重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療卒中后認(rèn)知障礙患者臨床療效觀察

曹佩文?李欣?汪犖犖?朱明躍

摘? 要：目的? 觀察重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS）聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment， PSCI）患者的臨床療效。方法? 選取2018年1月～2021年12月在江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科住院治療的PSCI患者60例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為治療組和對(duì)照組，兩組各30例患者，治療過程中兩組因個(gè)人原因各脫落1例，實(shí)際完成治療58例患者，兩組均為29例患者，對(duì)照組給予口服多奈派齊片，睡前口服10 mg，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加rTMS和綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療，治療1 d/次，7次/周，連續(xù)治療3周。治療前后比較簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知測(cè)試（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、改良Barthel指數(shù)（modified Barthel index，MBI）評(píng)分、ω-3多不飽和脂肪酸（omega-3polyunsaturated fatty acid，ω-3PUFA）水平。結(jié)果? 治療后治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后治療組患者的MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后治療組的MBI評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后治療組患者的ω-3PUFA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? rTMS聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以更快并有效改善PSCI患者的認(rèn)知功能，提高日常生活能力，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：卒中后認(rèn)知障礙;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練;簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表;蒙特利爾認(rèn)知測(cè)試;改良 Barthel 指數(shù)

中圖分類號(hào)：R49 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-8011（2022）-12-00-03

隨著社會(huì)的老齡化進(jìn)程及飲食、酗酒吸煙等生活習(xí)慣的變化，腦卒中發(fā)病率較前升高，截止2017年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)卒中的患病率為1114.8/10萬(wàn)，年發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)[1]。腦卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常見的并發(fā)癥之一，有研究表明我國(guó)有64%的腦卒中患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，約1/3患者將會(huì)發(fā)展為癡呆[2]。PSCI患者主要表現(xiàn)為空間認(rèn)知、時(shí)間認(rèn)知、記憶力、計(jì)算力、聽理解、執(zhí)行力等功能障礙，PSCI不僅增加患者康復(fù)治療難度，提高了家庭、社會(huì)醫(yī)療成本，甚至可能增加病死率[3]。相較于肢體偏癱、感覺障礙、失語(yǔ)、吞咽功能障礙，認(rèn)知障礙并沒有得到醫(yī)生、家屬足夠重視，目前指南推薦膽堿酯酶抑制劑、天冬氨酸拮抗劑等藥物為首選用藥[4]。但以上藥物的起效時(shí)間均較長(zhǎng)，部分患者的服藥依從性較差，甚至患者不能滿意其療效[5]。另尋找盡快改善認(rèn)知功能的治療方法對(duì)于PSCI患者尤為重要。本文研究人員嘗試采用rTMS聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練方法治療PSCI，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2018年1月～2021年12月在江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科住院治療的PSCI患者60例。采用隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為治療組和對(duì)照組，兩組均為30例患者，治療過程中兩組各有1例因患者個(gè)人原因脫落，最后完成治療共58例患者，治療組和對(duì)照組均為29例患者。治療組患者男性15例、女性14例，年齡44～83歲，病程0.4～2.5個(gè)月;對(duì)照組患者男性14例、女性15例，年齡50～82歲，病程0.7～3個(gè)月，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。所有患者或授權(quán)家屬均知曉本研究?jī)?nèi)容并簽知情同意書，本研究通過江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并同意。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合2017版《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》中卒中后認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②能配合治療的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①卒中前有認(rèn)知障礙患者;②合并阿爾茨海默病患者;③合并嚴(yán)重卒中后睡眠障礙、抑郁、焦慮等精神疾病患者;④聽理解障礙、失語(yǔ)患者;⑤體內(nèi)有金屬、起搏器植入患者;⑥有癲癇病史患者。

1.3? 治療方法

根據(jù)2017年《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》推薦[4]，對(duì)照組給予口服多奈派齊片[生產(chǎn)企業(yè)：衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978]，睡前口服10 mg，持續(xù)治療3周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予rTMS聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療，所有治療均由接受過培訓(xùn)的治療師完成，經(jīng)考核能保證治療師完成治療質(zhì)量的有效性和同質(zhì)性。rTMS采用南京偉思醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的經(jīng)顱磁刺激治療儀，采用“8”字形線圈作為閾值采集和治療線圈，首先將“8”字形線圈與患者顱骨頭皮相切放置，“8”字中點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)左側(cè)大腦前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，檢測(cè)患者靜息運(yùn)動(dòng)閾值。治療時(shí)將“8”字線圈平行于頭皮擺放，給予聚焦式刺激，具體rTMS參數(shù)為80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值的輸出強(qiáng)度，刺激頻率為5 Hz，一共750脈沖磁刺激，每個(gè)序列有15個(gè)脈沖，共50個(gè)序列，每個(gè)序列持續(xù)時(shí)間為3 s，序列間隔時(shí)間為20 s，總共治療時(shí)間為18 min50 s。綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療：①時(shí)間、空間定向訓(xùn)練，每天在早、中、晚期間告知患者所處的地點(diǎn)和位置，逐漸引導(dǎo)患者認(rèn)知周圍環(huán)境后，嘗試讓患者描述近期所看所想。②知覺認(rèn)知訓(xùn)練，引導(dǎo)患者識(shí)別認(rèn)知功能訓(xùn)練的特定圖片內(nèi)容，包括顏色、情節(jié)、名稱等內(nèi)容。③計(jì)算訓(xùn)練，每天在不特定時(shí)間給予患者計(jì)算訓(xùn)練，由易到難，并引導(dǎo)患者提問醫(yī)護(hù)人員提出計(jì)算問題，并評(píng)價(jià)回答是否正確。④記憶訓(xùn)練，每天向患者展示不同時(shí)期的物品或圖片或歌曲等，引導(dǎo)患者記憶訓(xùn)練，并回答相關(guān)問題，鼓勵(lì)患者對(duì)舊物情感表達(dá)。另外每天提問過去一周發(fā)生的事情，特別是昨天的事宜，提高其短期記憶能力。⑤由接受過專業(yè)培訓(xùn)的康復(fù)治療師給予患者對(duì)癥的手功能、作業(yè)訓(xùn)練，提高患者操作能力。以上治療方案治療1 d/次，7次/周，持續(xù)治療3周。

1.4? 觀察指標(biāo)

1.4.1? 簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（MMSE）

MMSE 量表是應(yīng)用廣泛評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙的量表之一，簡(jiǎn)便易行，量表包含定向力、記憶力、注意力及語(yǔ)言力、回憶力等方面，每項(xiàng)回答正確計(jì)1分，最高分為30分，得分越低表明認(rèn)知障礙越明顯，評(píng)價(jià)與教育程度有關(guān)，文盲≤17分、 小學(xué)文化≤20分、中學(xué)以上文化≤24分均認(rèn)為有認(rèn)知障礙，該量表有較好信度和效度[6]。

1.4.2? 蒙特利爾認(rèn)知測(cè)試（MoCA）

采用MoCA基礎(chǔ)版的中文版[7]，由MoCA最初版優(yōu)化發(fā)展而來，可用于文化程度較低的患者，滿分30分，評(píng)價(jià)與教育程度有關(guān)，文盲及小學(xué)<19分，中學(xué)文化<22分，大學(xué)及以上文化程度<24分均認(rèn)為有認(rèn)知障礙，該量表有較強(qiáng)的信度和效度[8]。

1.4.3? 改良 Barthel 指數(shù)（MBI）

MBI評(píng)估患者日常生活能力，敏感性、特異性均較好，是廣泛使用的一種評(píng)價(jià)生活活動(dòng)能力的量表，可以較好地反映日常生活功能能力及改善情況，MBI包括穿衣、進(jìn)食、行走、如廁、爬樓梯等10項(xiàng)指標(biāo)，滿分為 100 分，得分越高表示患者自理能力越強(qiáng)，依賴性越小。

1.4.4? ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）

ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFA）是腦組織中含量豐富的脂肪酸，主要腦組織神經(jīng)細(xì)胞膜組成部分，對(duì)神經(jīng)因子的分泌有積極的作用，對(duì)大腦具有保護(hù)作用，因其有改善認(rèn)知的作用，血液ω-3PUFA水平可被評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的指標(biāo)[9]。本研究選擇的是ω-3-二十二碳五稀酸水平，正常參考值：0.74～3.11 μmol/L?？崭钩槿§o脈血5 mL，采用高效氣相色譜毛細(xì)管層析法計(jì)算出血清ω-3-二十二碳五稀酸水平。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示;連續(xù)性變量符合正態(tài)分布，兩組之間分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)獨(dú)立樣本、配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者治療前后MMSE評(píng)分比較

經(jīng)過3周的治療，對(duì)照組、治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后對(duì)照組患者M(jìn)MSE評(píng)分低于治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2? 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較

經(jīng)過3周的治療，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組患者M(jìn)oCA評(píng)分高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3? 兩組患者治療前后MBI評(píng)分比較

經(jīng)過3周的治療，對(duì)照組、治療組患者M(jìn)BI評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后對(duì)照組患者M(jìn)BI評(píng)分低于治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4? 兩組患者治療前后ω-3PUFA水平比較

經(jīng)過3周的治療，對(duì)照組患者ω-3PUFA水平較治療前有所上升，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組患者ω-3PUFA水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組患者ω-3PUFA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3? 討論

PSCI是腦卒中后常見并發(fā)癥之一，極大地阻礙卒中患者的康復(fù)治療及日常生活功能恢復(fù)，目前對(duì)于PSCI發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，Mogi等[10]研究發(fā)現(xiàn)PSCI患者有腦淀粉樣血管病，提出PSCI發(fā)病機(jī)制類似于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)絲切蛋白通過磷酸化形成絲切蛋白棒狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)神經(jīng)元產(chǎn)生β淀粉樣蛋白[11]。另外有研究表明PSCI患者與腦卒中后非認(rèn)知障礙患者皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中功能連接的數(shù)量存在差異，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接數(shù)量低于非認(rèn)知障礙患者，提示與腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接減少有關(guān)[12]。

目前治療PSCI，推薦使用的仍是膽堿酯酶抑制劑和非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑兩大類藥物，因藥價(jià)較貴、長(zhǎng)期服用、療效慢等因素，廣泛使用仍存在較大困難[13]。尋找一種有效、廉價(jià)、依從性高的治療方法對(duì)于PSCI患者具有重要意義。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聯(lián)合卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）在2016年聯(lián)合發(fā)布的《成人卒中康復(fù)指南》中明確PSCI患者接受認(rèn)知障礙訓(xùn)練為I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)，明確認(rèn)知功能訓(xùn)練是PSCI患者藥物以外有效的治療方法。在常規(guī)治療中穿插認(rèn)知障礙訓(xùn)練，有助于卒中后患者認(rèn)知功能的改善，近期卒中認(rèn)知障礙訓(xùn)練越來越受到重視[14]。本研究治療過程中，未發(fā)現(xiàn)患者存在明顯抗拒情緒，家屬配合度高，有效地補(bǔ)充了日常認(rèn)知康復(fù)治療時(shí)間，提高了患者認(rèn)知能力。

本研究顯示，治療組患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分提高更顯著（P<0.05），提示rTMS聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療較單純口服改善認(rèn)知藥物可更快地提高認(rèn)知水平。治療組患者M(jìn)BI評(píng)分提高更顯著（P<0.05），提示rTMS聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療較單純口服改善認(rèn)知藥物可更快地提高患者M(jìn)BI評(píng)分，MBI評(píng)分提高考慮與認(rèn)知改善后相應(yīng)的聽理解、執(zhí)行能力改善有關(guān)。有研究顯示PSCI患者隨著認(rèn)知功能的降低，患者日常生活功能減弱，社交能力降低[15]。所以本次研究人員選擇MBI作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，也能從側(cè)面體現(xiàn)認(rèn)知障礙的改善情況。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)早就發(fā)現(xiàn)ω-3PUFA可明顯提高小鼠神經(jīng)突觸可塑性以及學(xué)習(xí)記憶的能力，并可增加海馬的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、突觸蛋白-1、GAP-43突觸融合蛋白及NR2B的表達(dá)[16]。臨床研究認(rèn)為ω-3PUFA與認(rèn)知功能呈正相關(guān)[17]。本研究治療組患者經(jīng)過3周治療后ω-3PUFA水平較治療前有明顯增多（P<0.05），對(duì)照組患者ω-3PUFA較治療前無明顯差異，治療后治療組患者ω-3PUFA水平明顯高于對(duì)照組患者（P<0.05），提示rTMS聯(lián)合綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以提高ω-3PUFA水平，可能是認(rèn)知功能改善的因素。

本研究有欠缺之處：①樣本量較小，存在誤差可能;②未將患者住院時(shí)間、住院花費(fèi)等社會(huì)實(shí)際關(guān)注方面納入評(píng)價(jià);③治療后缺少跟蹤隨訪;④未進(jìn)一步探索ω-3PUFA水平提高的原因。以上不足是以后工作需要積極改善的方面。

綜上所述，rTMS綜合認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練可以較快且有效提高PSCI患者的認(rèn)知功能，提高日常生活能力，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用。

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作者簡(jiǎn)介：曹佩文（1990.2-），女，漢族，籍貫：江蘇省徐州市，本科，住院醫(yī)師，研究方向：卒中后并發(fā)癥的康復(fù)治療。

通訊作者：朱明躍，E-mail：zhumingyue1984@126.com。