局部用藥在口腔黏膜疾病中的應用現(xiàn)狀及展望

口腔黏膜病是主要累及口腔黏膜及周圍軟組織的一類常見疾病的總稱，其類型多樣、種類眾多且病因復雜

。已有研究指明，藥物可以透過口腔黏膜進行局部甚至全身遞送，從而發(fā)揮相應的藥理學作用

。由于解剖位置的特殊性，口腔黏膜局部給藥操作簡便，藥物易富集于病損，同時可以避免因全身用藥而引起的不良反應，目前通常作為口腔黏膜疾病治療中重要甚至首選的方案，大量臨床及實驗室相關研究也被報道。筆者對口腔黏膜疾病治療中常用的局部藥物制劑進行總結，以期為后續(xù)的口腔黏膜臨床治療與藥物開發(fā)提供幫助。

其次，這種思維差異體現(xiàn)在句子的時間順序和邏輯順序上。英語的語法中存在時態(tài)，可以通過動詞形式的變化來表現(xiàn)動作發(fā)生的先后順序，同時還可以使用大量分詞和從句，用法靈活，可前可后。而漢語中不存在英語中的那些手段，敘事多靠并列結構，所以更加依賴句中各成分之間的順序，尤其是漢語中的時間順序和邏輯順序。其中，較為典型的邏輯順序差異就是：英語句中習慣“先果后因”，而漢語卻喜歡“先因后果”。因此，在英譯漢時，我們就需要在理解句意的基礎上，按照事情發(fā)生的先后順序或者根據(jù)事件中所包含的邏輯順序，適當?shù)卣{(diào)整譯文的順序，使其更符合漢語思維，如下例：

1 液體制劑

如圖1 所示，包括含漱劑、噴霧劑及注射劑等在內(nèi)的多種液體制劑，在口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、復發(fā)性阿弗他潰瘍（recurrent aph?thous ulcer，RAU）等口腔黏膜常見疾病中廣泛應用，其使用方法簡便，患者依從性良好。

1.1 含漱劑

含漱劑是在口腔黏膜疾病治療中應用廣泛的一類液體制劑，其種類多樣，成分差異較大，但多數(shù)均旨在口腔黏膜病損局部發(fā)揮消毒防腐或促進組織修復的作用。例如，基于廣譜抗菌藥物葡萄糖酸氯己定的含漱劑，已被證實可用于預防化療引起的口腔黏膜炎

，并且其對口腔黏膜創(chuàng)面的愈合也具有一定的促進作用

。而堿性的碳酸氫鈉通過改變真菌生存所需酸性環(huán)境，廣泛應用于真菌感染引起的口腔黏膜疾病，同時它在并發(fā)口腔黏膜炎的腫瘤患者中亦可以發(fā)揮良好的治療效果

。此外，一些基于硼砂、洋甘菊等中藥的含漱劑

也在口腔黏膜疾病局部治療中發(fā)揮重要作用。

電噴柴油機試車臺監(jiān)控系統(tǒng)需實現(xiàn)主機遙控功能、安全保護功能、監(jiān)測報警功能和車鐘管理功能。與傳統(tǒng)的柴油機相比，電噴柴油機取消了凸輪軸驅動燃油閥開閉、排氣閥開閉和啟動空氣分配等操作的機械結構，通過電控閥件對氣缸啟動閥、燃油增壓閥、燃油噴射閥和排氣閥等設備進行直接控制。監(jiān)控系統(tǒng)主要通過電噴柴油機控制系統(tǒng)對主機進行控制，同時實時監(jiān)測主機的運行狀態(tài)。

1.2 噴霧劑

噴霧劑可將內(nèi)容液體以霧狀釋放并分布于口腔黏膜病損區(qū)域。目前國內(nèi)文獻報道的此類劑型藥物多為中成藥制劑，譬如以蒲公英、忍冬藤等為有效成分的口腔炎噴霧劑，已被證實具有抗菌、抗炎、促進組織修復等功能，對包括皰疹性口炎

在內(nèi)的多種口腔黏膜疾病具有輔助治療作用。而國外相關文獻則多為糖皮質(zhì)激素類藥物。例如，Kim等

開發(fā)了一種主要成分為曲安奈德的新型口腔噴霧劑，可在黏膜界面形成薄膜并釋放藥物，被認為可用于口腔黏膜炎的治療。此外，為規(guī)避首過消除等因素影響，一些全身應用的藥物如大麻二酚也可以噴霧劑的形式，通過口腔黏膜實現(xiàn)全身藥物遞送

。

一些中成藥的半固體制劑也在口腔黏膜疾病的局部治療中有著不俗表現(xiàn)，其中蘆薈凝膠應用較為廣泛。因含有蒽醌類、維生素、糖類、脂類等活性物質(zhì)，蘆薈具有廣泛的藥理作用，包括抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等。Ali 等

通過系統(tǒng)評價，對蘆薈治療OLP 的安全性與有效性給予充分的肯定；Shi 等

研究發(fā)現(xiàn)，在35 例RAU 患者中，蘆薈凝膠表現(xiàn)出良好的治療效果。此外，在包括OSF

、化療性口炎

等口腔黏膜疾病的治療中，均存在蘆薈半固體制劑應用的報道。

1.3 注射劑

口腔黏膜疾病局部治療中應用的注射劑多為糖皮質(zhì)激素相關制劑，多以局部封閉注射的方式給藥，即通過在病損基底部注射以實現(xiàn)藥物的局部富集，有效避免生理條件下口腔內(nèi)唾液、食物、機械運動等因素對藥物的沖刷，延長藥物局部作用時間。在OLP 局部治療中，國內(nèi)外已有大量文獻肯定了局部注射曲安奈德、倍他米松等糖皮質(zhì)激素

的治療效果及安全性。而在口腔黏膜下纖維性變（oral submucosal fibrosis，OSF）的治療中，局部注射糖皮質(zhì)激素也被證實可有效緩解疼痛癥狀，改善張口受限

。

2 半固體制劑

某些非激素類的抗炎或免疫調(diào)節(jié)藥物亦在口腔黏膜疾病治療中做出一定貢獻。例如，由日本開發(fā)的氨來呫諾已被證實具有良好的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，在1996 年被批準用于治療RAU。其具體的作用機制被猜測可能與減少肥大細胞中組胺和白三烯的釋放有關

。目前，氨來呫諾主要以5%糊劑的形式在全球范圍內(nèi)應用，對包括RAU 在內(nèi)的各類口腔潰瘍具有較好療效

。此外，亦有少數(shù)研究報道了該制劑在OLP 治療中的作用

。

在口腔黏膜疾病治療中，有時還可局部給予促進組織修復的藥物，例如重組人表皮生長因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）。表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）是由53 個氨基酸殘基組成的短肽，可通過自分泌和旁分泌的方式作用于相應的受體，在加快上皮細胞的增殖、遷移及分化的同時，也可以促進新生血管和肉芽組織的形成，促進創(chuàng)面愈合

。通過基因重組技術制備的rhEGF 在結構和功能上與EGF 高度一致，其凝膠制劑對化療引起的口腔黏膜炎

等口腔黏膜疾病具有一定的治療作用。此外，重組牛堿性成纖維細胞生長因子（recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb?bFGF）也已被證實可有效促進血管、細胞的增殖以及細胞分化等，有助于創(chuàng)面的愈合

。亦有報道將其應用于兒童OLP

等疾病的治療。需要注意的是，以上兩種藥物在生理條件下易被黏膜中的蛋白酶降解，喪失生物活性，因此，同樣有研究旨在提高此類藥物的穩(wěn)定性

。

2.1 糖皮質(zhì)激素類藥物

由于強大的抗炎、抗免疫作用，糖皮質(zhì)激素類藥物在包括糜爛型OLP、RAU 等口腔黏膜疾病局部治療中作為一線用藥，其中，曲安奈德相關制劑被廣泛報道。例如，Siponen 等

指出，0.1%曲安奈德糊劑對OLP 具有良好的治療效果；此外，亦有研究證實，0.1%曲安奈德口腔軟膏在RAU 的治療中也具有良好的作用

。

口腔黏膜疾病可表現(xiàn)出明顯的疼痛不適，因此，必要情況下可指導患者局部應用止痛藥物，例如局部麻醉藥物利多卡因。通過作用于傷害感受器的電壓門控鈉離子通道，利多卡因可阻止疼痛感覺沖動傳遞至大腦

。Hindocha 等

通過隨機交叉試驗指出，5%利多卡因凝膠局部應用于口腔黏膜后，可迅速有效減輕因針刺等造成的疼痛癥狀。類似的，Nair 等

在另一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，同樣作為局麻藥物，20%苯佐卡因凝膠，表現(xiàn)出較利多卡因凝膠更好的口腔黏膜麻醉鎮(zhèn)痛效果。

1．一般資料：收集1991年至2010年間聊城市人民醫(yī)院收治的AP患者的臨床資料，按照2013年中國胰腺炎診治指南制定的AP診斷標準[1]重新核實，經(jīng)過篩選共1 133例進入本研究。以5年為時間段將患者分為4組。

2.2 非激素類抗炎藥物及免疫調(diào)節(jié)劑

生理條件下，口腔承擔著咀嚼、言語等生理功能，此過程中，唾液及外源性的食物、液體不斷沖刷黏膜，使得液體制劑難以長時間留存于病損局部，降低了藥物療效。

而在1984 年，日本學者從鏈霉素中提取出了具有強大免疫抑制作用的他克莫司，依賴于對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性的特異性抑制，此藥物可調(diào)控免疫應答因子白細胞介素2 的激活

?；诖?，他克莫司起初被批準用于預防器官移植患者術后排斥反應，但很快研究者們就發(fā)現(xiàn)其在OLP 的治療中顯示出不弱于氯倍他索等糖皮質(zhì)激素的療效

，也有研究報道了他克莫司軟膏在唇炎

、盤狀紅斑狼瘡

等口腔黏膜疾病中的應用。

此外，其他半固體制劑的糖皮質(zhì)激素在口腔黏膜疾病的治療中也存在零星報道，此處不一一枚舉。需注意的是，長期局部應用糖皮質(zhì)激素類藥物，可能增加口腔念珠菌感染的風險，因此，在使用糖皮質(zhì)激素治療的同時，可聯(lián)合應用碳酸氫鈉或復方氯己定含漱液等抗真菌藥物進行預防。

2.3 局麻止痛藥物

而作為強效糖皮質(zhì)激素，丙酸氯倍他索軟膏原用于銀屑病等皮膚病的局部治療，但目前已證實其在某些口腔黏膜疾病中同樣具有治療作用。例如，Arduino 等

在對32 例伴疼痛癥狀的OLP 患者進行隨機對照試驗后發(fā)現(xiàn)，局部應用0.05%丙酸氯倍他索軟膏可明顯緩解疼痛；亦有研究指出該制劑可用于RAU 患者的治療

。值得一提的是，盡管大量的臨床試驗基于0.05%濃度的氯倍他索，但已有研究證明，0.025%丙酸氯倍他索制劑同樣可有效緩解患者癥狀與體征

。因此，臨床工作中，或可使用較低濃度的氯倍他索制劑，以規(guī)避可能出現(xiàn)的不良反應。

2.4 促組織修復藥物

基于此，研究者們開發(fā)了一系列半固體藥物制劑，如軟膏、凝膠、糊劑等，旨在延長藥物在黏膜局部的作用時間，從而增強療效。如圖2 所示，此類藥物多通過局部涂抹的方式給藥。

2.5 中成藥

● 誤食揮發(fā)性的液體：如汽油、煤油、香蕉水、指甲油等。不可給予任何液體及催吐，緊急就醫(yī)。因為揮發(fā)性的液體嘔吐時容易吸入肺部，導致吸入性肺炎或化學性肺炎。

3 固體制劑

在半固體制劑基礎上，研究者們近些年嘗試開發(fā)口腔黏膜局部用藥固體制劑，例如口腔貼膜。如圖3 所示，此類制劑將藥物溶解或分散于殼聚糖等具有成膜性質(zhì)的材料中，并輔以粘附層（協(xié)助貼膜的固定）、隔濕層（防止唾液的溶解沖刷）等，實現(xiàn)藥物的局部緩釋，從而延長藥物作用時間。目前，相關研究多停留在實驗室階段，僅少數(shù)制劑應用于臨床治療。

目前應用于口腔黏膜疾病臨床局部治療的固體制劑相對少見，例如，Pakravan 等

報道了一種基于曲安奈德的口腔貼膜，證實其對放射性口炎具有良好的治療效果。有趣的是，還有為數(shù)不少的口腔貼膜并非用于口腔黏膜疾病，而是借助口腔黏膜進行全身藥物遞送，用于治療神經(jīng)或精神系統(tǒng)等疾患。例如，基于經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥物芬太尼構建的頰黏膜貼膜具有良好的鎮(zhèn)痛作用，可通過頰黏膜吸收藥物，有效避免了肝臟首過代謝所致藥物失活，已被證實對癌性疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用

。

豎向位移的研究對鋼-混凝土雙面連續(xù)組合梁的起拱度、撓度有重要意義。圖4與圖5分別描述了組合梁邊跨跨中與中跨跨中的混凝土頂板與鋼底板撓度的時間歷程。由圖4、圖5可知，撓度均隨溫度上升而逐漸增大，至最大值后再逐漸減小，但存在滯后現(xiàn)象。混凝土頂板上下表面撓度的時間歷程曲線相差不大，而鋼底板的撓度均大于混凝土頂板。在10:00時，邊跨跨中的混凝土頂板上下表面達到最大撓度3.8 mm；而鋼底板在12:00達到最大撓度5.16 mm。中跨跨中處混凝土頂板上下表面及鋼底板的撓度均在15:00達到極值，撓度分別為6.8 mm與8.3 mm。

而在相關固體制劑的開發(fā)中，亦有大量研究尚停留于實驗室階段。例如，Ryu 等

通過引入鄰苯二酚結構對殼聚糖進行改性，凍干處理并搭載曲安奈德，這種新型材料Chitoral 在兔口腔潰瘍模型中表現(xiàn)出良好的療效；Colley 等

則通過電紡絲技術，構建了粘附層與隔濕層結合的雙層膜，在保持良好粘附性的同時，還實現(xiàn)了在豬頰黏膜定點緩釋氯倍他索，具有口腔黏膜應用潛能。此類研究在近些年被廣泛報道，也被越來越多的研究者所關注，相信這會為之后的口腔黏膜貼劑的開發(fā)與應用提供堅實的理論基礎。

4 總結與展望

筆者對口腔黏膜局部治療的代表性藥物總結如表1 所示，目前它們在口腔黏膜疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用，其劑型也得到不斷改良以更加適用于口腔黏膜環(huán)境。同時，值得注意的是，雖然大多數(shù)研究均旨在通過改良劑型來提高藥物作用，但同樣可以在給藥方式上尋求突破，譬如本文提及的局部封閉注射或在器械輔助下進行給藥。此外，基于目前被廣泛研究的可注射水凝膠

，今后可以結合藥物劑型與給藥方式的改良，雙管齊下，進一步延長藥物在目標病損組織的作用時間，提高療效。期待并相信口腔黏膜疾病在未來會出現(xiàn)更好的局部藥物治療理念與方法。

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