銅催化活性烯烴與3-氨基吲唑反應(yīng)合成芳氰基取代2-吲哚酮化合物

于金濤，滕建剛，李伊婷

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

2-吲哚酮是一類普遍存在于天然產(chǎn)物及藥物分子中的結(jié)構(gòu)，許多含有該類結(jié)構(gòu)的分子都具有獨(dú)特的生理活性，如抗癌、抗真菌、抗病毒等[1-3]。如圖1所示，環(huán)丙烷環(huán)的2-吲哚酮(Ⅰ)是一種HIV-1非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[1]；3-氨基衍生的2-吲哚酮(Ⅱ)具有非常多的生理應(yīng)用，其中包括對(duì)大鼠軟骨增生的誘導(dǎo)作用等[2]；舒尼替尼(Sunitinib，Ⅲ)是輝瑞公司生產(chǎn)銷售的一種口服的小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑[3]。因此，對(duì)于2-吲哚酮化合物合成方法的研究吸引了研究者的注意[4-6]。傳統(tǒng)上，2-吲哚酮類化合物是由強(qiáng)酸或強(qiáng)堿促進(jìn)的苯胺與羰基化合物的縮合反應(yīng)得到的。近年來，以丙烯酰胺為底物，通過對(duì)烯烴雙官能化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)2-吲哚酮結(jié)構(gòu)的合成取得了巨大進(jìn)展。在過渡金屬催化或者無金屬參與下，通過自由基對(duì)雙鍵的加成、環(huán)化，得到一系列烷基化、芳基化、硅基化、磺?；裙倌芑?-吲哚酮化合物[7-10]。例如，課題組曾報(bào)道過的丙烯酰胺與過氧化二叔丁基(DTBP)的反應(yīng)，得到甲基化的2-吲哚酮化合物[11]。

圖1 幾種含2-吲哚酮結(jié)構(gòu)的藥物分子

多氮雜環(huán)化合物在發(fā)生脫氮開環(huán)反應(yīng)時(shí)，會(huì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬碳烯或者活性自由基結(jié)構(gòu)，因此廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成方面。在這一領(lǐng)域，過渡金屬催化的三氮唑脫氮開環(huán)反應(yīng)研究較早，并實(shí)現(xiàn)了多種有用化合物，特別是雜環(huán)化合物的合成[12-13]。此外，其他的多氮雜環(huán)化合物，如苯并三唑[14-15]、吡啶三唑[16-17]、苯并三嗪酮[18]以及四唑[19-20]的脫氮開環(huán)反應(yīng)研究也較多，并已成功應(yīng)用于多種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。近期，3-氨基吲唑這類多氮環(huán)結(jié)構(gòu)的脫氮開環(huán)反應(yīng)研究引起了化學(xué)工作者的廣泛重視[21-22]。課題組近期也實(shí)現(xiàn)了N-(2-甲基烯丙基)芳胺與3-氨基吲唑的脫氮開環(huán)反應(yīng)，經(jīng)歷一系列的脫氮開環(huán)、加成、環(huán)化、水解等步驟，得到2,2-二取代的茚酮結(jié)構(gòu)[23]。過渡金屬催化有機(jī)合成反應(yīng)可以用于構(gòu)建多種復(fù)雜結(jié)構(gòu)，在合成領(lǐng)域有著舉足輕重的地位[24-25]。課題研究銅催化，以丙烯酰胺為自由基受體與3-氨基吲唑反應(yīng)，期望能夠得到3-芳氰基取代的2-吲哚酮化合物。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

芳胺(>97%，上海阿拉丁試劑有限公司)；水合肼(>98%，上海阿拉丁試劑有限公司)；酰氯、鄰氟芳甲腈(>97%，安耐吉化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)；銅鹽催化劑(>99%，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；其他所用溶劑和試劑(分析純，除特殊說明外，均直接由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司購得)。

300/400 MHz核磁共振儀(德國Bruker公司)；QP 2010 SE氣質(zhì)聯(lián)用儀(日本島津公司)；ZF-IA三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州長城儀器有限公司)。

1.2 N-芳基甲基丙烯酰胺化合物的合成

以制備N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺(1a)為例，此方法適用于其他丙烯酰胺制備[11]。

在0 ℃下，向苯胺(10 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中加入三乙胺(20 mmol)及酰氯(12 mmol)。恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌1 h。加水20 mL，并用二氯甲烷(30 mL×2)萃取，合并有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，低壓濃縮，得到粗制酰胺。繼續(xù)在0 ℃ 下，于5 min內(nèi)，向上述酰胺的乙醚(20 mL)溶液中加入氫化鈉(7.5 mmol)，隨后緩慢滴加碘甲烷(7.5 mmol)。將混合物0 ℃攪拌1 h，恢復(fù)至室溫繼續(xù)攪拌過夜。向混合物中加入NH4Cl水溶液20 mL，并用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱色譜分離純化，得到產(chǎn)物1a。

1.3 3-氨基吲唑化合物的合成

以制備3-氨基吲唑(2a)為例，此方法適用于其他含取代基3-氨基吲唑的制備[26]。

在50 mL的圓底燒瓶中，加入5 mL乙醇，1.0 g 2-氟苯甲腈(8.3 mmol)，2.0 mL水合肼，將混合物回流反應(yīng)12 h。反應(yīng)完成之后，減壓除去溶劑，將5 mL水加入到粗反應(yīng)混合物中，室溫?cái)嚢? h以除去過量的水合肼。反應(yīng)混合物用布氏漏斗過濾，柱色譜分離純化，得到灰白色固體產(chǎn)物2a。

1.4 芳氰基取代2-吲哚酮化合物的合成

以制備3aa為例，此方法適用于其他含3-芳氰基取代2-吲哚酮化合物(3)的合成。

在裝有攪拌子的20 mL Schlenk管中，依次加入1a(0.2 mmol)、3-氨基吲唑(2a)(0.3 mmol)、叔丁基過氧化氫(TBHP，70%水溶液)(0.4 mmol)、Cu(OAc)2(7.3 mg)和乙腈(2.0 mL)，密封。將反應(yīng)管置于80 ℃ 油浴中攪拌反應(yīng)16 h。反應(yīng)完成后加水淬滅，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，鹽水(5 mL)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥并減壓去除溶劑。硅膠柱層析純化得到產(chǎn)物3aa。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺(1a)與3-氨基吲唑(2a)的反應(yīng)作為模板反應(yīng)來篩選最佳反應(yīng)條件。使用0.04 mmol的Cu(OAc)2作為催化劑，0.3 mmol的TBHP(70%水溶液)作為氧化劑，在1.5 mL乙腈溶劑中80 ℃的條件下反應(yīng)16 h，以66%的收率得到2-((1,3-二甲基-2-氧吲哚-3-基)甲基)芐腈(3aa)(表1，序號(hào)1)。首先對(duì)催化劑種類進(jìn)行篩選，分別嘗試了常見銅鹽CuI，Cu(OTf)2和CuCl2，結(jié)果顯示Cu(OAc)2的反應(yīng)效果最好，而用其他銅鹽催化劑都會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率明顯降低(表1，序號(hào)2～序號(hào)4)。而在不加任何銅鹽的情況下，該反應(yīng)不能發(fā)生(表1，序號(hào)5)。其次對(duì)氧化劑進(jìn)行了篩選，分別考察了BPO(過氧化苯甲酰)，H2O2(30%水溶液)，K2S2O8，DTBP(二叔丁基過氧化物)和TBPB(過苯甲酸特丁酯)作氧化劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果并未觀察到產(chǎn)率的明顯提高(表1，序號(hào)6～序號(hào)10)。使用無水TBHP(叔丁基過氧化氫)(30%甲苯(Tol)溶液)，3aa的產(chǎn)率也僅有49%(表1，序號(hào)11)。在不加任何氧化劑的情況下僅有痕量的3aa產(chǎn)物生成(表1，序號(hào)12)。隨后，又繼續(xù)篩選了氧化劑TBHP(70%水溶液)的用量，當(dāng)氧化劑的用量增加為0.4 mmol時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率提升至73%；而如果減少TBHP用量，產(chǎn)物產(chǎn)率明顯降低(表1，序號(hào)13)。最后對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了考察，60 ℃時(shí)，產(chǎn)率降低，但溫度升高到90 ℃，對(duì)產(chǎn)率沒有明顯提升(表1，序號(hào)15，序號(hào)16)。據(jù)此，可以得出最佳的反應(yīng)條件為：N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺(1a)(0.2 mmol)，3-氨基吲唑(2a)(0.3 mmol)，醋酸銅(0.04 mmol)，TBHP(0.4 mmol)，乙腈(1.5 mL)中，80 ℃反應(yīng)16 h。

表1 最佳反應(yīng)條件篩選

2.2 底物拓展

在確定最佳反應(yīng)條件后(1(0.2 mmol)，2a(0.3 mmol)，Cu(OAc)2(0.04 mmol)，TBHP (0.4 mmol)，乙腈(1.5 mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在Schlenk管內(nèi)80 ℃反應(yīng)16 h)，研究了該脫氮開環(huán)反應(yīng)的底物適用范圍，如圖2所示。正如預(yù)期，在苯環(huán)的4-位上有各類取代基團(tuán)的(鹵素、叔丁基、三氟甲氧基、硝基等)取代N-芳基甲基丙烯酰胺底物都能夠以中等至良好的產(chǎn)率生成對(duì)應(yīng)3-芳氰基取代2-吲哚酮化合物(圖2，3ba～3fa)。底物N-芳基甲基丙烯酰胺的苯環(huán)3-位有溴、甲基等取代時(shí)，反應(yīng)也能順利發(fā)生，得到目標(biāo)產(chǎn)物3ga和3ha。然而，2-取代的N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺，無論是甲基還是鹵素取代，都不能發(fā)生該轉(zhuǎn)化。除N-甲基取代的底物外，N原子的保護(hù)基換成乙基、芐基時(shí)反應(yīng)也能平穩(wěn)進(jìn)行，以較好產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)的2-吲哚酮(3ia和3ja)。對(duì)3-氨基吲唑的底物范圍進(jìn)行了研究，反應(yīng)條件為：1a(0.2 mmol)，2(0.3 mmol)，Cu(OAc)2(0.04 mmol)，TBHP (0.4 mmol)，乙腈(1.5 mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下在Schlenk管內(nèi)80 ℃反應(yīng)16 h，結(jié)果如圖3所示。對(duì)于5-位或6-位有烷基、氯、溴、氟、三氟甲基取代的3-氨基吲唑，脫氮開環(huán)反應(yīng)都能順利進(jìn)行，與N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺反應(yīng)得到一系列5-位或4-位取代的2-吲哚酮芳腈衍生物(圖3,3ab～3ag)。

圖2 N-芳基丙烯酰胺底物范圍

圖3 3-氨基吲唑化合物的范圍

2.3 機(jī)理研究

實(shí)施了一系列的對(duì)照實(shí)驗(yàn)來研究反應(yīng)的機(jī)理。在反應(yīng)體系中加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)作為自由基抑制劑，反應(yīng)明顯受到抑制。如果在反應(yīng)體系中加入1,1-二苯基乙烯，通過GC-MS檢測(cè)到了加合物4的存在(圖4，反應(yīng)式(1))。而當(dāng)使用TBHP的甲苯溶液作為氧化劑時(shí)，通過GC-MS檢測(cè)了芳基化產(chǎn)物甲基聯(lián)苯-2-甲腈(5)(圖4，反應(yīng)式(2))。上述控制實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)經(jīng)歷了自由基途徑，并且2-氰基苯基自由基是反應(yīng)的中間體。

圖4 機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)

最后，在對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析及對(duì)文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，提出該脫氮開環(huán)/環(huán)化反應(yīng)可能的機(jī)理(圖5)。3-氨基吲唑在氧化劑作用下首先得到化合物A，與此同時(shí)Cu(Ⅱ)與TBHP反應(yīng)得到活性叔丁氧基自由基及Cu(Ⅲ)物種。接著在叔丁氧基自由基作用下，化合物A失去氫原子、脫除氮?dú)馍申P(guān)鍵自由基中間體B。隨后，B與1a經(jīng)歷分子間自由基加成得到另一個(gè)自由基中間體C。接下來，C的叔碳自由基與胺的芳環(huán)發(fā)生分子內(nèi)自由基加成反應(yīng)，得到自由基中間體D。中間體D迅速被Cu(Ⅲ)氧化為陽離子中間體E，同時(shí)實(shí)現(xiàn)催化劑Cu(Ⅱ)再生。最后，中間體E脫質(zhì)子得到目標(biāo)產(chǎn)物3aa。

圖5 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 產(chǎn)物表征

2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3aa)，黃色油狀液體，40.3 mg (產(chǎn)率73%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.39～7.31 (m, 3H,), 7.24～7.16 (m, 3H,), 7.05 (t,J=7.5 Hz, 1H,), 6.64 (d,J=7.7 Hz, 1H,), 3.38 (d,J=2.6 Hz, 2H), 3.10 (s,J=1.5 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.5, 142.5, 140.3, 132.3, 131.9, 131.4, 130.0, 128.0, 127.0, 124.0, 122.4, 118.2, 113.6, 107.7, 49.9, 41.7, 26.0, 23.1；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C18H16N2ONa 299.115 5, 實(shí)驗(yàn)值 299.115 8。

2-((5-溴-1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ba)，黃色油狀液體，53.8 mg (產(chǎn)率76%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42～7.35 (m, 3H), 7.29 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 6.51 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 3.31 (d,J= 2.6 Hz, 2H), 6.63 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ178.8, 141.6, 139.7, 133.5, 132.5, 132.0, 131.0, 130.1, 127.4, 127.3, 118.0, 115.1, 113.7, 109.1, 50.0, 41.6, 26.1, 22.7；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值 C18H15N2ONa 377.026 0, 實(shí)驗(yàn)值 377.025 9。

2-((1,3-二甲基-5-硝基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ca)，黃色油狀液體，48.2 mg (產(chǎn)率75%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.18 (dd,J1= 8.6 Hz,J2= 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.44～7.40 (m, 2H), 7.28～7.20 (m, 4H), 3.35 (t,J= 13.68 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.4, 148.3, 143.1, 139.0, 132.6, 132.3, 132.2, 130.3, 127.7, 125.5, 120.0, 117.8, 113.7, 107.4, 49.5, 41.6, 26.5, 22.3；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值 C18H15N3O2Na 344.100 6, 實(shí)驗(yàn)值 344.101 0。

2-((5-氟-1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3da)，黃色油狀液體，40.6 mg (產(chǎn)率69%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.43～7.35 (m, 2H), 7.23～7.18 (m, 2H), 7.04～7.01 (m, 1H), 6.90～6.86 (m, 1H), 6.57～6.54 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.51 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ178.1, 145.1, 139.8, 132.5 (d,J= 110 Hz), 130.0 (d,J= 32.0 Hz), 129.8, 127.1 (d,J= 3.0 Hz), 119.5, 117.9, 113.7, 107.0, 51.4, 38.9, 26.2, 20.6；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值 C18H15FN2ONa 317.106 1, 實(shí)驗(yàn)值317.106 7。

2-((5-(叔丁基)-1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ea)，黃色油狀液體，47.8 mg(產(chǎn)率72%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 7.25～7.23 (m, 2H), 7.21～7.16 (m, 2H), 6.57 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.8, 145.6, 140.6, 140.1, 132.2, 131.9, 131.1, 130.1, 127.1, 124.8, 121.3, 118.3, 113.9, 107.2, 50.1, 41.8, 34.6, 31.5, 26.1, 23.1；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值 C22H24N2NaO 355.178 1, 實(shí)驗(yàn)值 355.177 6。

2-((1,3-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲氧基)吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3fa)，黃色油狀液體，49.0 mg (產(chǎn)率68%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.44～7.41 (m, 3H), 7.23 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.42～3.31 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.55 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ178.1, 145.1, 139.8, 132.9, 131.8, 130.2, 129.9, 129.8, 127.2, 127.0, 119.5 (q,JC—F= 256.4 Hz), 117.9, 113.7, 107.0, 51.4, 38.9, 26.2, 20.6；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C19H15F3N2O2Na 383.097 8, 實(shí)驗(yàn)值 383.097 4。

2-((1,3,6-三甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ga)，黃色油狀液體，38.8 mg (產(chǎn)率62%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42～7.36 (m, 1H), 7.36～7.27 (m, 1H), 7.24～7.06 (m, 3H), 6.84 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.60～6.40 (m, 1H), 3.60～3.25 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.56 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ179.1, 141.7, 140.4, 132.4, 132.0, 131.8, 130.3, 128.1, 127.1, 124.4, 122.3, 118.4, 113.7, 107.9, 49.9, 41.7, 34.5, 23.6, 12.4；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C19H18N2ONa 313.131 1, 實(shí)驗(yàn)值313.131 2。

2-((6-溴-1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ha)，黃色油狀液體，47.4 mg (產(chǎn)率67%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.47 (dd,J1=7.6 Hz,J2=1.2 Hz, 1H), 7.29～7.24 (m, 1H), 7.21～7.16 (m, 2H), 7.11 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J=7.6 Hz, 1H), 6.62 (dd,J1= 7.6 Hz,J2= 0.4 Hz, 1H), 3.68～3.4 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.69 (s, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ178.1, 145.1, 139.8, 132.9, 131.8, 130.2, 129.9, 129.8, 127.2, 127.0, 119.5, 117.9, 113.7, 107.0, 51.4, 38.9, 26.2, 20.6；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值 C18H15N2ONa 377.026 0, 實(shí)驗(yàn)值 377.025 9。

2-((1-乙基-3-甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ia)，黃色油狀液體，37.7 mg (產(chǎn)率65%);1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.37 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.33～7.29 (m, 1H), 7.22 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.18～7.13 (m, 2H), 7.05 (dd,J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.83～3.73 (m, 1H), 3.57～3.48 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (t,J= 7.2 Hz, 1H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ179.1, 141.7, 140.4, 132.4, 132.0, 131.8, 130.3, 128.1, 127.1, 124.4, 122.3, 118.4, 113.7, 107.9, 49.9, 41.7, 34.5, 23.6, 12.4；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值 C19H18N2ONa 313.131 1, 實(shí)驗(yàn)值 313.131 2。

2-((1-芐基-3-甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ja)，黃色油狀液體，39.4 mg(產(chǎn)率56%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.41～7.38 (m, 2H), 7.23～7.17 (m, 6H), 7.08～7.00 (m, 4H), 6.54～6.52 (m, 1H), 4.91 (d,J= 15.6 Hz, 1H), 4.71 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.50～3.42 (m, 2H), 1.58 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.5, 141.9, 140.3, 135.5, 132.5, 132.2, 131.5, 130.4, 128.6, 128.1, 127.4, 127.1, 127.0, 124.3, 122.5, 118.3, 113.7, 108.8, 50.1, 43.6, 41.4, 24.4；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+H]+計(jì)算值C21H21N2O 353.164 8, 實(shí)驗(yàn)值353.165 0。

2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)-5-甲基苯甲腈 (3ab)，黃色油狀液體，41.8 mg(產(chǎn)率72%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.30 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.21～7.03 (m, 5H), 6.65 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 3.36～3.29 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.51 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.7, 142.6, 137.3, 137.0, 132.9, 132.6, 131.7, 129.9, 128.1, 124.1, 122.5, 118.5, 113.5, 107.7, 49.9, 41.3, 26.1, 23.2, 20.6；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+H]+計(jì)算值C19H19N2O 291.149 2, 實(shí)驗(yàn)值 291.149 5。

5-氯-2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ac)，黃色油狀液體，48.4 mg(產(chǎn)率78%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.41 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.39～7.35 (m, 2H), 7.30～7.26 (m, 1H), 7.21～7.18 (m, 2H), 6.50 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 3.35～3.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.49 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ178.8, 141.6, 139.7, 133.5, 132.4, 132.0, 130.9, 130.0, 127.4, 127.3, 118.0, 115.1, 113.7, 109.1, 50.0, 41.6, 26.1, 22.7；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C18H15ClN2NaO 333.676 5, 實(shí)驗(yàn)值 333.676 3。

5-溴-2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ad)，黃色油狀液體，48.9 mg(產(chǎn)率69%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.33～7.29 (m, 2H), 7.22～7.15 (m, 2H), 7.07～7.02 (m, 1H), 6.65 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.52 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.2, 142.6, 142.3, 133.3, 133.1, 131.2, 130.5, 128.4, 127.0, 124.0, 122.6, 117.6, 112.6, 107.9, 49.9, 41.7, 26.1, 23.0；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C18H15BrN2NaO 377.026 0, 實(shí)驗(yàn)值 377.025 3。

4-氯-2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)苯甲腈 (3ae)，黃色油狀液體，38.0 mg(產(chǎn)率57%)；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.33～7.28 (m, 2H), 7.22～7.21 (m, 1H), 7.19～7.13 (m, 2H), 7.07～7.02 (m, 1H), 6.65 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.52 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ179.2, 142.5, 142.2, 138.6, 133.3, 131.1, 130.1, 128.3, 127.6, 124.0, 122.6, 117.5, 112.1, 107.9, 49.8, 41.6, 26.0, 23.0；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C18H15ClN2NaO 333.676 5, 實(shí)驗(yàn)值 333.675 9。

2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)-4-氟苯甲腈 (3af)，黃色油狀液體，39.4 mg(產(chǎn)率67%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.39～7.33 (m, 2H), 7.20～7.16 (m, 2H), 7.01～6.99 (m, 1H), 6.87～6.82 (m, 1H), 6.56～6.52 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.48 (s, 3H);13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ179.0, 160.6 (1JC—F= 247.7 Hz), 136.5 (4JC—F= 3.8 Hz), 132.0, 131.9, 131.3, 128.3, 124.1, 122.6, 119.7 (2JC—F= 20.8 Hz), 118.9 (2JC—F= 24.1 Hz), 117.2, 114.8 (3JC—F= 9.2 Hz), 108.1, 50.2, 41.5, 26.1, 22.8；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+Na]+計(jì)算值C18H15FN2NaO 317.106 1, 實(shí)驗(yàn)值 317.106 6。

2-((1,3-二甲基-2-氧代吲哚-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯甲腈 (3ag)，黃色油狀液體，42.0 mg(產(chǎn)率61%)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.48 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.44～7.40 (m, 2H), 7.36～7.34 (m, 1H), 7.20～7.14 (m, 1H), 7.08～7.03 (m, 1H), 6.60 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.55 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ179.0, 144.4, 142.4, 131.0, 130.8, 129.2 (3JC—F= 3.0 Hz), 128.5 (2JC—F= 3.7 Hz), 126.9 (3JC—F= 3.3 Hz), 126.5, 124.2, 122.8 (1JC—F= 270.7 Hz), 122.7, 116.9, 114.6, 49.9, 41.9, 25.9, 22.9；HRMS (ESI-TOF)m/z[M+H]+計(jì)算值C19H15F3N2NaO 367.102 9, 實(shí)驗(yàn)值 367.108 8。

4 結(jié) 論

成功地開發(fā)了銅催化的3-氨基吲唑化合物與N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺化合物的脫氮開環(huán)反應(yīng)，以中等到良好的產(chǎn)率得到了一系列3-芳氰基取代2-吲哚酮化合物。該工作是以3-氨基吲唑的脫氮開環(huán)得到的2-氰基苯基自由基為反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，與N-甲基-N-苯基甲基丙烯酰胺發(fā)生自由基加成、環(huán)化反應(yīng)，完成2-吲哚酮結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。鑒于氰基豐富的反應(yīng)活性，該反應(yīng)為2-吲哚酮衍生物的合成提供了新的思路。