透皮制劑促透方法的研究進展

劉瑞琦，代英輝，王東凱*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 沈陽藥科大學 中藥學院，遼寧 沈陽 110016）

透皮給藥系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system, TDDS）可將藥物轉(zhuǎn)運至患者皮膚的活表皮、真皮組織或進入全身血液循環(huán)，消除了胃腸道干擾和藥物的首過效應(yīng)，增加了患者的依從性，可長時間維持血藥濃度，產(chǎn)生快速即時的局部或全身治療效果，在醫(yī)療美容、皮膚相關(guān)疾病、心血管疾病、阿爾茲海默癥的治療上擁有廣泛的應(yīng)用前景。但只有分子量小于 500 道爾頓的親脂性藥物才能通過角質(zhì)層的屏障，導致吸收藥量少、轉(zhuǎn)運速率低，使得透皮給藥常常到不到預期效果。

隨著科學技術(shù)的發(fā)展，為了使透皮制劑的諸多優(yōu)點更為顯著，許多化學、物理、藥劑學促透方法通過作用于生物屏障、改變其結(jié)構(gòu)或制成脂質(zhì)體、微乳等方式，達到了增強藥物透皮率、提高藥效、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率的目的[1]。本文作者從以上三方面針對透皮制劑的促透方法進行綜述。

1 化學促透技術(shù)

1.1 透皮吸收促進劑

透皮吸收促進劑利用不同機制降低角質(zhì)層屏障阻力（見表 1），進而使得藥物更易滲透入皮膚[2]。實驗表明，透皮吸收促進劑的作用效果與濃度無關(guān)，隨著使用時間的增長，藥物透皮累積量增大，促透效果更加明顯[3]。

尿素通過增加角質(zhì)層的水化作用進而增加類脂流動性，達到促透效果；氮酮通過溶解類脂或增加其流動性來達到促透效果；丙二酮通過氫鍵與蛋白質(zhì)結(jié)合，減少藥物結(jié)合性損失，進而達到促透效果。

可利用實驗后藥物促透效果的相對順序來篩選最優(yōu)的透皮吸收促進劑。廖宗力[4]等人使用氮酮與冰片作為促透劑來調(diào)節(jié)隔藥餅灸降低高血脂兔血脂的效果。研究結(jié)果表明，氮酮與冰片均能顯著增加血脂調(diào)節(jié)效果，其中冰片組作用更明顯。

GYUREE BAE[5]等人建立一種無脊椎動物模型，將最初的水介質(zhì)替換成透皮吸收促進劑如十二烷基硫酸鈉、月桂氮卓酮、乙醇和二甲基亞砜以及薄荷醇溶解的溶液，通過監(jiān)測土柱藻皮膚上誘導電勢的變化，篩選出口腔頰給藥系統(tǒng)的最優(yōu)透皮吸收促進劑。結(jié)果表明，滲透增強能力的順序是月桂氮卓酮 ＞ 二甲基亞砜 ＞ 十二烷基硫酸鈉 ＞ 薄荷醇 ＞ 乙醇。

非離子型表面活性劑加入到透皮制劑中，可通過影響角質(zhì)層脂質(zhì)基質(zhì)的堆積增強藥物的滲透性，可作為無毒的乳化劑或皮膚護理劑在皮膚疾病的治療過程中使用。Strati Fabio[6]等人比較聚山梨醇酯 80 與蔗糖單月桂酸酯的促透效果，二者分別為傳統(tǒng)及新型的非離子型表面活性劑。研究表明蔗糖單月桂酸酯在破壞角質(zhì)單分子層的過程中更為活躍，展示出非離子型表面活性劑作為無毒皮膚透皮促進劑在透皮給藥中的巨大潛力。

Table 1 Types of transdermal absorption enhancers and their mechanism[2]表 1 透皮吸收促進劑類型及其促透機理

1.2 離子對

離子對試劑通過將藥物與其反離子以非共價結(jié)合的方式連接形成締合體，改變藥物的理化性質(zhì)，進而到達促進藥物透皮吸收的作用。離子對的促滲透能力受其親脂性強弱、分子體積大小及反離子 pKa 值等理化性質(zhì)的影響，以上因素對藥物離子對的滲透起著重要作用。研究表明離子對越穩(wěn)定、相對原子質(zhì)量越小，反離子的極性表面積越小，促透效果越好[7]。

So Hee Nam[8]等人將利塞膦酸鹽（RIS）制成藥物離子對，采用無毛小鼠的皮膚進行了體外滲透試驗。結(jié)果表明，RIS 可以經(jīng)皮給藥，水溶液中的離子對系統(tǒng)具有更強的皮膚屏障透過能力；相較于單獨使用 RIS，RIS 離子對能更有效地滲透小鼠皮膚，滲透率約為原來的 36 倍?？梢娎⑺徕c離子對用于透皮給藥可以顯著提高無毛小鼠皮膚的透皮率。

羅黎霞[9]等人考慮到雙醋瑞因的胃腸道不良反應(yīng)較為嚴重，且水溶性極低，制成口服制劑后生物利用度不高等特點，將其制成透皮制劑。采用丙酮為有機溶劑，將雙醋瑞因與三乙胺等六種有機胺按照摩爾比 1 ∶ 3 進行磁力攪拌后，以氫鍵形式連接形成穩(wěn)定的離子對復合物，并采用豬耳皮膚進行體外透皮實驗。結(jié)果表明相較于離子型藥物，電中性離子對親水親脂性得到顯著增強，具有更好的透皮遞藥能力。

2 物理促透技術(shù)

2.1 電致孔技術(shù)

電致孔技術(shù)常被用于促進藥物的透皮和透黏膜吸收，這類物理促透技術(shù)利用大于 100 伏的瞬時高壓脈沖電場在皮膚或黏膜上形成許多暫時性的可逆親水通道以助于藥物吸收，從而達到增加藥物滲透量的目的[10]。電致孔功率和作用時間是此類促透技術(shù)的兩個主要外界影響因素，即藥物的累計滲透量隨電致孔功率成正比，使用高功率作用時藥物的累計滲透量與作用時間成正比（見表 2）。

電致孔透皮技術(shù)已經(jīng)得到了臨床給藥應(yīng)用。重慶市豐都縣人民醫(yī)院針對 80 例住院的腰腿疼痛患者進行分組觀察治療發(fā)現(xiàn)，相較常規(guī)小針刀治療法給藥而言，與電致孔技術(shù)相結(jié)合的給藥效率更高、藥物吸收更快、藥效更加顯著，可以取得更好的治療效果[11]。

目前，基因藥物的透皮給藥在基因治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。電致孔介導法是一種高效的基因藥物轉(zhuǎn)移技術(shù)[12]。鑒于豬是人類的相關(guān)模型，Cindy Bernelin-Cottet[13]等人采用電致孔法和貼片法成功地將 DNA 疫苗注入豬皮膚，但只有電致孔法能誘導局部炎癥、體液免疫和細胞免疫。實驗說明電致孔技術(shù)不僅可以提高蛋白質(zhì)類大分子藥物的透皮吸收概率與速率，使其在人體內(nèi)更高效地發(fā)揮作用，還能成功誘導人體局部免疫系統(tǒng)，避免病原微生物附著上皮細胞黏膜。

電致孔技術(shù)給藥效率高，藥物進入人體快速起效；同時吸收藥量可控，減少了對人體的損傷。自1992 年發(fā)展以來，電致孔技術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于小分子、大分子蛋白質(zhì)以及基因的透皮給藥。

2.2 離子電滲技術(shù)

離子電滲技術(shù)主要利用電遷移作用、電滲作用以及電流誘導生物屏障結(jié)構(gòu)改變（見表 2），三類機制作用于眼、口、腸粘膜以及透皮給藥系統(tǒng)，這類非入侵性的物理促透技術(shù)利用 0.1 至 5 伏的外加電場使藥物更好地跨過角質(zhì)層等生物屏障（見圖 1）[14]。

此類促透技術(shù)應(yīng)盡量避免直流電的使用，直流電不僅易引起皮膚極化作用，影響藥物遞送效率，長期使用甚至會導致皮膚組織受損，因此常用周期性變化的脈沖電流與交變電流緩解皮膚極化所帶來的影響[15]。

Table 2 Principle, influencing factors and characteristics of physical enhancing permeation techniques表 2 物理促透技術(shù)原理、影響因素及特點

Fig. 1 Anodic iontophoresis drug delivery system[14]圖 1 陽極離子電滲給藥系統(tǒng)

離子電滲技術(shù)的應(yīng)用可以達到小分子局部給藥的效果，不僅操作簡單而且大幅度提高藥物在體內(nèi)的吸收濃度、降低藥物遞送時間、避免因藥物作用于全身而引起的不良反應(yīng)以及毒副作用。然而多肽和蛋白類藥物的分子量大、易解離，很難以被動擴散的方式透皮吸收。便可利用電滲流，在外加電場的存在下利用溶劑的遷移將蛋白質(zhì)等大分子藥物帶入膜內(nèi)，從而達到多肽和蛋白類藥物的透皮吸收。

目前離子電滲與脂質(zhì)體的聯(lián)用技術(shù)大分子和低分子量藥物透皮給藥中具有廣泛的應(yīng)用前景。通過弱電流的離子電滲療法激活了透皮給藥的細胞內(nèi)信號通路，并在皮膚細胞中誘導產(chǎn)生獨特的內(nèi)吞作用，通過協(xié)同效應(yīng)改善了包封藥物的透皮滲透能力。相比單獨用藥和其他給藥途徑，離子電滲療法與載藥脂質(zhì)體聯(lián)合使用可產(chǎn)生更顯著的治療效果[16]。

另外，反向離子電滲技術(shù)可以無創(chuàng)地從人體內(nèi)提取除血細胞和大分子蛋白質(zhì)以外的物質(zhì)（見圖 2），不僅是診斷疾病的好助手，還可以檢測藥物的治療進展，擁有廣闊前景。

2.3 微針

1998 年，研究人員第一次使用微陣列陣技術(shù)透皮遞藥，利用微針穿透小面積角質(zhì)層，形成排列整齊、直徑在 50 微米左右的高密度微孔，可將藥物通過微針所創(chuàng)建的孔道,遞送至特定部位肌底一定深度，從而直接被真皮層的毛細血管所吸收，而角質(zhì)層是透皮吸收的重要影響因素，所以微針技術(shù)促透效果明顯（見圖 3）[17-18]。微針技術(shù)就像是將透皮給藥與注射給藥相結(jié)合，僅輕微損傷皮膚，便可以將計量可控的藥物無痛送至用藥部位。

Fig. 2 Schematic diagram of reverse iontophoresis[15]圖 2 反向離子電滲示意圖

Fig. 3 Schematic figure of applying microneedles to the skin[18]圖 3 微針應(yīng)用于皮膚示意圖

針對小分子藥物，王帥[19]等人采用納米晶作為微針材料對 SD 大鼠皮膚進行預處理，橫向考察了微針技術(shù)與氮酮對雙氯芬酸鈉的促透效果，發(fā)現(xiàn)相較于化學促透技術(shù)，利用微針促透效果更佳。

考慮到多肽、蛋白等大分子藥物難以透過角質(zhì)層，由此深入了解微針給藥系統(tǒng)得知，其釋藥方式可分為實心、空心、溶脹、可溶等，截至于 2019 年底 FDA 已經(jīng)批準 6 項空心微針遞送胰島素治療糖尿病開展臨床試驗[20-22]。目前已經(jīng)出現(xiàn)了胰島素智能化微針給藥系統(tǒng)，通過感知葡萄糖氧化酶在體內(nèi)反應(yīng)產(chǎn)生的特殊缺氧酸性環(huán)境，進而感知血糖水平，定量釋放藥物，達到微針給藥智能化[23]。

以上研究均表明，使用微針技術(shù)輔助給藥不僅可以直達用藥部位、顯著提高藥物透皮速率與累計滲透量、滲透時滯明顯降低、增加藥物的生物利用度，還避免了胃腸道的首過效應(yīng)，擁有更高的療效即更廣闊的應(yīng)用前景（見表 2）。

3 藥劑學促透方法

利用藥劑學理論將藥物裝載于具有良好物理穩(wěn)定性及較高的載藥能力的載體中或制成微乳，通過不同的促透原理及機制改變角質(zhì)層磷脂雙分子層的結(jié)構(gòu)或增強其流動性，以增強透皮給藥系統(tǒng)的滲透能力（見表 3）。

3.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由水核組成的微球形囊泡，被一個或多個充當活性藥物載體的脂質(zhì)雙分子層包圍。作為經(jīng)典的磷脂囊泡透皮藥物載體，脂質(zhì)體可通過水合、融合、穿透三種機制在全身或局部皮膚發(fā)揮藥效（見圖 4）[24-25]，具有靶向遞藥、藥物緩釋、降低不良反應(yīng)及對皮膚的刺激性、保護皮膚等優(yōu)點，其限速屏障作用有助于藥物的局部作用，可降低毒副反應(yīng)的發(fā)生率[26]。皮膚角質(zhì)層是限制脂質(zhì)體有效透皮遞送藥物的重要屏障，其遞送藥物能力可通過其囊泡大小、ζ 電勢和包封效率進行表征（見表 3）[27]。

Table 3 Principle, mechanism and characteristics of pharmaceutical permeation enhancing methods表 3 藥劑學促透方法原理、機制及特點

Fig. 4 Transdermal mechanism of liposomes containing phospholipid molecules[25]圖 4 含磷脂分子脂質(zhì)體的透皮機制

非甾體抗炎藥物口服容易產(chǎn)生胃腸道、心血管和腎臟等不良反應(yīng)，為提高其耐受性和安全性而考慮開發(fā)外用脂質(zhì)體制劑。Manuel Sacha[28]等人研究比較了三種局部透皮給藥劑型的體外透皮轉(zhuǎn)運能力，分別為雙氯芬酸鈉脂質(zhì)體和兩種不同濃度的乳液凝膠制劑，并針對人體皮膚進行體外滲透試驗。結(jié)果表明，與凝膠劑相比，具有相同藥物濃度的脂質(zhì)體可以明顯增強藥物的透過率。

值得令人關(guān)注的是，透皮遞送的化妝品制劑因其具有可改善皮膚狀況、美容護理或抗衰老等優(yōu)點而在美容領(lǐng)域特別有吸引力。其中，脂質(zhì)體可以將活性成分遞送到皮膚下適當?shù)奈恢没虬屑毎?，大大提高醫(yī)療和美容劑的功效，以上優(yōu)點使其在醫(yī)療美容方面得到了廣泛應(yīng)用。

Yamazaki Naoko[29]等人將 pH 響應(yīng)的羧化植物甾醇衍生物引入脂質(zhì)體，開發(fā)了基于脂質(zhì)體的皮膚環(huán)境響應(yīng)性透皮遞藥系統(tǒng)，含有植物甾醇衍生物的脂質(zhì)體可以將藥物遞送并釋放至皮膚基底膜黑色素細胞的胞內(nèi)酸性室、核內(nèi)體和細胞質(zhì)中。結(jié)果表明，pH 響應(yīng)的含植物甾醇衍生物的脂質(zhì)體可有效地將活性成分遞送至皮膚深層組織的黑素細胞，并提供高度保護作用，有望用于藥物或化妝品透皮傳遞給黑素細胞，防止黑色素和雀斑的產(chǎn)生。

3.2 醇質(zhì)體

醇質(zhì)體是脂質(zhì)體與高濃度乙醇結(jié)合制得的柔軟、可延展、可變形、包封率高的滲透能力增強的磷脂納米囊泡，被可稱為智能透皮載體[30]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體可有效促進透皮給藥，其中高濃度乙醇通過流化磷脂雙分子層而產(chǎn)生軟囊泡，囊泡以完整形態(tài)更深地滲透到皮膚中。為了達到最佳的給藥效果，藥物應(yīng)該盡可能被包裹于乙醇囊泡中（見表 3）[31]。

醇質(zhì)體能夠封裝并通過皮膚輸送高親脂性分子、陽離子藥物、內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，如：大麻素、睪酮和米諾地爾、普萘洛爾、苯海索、環(huán)孢菌素 A、胰島素、沙丁胺醇、輔酶 Q10 等，其中醇質(zhì)體對輔酶 Q10 包封率幾乎為 100%[32-33]。這種獨特的非侵入性的藥物輸送載體，能夠使藥物到達皮膚深層，最終輸送入全身循環(huán)。

目前臨床使用的延胡索乙素分為口服與肌肉注射兩種給藥方式，但會受到首過效應(yīng)的影響或產(chǎn)生嚴重的過敏反應(yīng)，均無法達到預期效果。采用乙醇注入 -pH 梯度主動載藥的方法將其制成延胡索乙素醇質(zhì)體，并采用 SD 大鼠腹部皮膚進行滲透試驗發(fā)現(xiàn)，醇質(zhì)體內(nèi)藥物的滲透量更大，滲透過程符合零級動力學，滲透速率更高、更穩(wěn)定，可長時間持續(xù)藥效[34]。

醇質(zhì)體給藥系統(tǒng)是一種新的技術(shù)，雖然概念復雜，但它具有制備簡單、安全有效等優(yōu)點。這種組合可以增強皮膚滲透性、改善藥物傳遞、增加藥物包封率等，極大地擴展透皮藥物的應(yīng)用，成為促透方向研究熱點。

3.3 微乳

微乳是一種光學各向同性、熱力學穩(wěn)定的液體溶液，相較于脂質(zhì)體沒有包封率低、易氧化等缺點。微乳給藥系統(tǒng)可能通過以下三種機制增加藥物通過皮膚的流量，達到促進透皮吸收的目的：增加親脂親油性藥物的溶解性而增加對皮膚的熱力學活性；微乳中成分可作為滲透促進劑，破壞角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)；因為藥物與內(nèi)相親和力的改變較為容易，有利于藥物分配到角質(zhì)層中，進而增加藥物從微乳中滲透的速度（見表 3）[35]。

另可向其中加入表面活性劑與助表面活性劑，起到脫角質(zhì)層與改善表面活性劑的界面膜的流動性的作用，使得藥物以完整結(jié)構(gòu)透過皮膚[35-37]。

考慮到萘普生屬于非甾體抗炎藥，口服雖有效，但可能引起胃腸道黏膜的刺激和潰瘍等不良反應(yīng)。Neslihan üstünda? Okur[35]等人采用萘普生透皮給藥系統(tǒng)，不僅可以避免以上缺點，并且在長期治療中，單次給藥可以保持相對一致的血藥濃度。采用大鼠皮膚進行體外滲透實驗，數(shù)據(jù)表明萘普生微乳的滲透速率比其他對照制劑提高了 4.335～9.040 倍。

楊克冰[38]等人采用油相（油酸、吐溫 80）、水相（蒸餾水）、助乳劑（乙醇）以親水親油平衡值法制備成紅景天苷微乳，并使用 SD 大鼠腹部皮膚進行體外滲透實驗。結(jié)果表明，相較于紅景天苷水溶液而言，紅景天苷微乳透皮速率更高、藥物穩(wěn)定性更好、生物利用度更高，且制備操作簡便?？梢娢⑷榻o藥系統(tǒng)促透能力較強，可顯著提高透皮制劑的透皮給藥能力。

4 結(jié)語

與口服、肌注遞藥相比，透皮給藥系統(tǒng)避免首過效應(yīng)、提高并維持血藥濃度、降低胃腸道刺激、消除不良反應(yīng)、增加患者依從性、產(chǎn)生快速即時的局部或全身治療效果等優(yōu)點極為顯著。化學、物理、藥劑學三方面促透方法也在不斷更新優(yōu)化，相互聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，大分子、低分子量藥物的透皮速率與吸收效率均可大大提高，達到更為顯著的治療效果。

隨著科技的發(fā)展，越來越多的透皮制劑與生物技術(shù)相結(jié)合，這種新型結(jié)合透皮制劑可以使藥物具有更高的角質(zhì)層屏障融合率、透過率、釋放率，提高藥效及生物利用度，具有極大的開發(fā)潛力及應(yīng)用前景。