措施和麻醉方法 患兒術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲，在家屬陪同下進(jìn)入麻醉準(zhǔn)備室，由麻醉醫(yī)師監(jiān)護(hù)并記錄基礎(chǔ)生命體征，各組在誘導(dǎo)前30 min 經(jīng)鼻給藥（藥物事先由不參與該研究的工作人員配制，3 組藥物外觀相同）。C 組和I 組經(jīng)鼻滴入生理鹽水0.02 mL/kg，P組滴入右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，1 mL：100μg）2μg/kg（質(zhì)量濃度為100 mg/L）?；純喝胧中g(shù)室后連接監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測生命體征。麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈給予舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，1 mL：50μg）0.2μg/kg、注射用苯磺酸阿曲庫胺（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，25 mg）0.5 mg/kg、丙泊酚（阿斯利康制藥有限公司，20 mL：200 mg）3 mg/kg。經(jīng)口氣管插管后機(jī)械通氣，術(shù)中維持呼氣末二 氧化碳分壓［p（CO2）］35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。使用瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，1 mg）0.5～0.8μg/（kg·min），丙泊酚6～10 mg/（kg·min）持續(xù)泵注，維持心率、血壓波動(dòng)幅度小于基礎(chǔ)值的20%。麻醉誘導(dǎo)后，I組靜脈泵注右美托咪定0.5μg/kg（質(zhì)量濃度為1 mg/L）10 min，P組和C 組靜脈泵注0.5 mL/kg 的生理鹽水10 min。術(shù)畢停用瑞芬太尼和丙泊酚。待患兒自主呼吸良好，吞咽反射恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管，送入麻醉恢復(fù)室（PACU）?；純荷w征平穩(wěn)、Steward評(píng)分＞4分［4］時(shí)送回病房。

1.3 觀察指標(biāo) （1）術(shù)前焦慮情況。在術(shù)前訪視時(shí)通過改良耶魯術(shù)前焦慮評(píng)分（mYPAS）［5］評(píng)定。（2）誘導(dǎo)期的合作程度。通過誘導(dǎo)期合作（ICC）評(píng)分［6］評(píng)定。（3）患兒拔管時(shí)間（從停藥至拔管的時(shí)間）、蘇醒時(shí)間（從停藥至睜眼應(yīng)答時(shí)間）、離開PACU 的時(shí)間（停藥至Steward 評(píng)分＞4 分的時(shí)間），手術(shù)室及PACU 內(nèi)心動(dòng)過緩、惡心嘔吐、喉痙攣、氧飽和度（SpO2）下降（＜0.90）等不良事件發(fā)生情況。（4）蘇醒期躁動(dòng)情況。參照小兒麻醉蘇醒期躁動(dòng)量表（PAED）［7］評(píng)估，PAED 評(píng)分≥10 分為蘇醒期躁動(dòng)。（5）術(shù)后疼痛程度。通過FLACC評(píng)分［8］評(píng)估，主要包括腿的動(dòng)作（leg）、面部表情（face）、哭鬧（cry）、活動(dòng)（activity）和可撫慰性（consolability）。每項(xiàng)0～2 分，總分10分，得分越高表示疼痛越明顯。（6）術(shù)后不良行為改變情況。在術(shù)后第1、7、30 天通過術(shù)后行為學(xué)量表（PHBQ）［9］評(píng)估。PHBQ分為6大范疇，包括整體焦慮、分離焦慮、睡眠焦慮、飲食障礙、攻擊性、冷漠退縮，總共27 項(xiàng)。通過患兒父母或者監(jiān)護(hù)人對(duì)患兒術(shù)后的行為學(xué)改變進(jìn)行評(píng)分：0=與手術(shù)前相當(dāng)，-1=與手術(shù)前相比有所減輕，-2=與手術(shù)前相比顯著減輕，1=與手術(shù)前相比有所增加，2=與手術(shù)前相比顯著增加?？偡执笥?分者為發(fā)生術(shù)后不良行為改變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用PASW Statistics 18 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，組間多重比較采用Nemenyi檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)，組間多重比較采用Bonferroni 法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組患兒的年齡、性別比、體質(zhì)量、術(shù)前mYPAS評(píng)分以及手術(shù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general information between the three groups表1 3組患兒的一般情況比較 （n=79）

2.2 3組患兒術(shù)中參數(shù)比較 與C組和I組比較，P組ICC評(píng)分降低（P＜0.05）；與C組和P組比較，I組拔管時(shí)間、蘇醒時(shí)間、PACU時(shí)間延長（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of the demographic parameters in the three groups表2 3組患兒術(shù)中參數(shù)的比較 （n=79）

2.3 3 組患兒術(shù)后恢復(fù)情況比較 與C 組比較，P組、I 組FLACC 評(píng)分和術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率降低（P＜0.05）。3 組間心動(dòng)過緩、SpO2下降、喉痙攣、惡心嘔吐發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 3 組患兒NPOBCs 發(fā)生率及不良行為改變情況比較 與C 組比較，P 組和I 組在術(shù)后第1、7 天NPOBCs的發(fā)生率降低（P＜0.05），見表4。與C組比較，P 組和I 組在術(shù)后第1、7 天的分離焦慮發(fā)生率有所降低（P＜0.05），其他不良行為改變的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

Tab.3 Comparison of postoperative recovery between the three groups表3 3組患兒的術(shù)后恢復(fù)情況比較 （n=79）

Tab.4 Comparison of the incidence of NPOBC between the three groups表4 3組患兒術(shù)后NPOBCs發(fā)生率的比較［n=79，例（%）］

3 討論

NPOBCs 是小兒在經(jīng)歷手術(shù)的全身麻醉后表現(xiàn)出的多種不良行為，如睡眠和飲食失調(diào)、噩夢、焦慮、遺尿、無故發(fā)脾氣等。據(jù)報(bào)道，在全身麻醉后有多達(dá)75.6%的患兒在術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)了NPOBCs，63.9%持續(xù)至術(shù)后1 周，20.9%持續(xù)至術(shù)后2 周［10］。NPOBCs會(huì)嚴(yán)重影響患兒情感和認(rèn)知功能的發(fā)展，并可能導(dǎo)致患兒后續(xù)就醫(yī)困難。

Tab.5 Comparison of the incidence of classification of postoperative behavioral changes between the three groups表5 3組患兒術(shù)后不良行為改變分類發(fā)生率的比較 ［n=79，例（%）］

右美托咪定是一種高度選擇性的腎上腺素α2受體激動(dòng)劑，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用，其鎮(zhèn)靜狀態(tài)類似“自然睡眠”，易被喚醒，且對(duì)呼吸沒有明顯抑制［11］。右美托咪定最經(jīng)典的給藥途徑是靜脈泵注，常用的單次泵注負(fù)荷劑量為0.5～1μg/kg。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈泵注0.5μg/kg右美托咪定既可減少全麻患兒術(shù)后的蘇醒期躁動(dòng)，同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響也較?。?2-13］。因此本研究也采用0.5μg/kg作為右美托咪定靜脈泵注的劑量。由于靜脈泵注的給藥方式需要提前建立有創(chuàng)靜脈通路，缺乏靈活性，于是近年來右美托咪定經(jīng)鼻給藥方式逐漸成為研究熱點(diǎn)。右美托咪定無色無味，無黏膜刺激，經(jīng)鼻給藥后，通過鼻腔黏膜吸收入血，起效速度快，生物利用率高達(dá)82%［14］，是一種易于被患兒接受、有效、方便管理的給藥方式［15-16］。研究發(fā)現(xiàn)，2μg/kg滴鼻的患兒術(shù)后躁動(dòng)/譫妄的發(fā)生率更低，父母滿意程度更高［17-18］。因此本研究選擇2μg/kg作為右美托咪定術(shù)前滴鼻劑量。

PHBQ 是目前測評(píng)兒童術(shù)后行為改變的標(biāo)準(zhǔn)方法，廣泛用于多種行為學(xué)和麻醉學(xué)調(diào)查研究，有較高的信度和效度［9，19］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第1天患兒NPOBCs 的發(fā)生率高達(dá)54.43%，術(shù)后第7 天仍有45.57%的患兒存在NPOBCs，甚至有17.72%的患兒持續(xù)到了術(shù)后1 個(gè)月。并且在術(shù)后第1、7 天，P 組、I組患兒NPOBCs 的發(fā)生率明顯低于C 組，提示右美托咪定術(shù)前滴鼻和術(shù)中靜脈滴注均能對(duì)NPOBCs有一定的預(yù)防作用，但是該預(yù)防作用在術(shù)后第30天并不明顯。另外，在術(shù)后不良行為改變方面，P 組和I組在術(shù)后第1、7 天分離焦慮的發(fā)生率低于C 組，提示右美托咪定術(shù)前滴鼻和術(shù)中靜脈泵注對(duì)于分離焦慮均具有預(yù)防作用。而P 組和I 組之間不論是NPOBCs 的發(fā)生率還是分離焦慮的發(fā)生率均無明顯差異，提示右美托咪定在術(shù)前經(jīng)鼻滴注和術(shù)中靜脈泵注2種給藥方式對(duì)NPOBCs的預(yù)防作用相似，推測可能與藥物的代謝有關(guān)，右美托咪定0.5μg/kg 靜脈滴注10 min時(shí)，起效時(shí)間10～15 min，達(dá)峰時(shí)間25～30 min，消除半衰期約2 h；而2μg/kg 滴鼻時(shí)，起效時(shí)間25 min左右，可以持續(xù)85 min 以上［20］。本研究中患者的手術(shù)時(shí)長平均在30 min 以內(nèi)，PACU 時(shí)間平均在20 min 左右，所以在2 種給藥方式下右美托咪定在患兒離開PACU 時(shí)都處于作用期。但其預(yù)防NPOBCs的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

目前NPOBCs 的發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能和患兒年齡、性格、術(shù)前焦慮、手術(shù)類型、術(shù)后疼痛、術(shù)后躁動(dòng)等多種因素有關(guān)［19，21-22］。本研究發(fā)現(xiàn)，與C組比較，P 組和I 組FLACC 評(píng)分和術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率降低，表明右美托咪定術(shù)前滴鼻和術(shù)中靜脈泵注均可以增加患兒誘導(dǎo)期的合作程度，減輕患兒術(shù)后疼痛和躁動(dòng)的發(fā)生率。而與C 組和P 組比較，I 組拔管時(shí)間、蘇醒時(shí)間、PACU時(shí)間延長，與Shi等［13］研究一致。

右美托咪定常見的不良反應(yīng)包括心率減慢、血壓的雙向波動(dòng)等［23］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 組間心動(dòng)過緩、SpO2下降、喉痙攣、惡心嘔吐的發(fā)生率無差異，提示上述2種給藥方式對(duì)于3～6歲患兒均比較安全。

綜上所述，腹腔鏡疝囊高位結(jié)扎術(shù)患兒術(shù)前使用右美托咪定滴鼻和術(shù)中靜脈泵注對(duì)于術(shù)后1、7天NPOBCs 均具有改善作用，主要以減輕分離焦慮為主。此外，術(shù)前予以右美托咪定滴鼻不僅可以減輕患兒術(shù)后疼痛和躁動(dòng)，還能改善患兒麻醉前的焦慮狀態(tài)，并且該給藥方式靈活、便于操作，不依賴于有創(chuàng)靜脈通路，對(duì)患兒臨床麻醉具有獨(dú)特優(yōu)勢。但由于本研究是單中心研究，結(jié)果尚需多中心研究驗(yàn)證；另外，PHBQ主要依賴家屬的觀察和反饋，結(jié)果可能會(huì)受家屬的教育程度、性別、填表態(tài)度等因素的影響。