基于LASSO回歸的以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征預(yù)后影響因素分析

田雨，段冉冉，趙莘瑜，李燕飛，范成河，張怡琳，王曉放

急性腦梗死在我國的發(fā)病率較高，占卒中的70.8%［1］。而在癌癥患者中，動脈栓塞事件使患者死亡風(fēng)險增加了3.2 倍［2］。惡性腫瘤患者因凝血和纖溶機制異常在病程進(jìn)展及治療過程中出現(xiàn)的血栓栓塞事件被稱為Trousseau綜合征，其臨床表現(xiàn)包括深靜脈血栓形成、肺栓塞與非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎相關(guān)的慢性彌散性血管內(nèi)凝血和動脈血栓形成［3］。以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的Trousseau 綜合征的臨床特點為多血管區(qū)多發(fā)病灶、D-二聚體水平升高［4］。目前對以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的Trousseau 綜合征的研究多以病例報道為主，而對患者發(fā)生腦梗死后神經(jīng)功能預(yù)后影響因素的研究較少。本研究利用最小絕對值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）進(jìn)行回歸分析，篩選以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者90 d 神經(jīng)功能預(yù)后的影響因素，構(gòu)建預(yù)測模型，旨在為此類患者的臨床治療、預(yù)后預(yù)測提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年1 月—2020 年1 月以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦梗死符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且磁共振擴散加權(quán)成像（MR DWI）顯示梗死灶涉及多血管分布區(qū)域［6］。（2）年齡≥18 歲。（3）既往或現(xiàn)患有病理學(xué)明確診斷的惡性腫瘤，且腫瘤處于活動期（即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，或被證實腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）。（4）患者卒中24 h 內(nèi)實驗室檢查提示高凝狀態(tài)，滿足下列條件中的2個或以上：①血小板計數(shù)（PLT）＞300×109/L；②凝血酶原時間（PT）縮短大于3 s；③活化部分凝血活酶時間（APTT）縮短大于3 s；④纖維蛋白原（FIB）＞0.5 g/L；⑤D-二聚體＞300μg/L［7］。（5）既往無靜脈血栓栓塞病史（包括肺血栓栓塞癥）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)原發(fā)及繼發(fā)的惡性腫瘤患者。（2）既往確診房顫、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病等易發(fā)生心臟栓子的疾病。（3）TOAST 病因分型為大動脈粥樣硬化型及心源性腦梗死。（4）臨床資料不完整。最終共納入患者49 例，年齡41～87 歲，平均（63.2±10.2）歲，男31例，女18 例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（2021-KY-0595-003）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集入院時患者一般資料：性別、年齡及腦梗死的傳統(tǒng)危險因素。腦梗死的傳統(tǒng)危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙史（每天吸煙1支以上，連續(xù)或累計6個月）、既往卒中史［8］。急性腦梗死相關(guān)資料：入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分；是否存在早期神經(jīng)功能惡化（END），END 定義為急性腦卒中患者發(fā)病后24～72 h 內(nèi)的NIHSS 評分增加2 分及以上或卒中相關(guān)死亡［9］；Khorana 評分［10］（惡性腫瘤患者靜脈血栓風(fēng)險：0 分為低危，1～2 分為中危，≥3 分為高危）、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）入住率、出院后腦梗死復(fù)發(fā)情況；腦梗死治療方式：單抗凝（低分子肝素）、單抗血小板聚集（阿司匹林或氯吡格雷）、抗凝+抗血小板聚集、靜脈溶栓。腫瘤相關(guān)資料：腫瘤病理類型、轉(zhuǎn)移情況、確診腫瘤距腦梗死發(fā)生時間、是否進(jìn)行抗腫瘤治療。影像學(xué)資料：收集患者腦梗死后入院首次頭顱MRI 資料（T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI 序列），磁共振血管成像（MRA），頭頸聯(lián)合CT 血管造影成像（CTA）及頸動脈彩超。記錄DWI 序列上新發(fā)病灶的大小、部位、分布。多發(fā)病灶定義為在DWI 連續(xù)切面上的非連續(xù)病灶，數(shù)目為2個或以上。實驗室檢查：患者腦梗死后24 h內(nèi)D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、PLT、血紅蛋白（Hb）及腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125。

1.2.2 分組 采用改良Rankin 量表（mRS）評分評價腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)，以首次癥狀發(fā)作后90 d評分反映較長期的臨床結(jié)局。腦梗死后90 d 由本院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過電話回訪及患者門診復(fù)診的方式采用mRS 評分對患者進(jìn)行預(yù)后評估。0分：完全無癥狀；1分：盡管有癥狀，但無明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的工作和活動；2分：輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但可以處理個人事務(wù)，不需要他人幫助；3 分：中度殘障，需要別人幫助，但行走不需要幫助；4分：重度殘障，離開他人幫助不能行走，以及不能照顧自己身體需要；5分：嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護(hù)理和照顧；6分：死亡。評分＜3分定義為預(yù)后良好組，評分≥3分定義為預(yù)后不良組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0、R 軟件“glmnet”包（4.1-2版）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗及連續(xù)校正χ2檢驗。采用LASSO 回歸分析以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者的預(yù)后影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線及H-L 擬合優(yōu)度檢驗評估LASSO 模型的預(yù)測價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床資料比較 49 例患者中預(yù)后良好組17例，預(yù)后不良組32例。其中肺癌25例，前列腺癌5 例，胃癌6 例，結(jié)直腸癌2 例，肝癌2 例，腎癌2 例，胰腺癌2 例，卵巢癌2 例，宮頸癌、乳腺癌、膽管低分化腺癌各1 例。病理類型為腺癌39 例，鱗狀細(xì)胞癌2 例，透明細(xì)胞癌3 例，小細(xì)胞癌5 例。32 例腫瘤確診時間距腦梗死發(fā)生時間＜6 個月，其中12 例患者以腦梗死為首發(fā)癥狀，住院期間篩查出隱匿性惡性腫瘤。90 d回訪死亡10例、腦梗死復(fù)發(fā)14例。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組入院NIHSS評分、確診距腦梗死6 個月內(nèi)和腫瘤轉(zhuǎn)移占比較高，Hb 水平、單抗凝治療占比較低（P＜0.05），余指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 LASSO 回歸模型 從表1 中的25 個變量中進(jìn)行篩選，建立LASSO 回歸模型，結(jié)果顯示在最優(yōu)λ（λ=0.157 592 7，即lambda.1se）時，篩選出3 個具有非零系數(shù)的以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，分別為Hb水平、單抗凝治療、入院時NIHSS評分，顯示Hb水平和單抗凝治療與患者預(yù)后呈正相關(guān)，入院時NIHSS 評分與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（β分別為2.616 749×10-4、2.027 775 585×10-2和-4.603 86×10-3）。見圖1、2。

Fig.2 Plots for LASSO regression coefficients over different values of the penalty parameter圖2 不同懲罰參數(shù)值的LASSO回歸系數(shù)圖

2.3 LASSO 回歸模型評估 ROC 曲線顯示，LASSO回歸模型曲線下面積為0.871（95%CI：0.766～0.976），敏感度為0.875，特異度為0.706，見圖3。HL擬合優(yōu)度檢驗P=0.978，該模型對以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者預(yù)后有較好的預(yù)測效能。

Fig.1 Cross validation plot for the penalty term圖1 懲罰項的交叉驗證圖

Fig.3 ROC curve of LASSO regression model圖3 LASSO回歸模型的ROC曲線

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups表1 2組患者臨床資料比較

3 討論

腦梗死作為癌癥的一種并發(fā)癥，增加了癌癥患者的致殘率和病死率［11］。Kneihsl 等［12］對以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，此類患者的神經(jīng)功能受損較單純腦梗死患者嚴(yán)重，且住院期間病死率高，預(yù)后不良。但臨床常忽略惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的病因，且對此類患者預(yù)后影響因素的研究較少。LASSO回歸可以從一個較大的、潛在的多重共線性變量集中進(jìn)行選擇，從而產(chǎn)生更相關(guān)和可解釋的變量預(yù)測模型［13］，多應(yīng)用于小樣本、多因素的變量選擇。本研究利用LASSO 回歸構(gòu)建模型，探究以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者預(yù)后影響因素。

既往研究發(fā)現(xiàn)入院時貧血和入院后Hb 水平下降為腦梗死患者3 個月功能預(yù)后不良（mRs 評分≥3分）的獨立危險因素［14］。本研究中預(yù)后不良組Hb水平較預(yù)后良好組低，LASSO 回歸分析顯示以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者Hb 水平越低，預(yù)后越差。郭琳佳等［15］對41 例惡性腫瘤合并腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組Hb 水平明顯偏低，與本研究結(jié)果一致。預(yù)后不良組患者Hb水平偏低，除與原發(fā)腫瘤消耗有關(guān)以外，考慮與該組患者NIHSS 評分高、初始神經(jīng)功能損害重、吞咽功能差、營養(yǎng)不良有關(guān)；貧血患者因血流增快產(chǎn)生渦流，使附著于血管壁的血栓脫落，高速血流上調(diào)了血管內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)，可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進(jìn)而形成血栓［16］；Hb 水平低下導(dǎo)致機體運氧能力降低，在腦梗死半暗帶中加重了腦細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，增加了腦梗死患者負(fù)擔(dān)，從而影響其神經(jīng)功能的恢復(fù)；因此，對于急性腦梗死合并惡性腫瘤患者，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測Hb水平，及時糾正貧血狀態(tài)，可改善患者的預(yù)后。

NIHSS評分是一項重要且常用的腦梗死嚴(yán)重程度評估量表，為腦梗死預(yù)后的一個強有力的預(yù)測因子［17］?；颊甙l(fā)病時的NIHSS 評分越高，初始神經(jīng)功能受損越重，臨床轉(zhuǎn)歸越差。本研究發(fā)現(xiàn)，與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組入院時NIHSS評分高，LASSO回歸模型表明入院時NIHSS 評分越高，以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的預(yù)后越差。Nam等［18］發(fā)現(xiàn)高NIHSS評分是患有活動性癌癥的隱源性卒中患者發(fā)生END事件的獨立危險因素。因此，入院時NIHSS 評分對此類腦梗死患者的病情評估、個體化治療及長期預(yù)后有重要的臨床意義。

腺癌是本研究中最多見腫瘤病理類型，既往Dearborn 等［19］在對49 歲以下惡性腫瘤合并腦梗死患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)腺癌最多見，這可能與其產(chǎn)生黏蛋白分泌至血液中，導(dǎo)致血液黏稠和高凝狀態(tài)有關(guān)。既往研究表明，腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)是Trousseau綜合征患者發(fā)生急性腦梗死事件的基礎(chǔ)［7］。而低分子肝素不僅能抗凝，而且具有抗腫瘤組織血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖及轉(zhuǎn)移作用，是Trousseau 患者血栓急性期治療的首選方案［20］。本研究顯示預(yù)后不良組單抗凝治療比例較預(yù)后良好組低。但目前尚未見針對惡性腫瘤患者發(fā)生急性腦梗死的治療方式的大樣本研究。因此，在治療Trousseau綜合征時，臨床醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡抗凝治療計劃的益處和出血風(fēng)險。

Navi 等［21］在一項超過37 萬例癌癥患者和正常人群配對的研究中發(fā)現(xiàn)，有1.75%的癌癥患者在癌癥診斷前1 年發(fā)生動脈栓塞事件（主要是腦梗死和心肌梗死），而正常對照組動脈栓塞事件發(fā)生率為1.05%，此類事件在確診癌癥前約5 個月顯著增加，并達(dá)到峰值。本研究中預(yù)后不良組發(fā)生腦梗死距離癌癥確診時間＜6 個月者更多見，部分患者是以其他癥狀入院后在確診癌癥過程及早期抗腫瘤治療時發(fā)生急性腦梗死事件，推測可能是由于癌癥患者早期要接受各種有創(chuàng)性的診斷手術(shù)，部分操作可能誘發(fā)卒中，如腰椎穿刺、鞘內(nèi)化療和開顱手術(shù)［22］，而急性腦梗死的發(fā)生限制了腫瘤患者治療方案的制定和執(zhí)行，不能進(jìn)行抗腫瘤治療，活動期癌癥發(fā)展迅速，患者預(yù)后不良。因此，在對惡性腫瘤患者抗腫瘤治療過程中應(yīng)注意個體化、綜合治療，早期進(jìn)行診斷操作及抗腫瘤治療同時應(yīng)密切檢測其凝血功能及D-二聚體水平，防止血栓栓塞事件的發(fā)生，改善預(yù)后。

活動性癌癥（復(fù)發(fā)性惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤或正在進(jìn)行的化療/放療）在以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征的發(fā)病機制和預(yù)后中有重要作用［23］。Ren等［24］對416 例活動性癌癥患者分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移癌與以腦梗死為主要表現(xiàn)的Trousseau 綜合征預(yù)后獨立相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。考慮原因可能是癌癥轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腦梗死后轉(zhuǎn)移癌的手術(shù)及放化療等治療受限，且手術(shù)過程中低灌注及放化療可進(jìn)一步加重腦梗死癥狀，病死率和致殘率增高，且癌癥轉(zhuǎn)移患者平均生存時間短，缺乏有效治療手段，預(yù)后不良。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)在以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者中Hb 水平和單抗凝治療與患者預(yù)后呈正相關(guān)，入院時NIHSS 評分與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。但本研究為回顧性單中心研究，病例數(shù)有限，且未對D-二聚體、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行動態(tài)分析，今后應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本研究，并對患者院外抗凝藥物治療長程隨訪，以期更全面地總結(jié)此類患者預(yù)后的影響因素，為患者個體化治療提供依據(jù)。